SEMI-INTENSIVE TREATMENT WITH INSULIN ASPART IN TYPE 2 DIABETICS

Átírás

1 Erzsébet Kórház, Diabetes Centrum, Sopron SZEMI-INTENZÍV INZULINKEZELÉS ASPART INZULINNAL 2-ES TÍPUSÚ CUKORBETEGEKBEN Becher Péter dr. és Erényi Ottó dr. Összefoglalás A szerzk a napi kétszeri premix inzulint alkalmazó konzervatív inzulinkezelés után bevezetett sze-mi-intenzív analóg séma hatását vizsgálták 30, 2-es típusú cukorbeteg anyagcseréjére. A páciensek napi kétszeri NPH bázist, reggel és vacsorakor ultragyors hatású aspart inzulint adagoltak. 12 hét elteltével a profilok átlaga szignifikánsan csökkent (11,3±2,1 vs. 7,9±±1,8 mmol/l, p<0,05), a HbA 1c -értékek javultak (8,3±1,32% vs. 7,5±1,21%, p<0,05). A betegek testsúlya nem változott (BMI 29,2±4,8 kg/m 2 vs. 29,1±4,9 kg/m 2 ). Az inzulinigény ntt (0,58±0,17 NE/kg vs. 0,66±0,24 NE/kg), ezen belül az aspart inzulin aránya csökkent (17,2±4,5 NE vs. 16,2±4,8 NE), az NPH bázis mennyisége ntt (33,4±8,6 vs. 41,0±9,2 NE). Rövid betegségtartamú, 2-es típusú cukorbetegekben az analógot alkalmazó szemi-intenzív rendszer jobb anyagcserét és életminséget biztosít, mint a konzervatív inzulinkezelés. Déli prandialis inzulin beiktatására nem volt szükség. Kulcsszavak: 2-es típusú diabetes, inzulinkezelés, aspart inzulin SEMI-INTENSIVE TREATMENT WITH INSULIN ASPART IN TYPE 2 DIABETICS Summary Authors present the effect of change of insulin regime from conventional twice daily premix treat-ment into a semi-intensive analogue system in 30 type 2 diabetics. Twice daily intermediate NPH and aspart insulin before breakfast and dinner were administered. The main blood glucose level decreased significantly after 12 weeks (11,3±2,1 vs. 7,9±1,8 mmol/, p<0,05), the HbA 1c -values were lower (8,3±1,32% vs. 7,5±1,21%,p<0,05). There was no difference in the body mass index between the groups (29,2±4,8 kg/m 2 vs. 29,1±4,9 kg/m 2 ). The demand on insulin increased (0,58±0,17 IU/kg vs. 0,66±0,24 IU/kg), the proportion of aspart decreased (17,2±4,5 IU vs. 16,2±4,8 IU), while the quantity of NPH intermediate insulin was higher after 3 months (33,4±8,6 vs. 41,0±9,2 IU). The semi-intensive treatment model with aspart resulted in an improved glucose control and better quality of life compared to conventional regime in patients with short history. Prandial insulin replacement before lunch was not necessary. Key words: type 2 diabetes, insulin treatment, insulin aspart

