Inzulinok Dr. Putz Zsuzsanna Az Endokrinológia modern gyakorlata nem csak endokrinológusoknak 2015.03.14. Semmelweis Egyetem, I. sz. Belgyógyászati Klinika
Presentation title Date Slide no 2 The journey continues: treatment advances through the decades 1921 Discovery of Insulin by Frederik Banting & Charles Best 1922-23 NovoPen, world s first insulin pen 1946 NPH insulin 1980 s GLP 1 discovere d 1982 World s first insulin identical to human insulin
Diabetes Control and Complication Trial (DCCT) (NEJM. 1993) n= 1441 type 1 diabetic patients (T1DM); intensified vs. conventional insulin therapy (n=711 vs. n= 730 T1DM) Target values: FPG 3.9-6.7 mm. PP<10.0 mm HbA1c<6.05% mean follow up: 6.5 years (1983-1993). end points: micro- and és macroangiopathic complications (blood pressure and lipids were in the normal range) Eredmény: HbA1c (1.9%) Eredmény: HbA1c (1.9%) Microvasculáris végpontok (39-76%) LDL-koleszterin > 4.1 mmol/l (34%) CVD (41%, NS)
DCCT-EDIC: A HbA 1c -érték alakulása DCCT-EDIC Research Group: JAMA 287: 2563-2569, 2002.
HbA 1c (%) Cumulative incidence of retinopathy progression The evidence for reduction in microvascular complications in Type 1 diabetes 0.4 0.3 Previously conventional Previously intensive Conventional Intensive 0.2 0.1 0 11 10 9 8 7 6 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 DCCT Years 0 1 2 3 4 5 6 7 EDIC Adapted from DCCT. N Engl J Med 1993; 329: 977 996 and Writing Team For The DCCT JAMA 2002; 287: 2563 2569.
A UKPDS felépítése n= 5102 újonnan felfedezett T2DM 1/ intenzív vs. 2/ konvencionális kezelés a tanulmányt 1997-ben zárták, alaperedményeket 1998- ban publikálták
HbA 1c (%) UKPDS Effects of management on HbA 1c 9 Conventional 8 7 6 0 Intensive 6.2% upper limit of normal range 0 3 6 9 12 15 Years from randomisation UKPDS Group. Lancet. 1998;352:837 853.
Glikemiás kontroll és szövődmények a UKPDS vizsgálatban UKPDS 35, BMJ 2000; 321: 405-12 MINDEN 1% HBA 1C csökkenés CSÖKKENT KOCKÁZAT* Diabétesz eredetű halál Szívroham 1% Mikrovaszkuláris szövődmények Perifériás érbetegségek *p<0.0001
UKPDS 80: Tízéves utánkövetés. A HbA 1c -értékek alakulása Holman RR et al: N Engl J Med, 2008. szept. 10.
UKPDS 80: Tízéves utánkövetés. A microvascularis események alakulása Holman RR et al: N Engl J Med, 2008. szept. 10.
UKPDS 80: Tízéves utánkövetés. Myocardialis infarctus események alakulása Holman RR et al: N Engl J Med, 2008. szept. 10.
UKPDS 80: Tízéves utánkövetés. Az össz-halálozás alakulása Holman RR et al: N Engl J Med, 2008. szept. 10.
Mean HbA 1c (%) Insulin is an important component of type 2 diabetes management *P < 0.001 10 9-1.0%* -0.5%* +0.2% -1.3%* Achieve substantial benefit from initiating insulin Mean HbA 1c decrease: -1.34% (CI -1.24,-1.44) 1 8 Rapid transition to insulin & fewer intensification steps 7 Longer complication-free survival 2 6 2 OADs 3 OADs 4 OADs Insulin Pre-treatment Post-treatment 1. Calvert et al. Br J Gen Pract 2007;57:455-460. 2. Simons et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2006; 114: 520 526
MDT 2014 szakmai irányelv Javasolt készítmény Adható készítmény
MDT 2014 szakmai irányelv Inzulinterápia a betegség típusától függetlenül súlyos katabolikus, hyperglykaemiás állapotban van (ketoacidózis, hyperosmolaris kóma absz. ind.) (Intenzív o., Alberti séma, kiváltó ok kezelése!) HbA1c >10% gesztációs diabetesben, ha a csak diéta már nem biztosítja a kellő glukózkontrollt (absz. ind.) Pancreatogen diabetesben, ha a diétás kezelés már nem elég Veseelégtelenségben (ajánlás a kp-súlyos és súlyos elégtelenségben)
threshold on SU+Met combo Insulin use is delayed despite elevated HbA 1c 60 58.3 Months after 1 st HbA 1c 50 It can take up to 5 years to initiate insulin therapy even in the presence of an elevated HbA 1c 40 30 20 29.9 10 HbA 1c >8% HbA 1c threshold HbA 1c >7% Brown et al. Diabetes Care 2004;75:1535-40.
Barriers to optimal insulin therapy Clinical inertia Fear of hypoglycaemia Reluctance to inject in public Fear of reduced quality of life Injectable therapy Perception that the disease is becoming more severe Lack of insulin products that allow fully tailored treatment to individual patient needs Korytkowski. Int J Obes Relat Metab Disord 2002;26:S18 S24 Polonsky et al. Diabetes Care 2005;28(10):2543-2545 Rubin and Peyrot. J Clin Psychol 2001;57:457 478
Advancements Continued improvement of insulin efficacy, safety and administration: Degludec DegludecPlus New Generation Insulins Basal Insulin Analogues Isolation of Insulin (Banting & Best) The first Novo Nordisk insulin Animal Insulin Preparations Recombinant Human Insulin Rapid-acting Insulin Analogues 1990 s Biphasic Insulin Analogues 2000 s 2010 s 1977 1922 1923 1946 Time
Human insulins do not closely match the endogenous insulin response Adapted from: Polonsky et al. J Clin Invest 1988;81:442 8
Insulin analogues address the limitations of human insulin Adapted from: Polonsky et al. J Clin Invest 1988;81:442 8
Európai tanulmány: n=1065 T1DM beteg Észak-Amerikai tanulmány n=882 beteg Kezelés: meal-time Aspart vs. reguláris humán inzulin Regisztrált adatok: PP vércukorszint, hypoglykaemiás rosszullétek napközben és éjszaka
Increment (mmol/l) Post-prandial blood glucose increment Mean over the 3 meals at 6 months p<0.001 p<0.001 1.8 1.6 1.4 1.2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 NovoRapid Soluble human insulin Prandial increment is the mean increase in BG from pre- to 90 minutes post meal 0.0 European trial North American trial
Patients (%) Patients (%) Súlyos éjszakai és nappali hipoglikémiák előfordulása 6 hónapos kezelés során 20 Európai trial 20 Észak-amerikai trial 15 15 96/596 44/286 39/358 81/707 40/358 10 54/707 10 23/286 5 5 24/596 0 Éjszakai Nappali 0 Insulin aspart Éjszakai Nappali Soluble human insulin
Célkitűzés Első fázis Egy éves head-to-head összehasonlítás, három, különböző típusú analóg kezelési rendszer hatásosságának megítélésére kettős kombinációjú OAD kezelés mellett Második fázis További két év értékelése az intenzívebb inzulin rendszerek igénye, és a három randomizált inzulinkezelési stratégia hatásossága szempontjából
Vizsgálati elrendezés Első fázis Második fázis Napi kétszeri bifázisos inzulin* + prandiális inzulin délben 708 T2DM HbA1c 7-10% Max. OAD Inzulin naív BMI<40kg/m 2 R Napi háromszori prandiális inzulin* + bázis inzulin lefekvéskor Napi egy (kétszeri) bázis inzulin* + napi háromszor prandiális inzulin * Jelentős hiperglikémia esetén már az első évben komplex intenzív inzulin terápiát kezdtek Az első évet követően, ha a HbA 1c >6.5%, a sulfonylurea kezelést leállították és egy második fajta inzulint adtak hozzá
Eredmények az 1. év végén Bifázisos Prandiális Bázis
Főbb eredmények a 3. év végén HbA1c HbA1c 7.0% Bifázisos 49.4% Prandiális 67.4% Bázis 63.2% p<0.001 p=0.22 p=0.02 Hypoglikemia Testsúly Biphasic ±prandial Prandial ±basal Basal ±prandial Median 95%CI
Teljes analógrendszer 2-es típusú diabetesben 22-hetes, nyílt, randomizált, parallel csoportú tanulmány n=394 kor 58 év BMI 30 kg/m 2 HbA1c 8,1% diabetes tartam 14 év Kimeneteli mutatók HbA1c változás Vércukor (7-pontos vércukor profil, éhomi vércukor) Vércukor variabilitás Testsúlyváltozás Hipoglikémiás epizódok Nemkívánatos események Raslova K et al. Diabetes Res Clin Pract 66:193-201, 2004
Teljes analógrendszer 2-es típusú diabetesben Azonos HbA1c csökkenés Kisebb testsúlygyarapodás Csökkent vércukor variabilitás Detemir + aszpart NPH + HSI p Önellenőrzéskor mért vércukor (mmol/l) 7.3 7.3 NS Önellenőrzéskor mért vércukor SD (mmol/l) 1,2 1,5 <0,001 Raslova K et al. Diabetes Res Clin Pract 66:193-201, 2004
Change in weight (kg) Weight (kg) A legtöbb kezelés testsúlygyarapodást eredményez 8 7 6 UKPDS 1 ADOPT 2 8 kg-ig 12 éven belül Inzulin (n=409) 100 96 4.8 kg-ig 5 éven belül Rosiglitazon 5 4 3 2 1 Glibenclamid (n=277) Hagyományos kezelés (n=411) 92 88 Glibenclamid Metformin 0 Metformin (n=342) 0 3 6 9 12 A randomizációtól eltelt idő (év) 0 0 1 2 3 4 5 Év 1. UKPDS 34. Lancet 1998:352:854 65 2. Kahn et al. (ADOPT). NEJM 2006;355:2427 43
A mérsékelt testsúlycsökkenés előnyei 2-es típusú cukorbetegségben Már 1kg testsúlycsökkenés is képes: Csökkenteni a CHD kockázatát Csökkenteni a vérnyomást Csökkenteni a koleszterin szintet Csökkenteni a vércukor szintet 1. Anderson JW & Konz EC. Obes Res 2001; 9(suppl 4):326S 334S. 2. Anderson JW et al. J Am Coll Nutr 2003; 22:331 339.
Hazai obszervációs vizsgálat 2-es típusú cukorbetegekben LEONCET2 Levemir vs. NPH ICT-ben szignifikáns anyagcsere-javulást eredményez kevesebb hypoglykaemia (összes, nocturnális, súlyos) előnyös testsúlyváltozás kíséretében HbA 1c Hypoglykaemia Testsúly 0,75% 0,68 1,28 A 12, és a 24 hetes kezelés utáni súlycsökkenés is szignifikáns mértékű volt ( P < 0,0001 ) Jermendy Gy. LAM 2010;20(2):113-119.
HbA1c>7% Testsúly növekedés nélkül Hipoglikémia nélkül Swinnen et al. Cochrane Database Syst Rev 2011 Jul 6
KÖSZÖNÖM A FIGYELMET!