2 A bedtime" inzulinkezelés sikertelensége esetén a 2-es típusú cukorbetegek jelents hányadánál nem az intenzív inzulinkezelési rendszereket, hanem a kétszeri elkevert (premix) inzulinkészítményeket alkalmazzuk. Minthogy ezen adagolási módok mellett a cukorbetegek életvitele és életmódja is kötöttebb, s az orvos korrekciós lehetségei is szkebbek, az utóbbi idben egyre inkább terjed a szemi-intenzív kezelési módok alkalmazása is. Ez jelentheti reggeli premix, vacsorakor adott gyors hatású és lefekvéskor adott NPH-inzulin, vagy reggeli és vacsorakor adott gyors hatású, valamint reggeli és lefekvéskori NPH-készítmény felhasználását. A szemi-intenzív kezelés bevezetése javítja az anyagcserehelyzetet a hypoglykaemiák számának mérsékelt emelkedése mellett. 1 Az aspart inzulin ultragyors felszívódású, rövid hatású inzulinanalóg, amely az inzulinmolekula B- láncának 28. prolinja helyett asparagint tartalmaz. Ily módon a hexamerré asszociálódás mértéke csökken, így a subcutisból való felszívódása gyorsabb, hatása már perc múlva elkezddik, hatáscsúcsát 60 perc alatt eléri, ekkor a plazma inzulinkoncentrációja mintegy duplája a hagyományos humán inzulinénak. Hatástartama 3-4 óra. E farmakokinetikai és farmakodinámiai sajátosságokat kihasználva általában közvetlenül az étkezés eltt adagolható. 2, 3 Munkacsoportunk célja az volt, hogy megvizsgálja a hazánkban rövid ideje hozzáférhet aspart inzulin alkalmazhatóságát szemi-intenzív rendszerekben. Betegek és módszerek A vizsgálatba 30 beteget vontunk be (közülük 12 férfi, 18 n). Életkoruk 54±6,2 év, diabetestartamuk 5,4±3,2 év volt, inzulinkezelést 3,5±1,1 éve alkalmaztak. A klasszifikáció klinikai alapokon nyugodott. Beválasztási kritérium volt a napi kétszeri premix inzulinkészítmény (Mixtard, Novo Nordisk vagy Humulin, Lilly) legalább két éve történ alkalmazása. A betegek a négyhetes beválasztási idszak során ismételt diétás oktatásban részesültek, anyagcseréjüket megkíséreltük az addig alkalmazott inzulinadagoláson belül, dóziskorrekcióval, illetve az elkeverési arány megváltoztatásával rendezni. Egy hónap elteltével azokat a cukorbetegeket vizsgáltuk tovább, akiknél a HbA1 c -érték a 8%-ot meghaladta, illetve a reggeli és/vagy vacsora utá- ni vércukorszint-emelkedés az éhomihoz képest 2,5 mmol/l feletti volt, s az abszolút érték 11,1 mmol/l-t meghaladta. Ezen betegeknél a premix inzulinkészítmények korlátaiba ütköztünk: a postprandialis vércukorszintek a rövid hatású komponens arányának további emelését tették volna szükségessé, míg a felkeléskori hyperglykaemia miatt az intermedier rész adagját és arányát is növelnünk kellett volna. Ezt elkevert inzulinnal nem lehet személyre szabottan megvalósítani. A pácienseket betanítottuk INNOVO (Novo Nordisk) készülék használatára. Ezt követen reggeli és vacsora eltt közvetlenül aspart inzulint (NOVORAPID, Novo Nordisk), reggeli eltt és lefekvéskor NPH-inzulint (Insulatard Hmge Penfill, Novo Nordisk) állítottunk be, subcutan adagolva, induláskor az eredeti inzulinkezelésnek megfelel dózisban és az adott keveréknek megfelel arányban, majd a betegeket kéthetente kontrollálva a dózisokat individuálisan módosítottuk. A betegek g össz-szénhidráttartalmú ( kcal össz-energiatartalmú) diétát fogyasztottak (reggeli 50 g, tízórai 5-10 g, ebéd 60 g, uzsonna 5-10 g, vacsora 50 g). A korábbi obligát tízórai és uzsonna adagját - amennyiben a beteg ekkor nem kívánt vagy tudott étkezni - jelképesre redukáltuk, szénhidráttartalmát a reggeli és vacsora adagjába illesztettük be. A kés délutáni magasabb vércukorértékek miatt végül az összes páciensnél elhagytuk az uzsonnát, s mindössze 4 beteg igényelt tízórait. A teljes napi szénhidrátbevitel nem változott meg. Az önellenrzést a páciensek hetente egy ízben, elzetesen kalibrált Glucotrend 2 (Roche) vércukorszint-mérvel végezték (Accu Chek, Roche reagenscsíkkal): reggeli eltt, majd 90 perccel utána, ebéd eltt és után 90 perccel, vacsora eltt, lefekvéskor és hajnali 3 órakor. Az induláskori C-peptid-szint 18 betegnél állt rendelkezésre (LEIA/ DPC, normáltartomány 0,9-4,0 ng/ml). Kiinduláskor, valamint 12 hét elteltével a profilok rögzítése mellett meghatároztuk a BMI-t, illetve a HbA1 c -értéket (Abbott - affinitáskromatográfiás metodika). A betegek beszámoltak a hypoglykaemiák számáról és súlyosságáról (enyhe: a beteg önállóan ellátta, közepes: küls segítséggel menedzselt hypoglykaemia, súlyos: orvosi ellátást igényelt). Az összehasonlításokat egymintás t-próbával végeztük. Szignifikánsnak a p<0,05 értéket tekintettük.

3 Eredmények A négyhetes beválasztási periódus után 26 beteg (86,6%) 30/70 arányban, 4 beteg (13,3%) 40/60 arányban elkevert inzulint alkalmazott, naponta kétszer, reggeli és vacsora eltt 30 perccel. Az átlagos C-peptid-szint 0,54±0,11 ng/ml volt. A reggeli és vacsorakor adott inzulinmennyiséget ezután algebrai alapon aspart inzulinra és NPHinzulinra bontottuk, az esti NPH adagját órai idpontra eltoltuk. Az ultragyors inzulint reggeli és vacsora eltt közvetlenül adagolták (1. ábra). A páciensek a vizsgálat tartama alatt korrekciós lehetséget nem kaptak. Ezt követen a betegeket kéthetente kontrolláltuk. A vizsgálat 12 hete alatt a vércukorprofilokat elemezve a vércukorátlagok, az éhomi és postprandialis vércukorszintek szignifikáns csökkenését észleltük (1. táblázat). Különösen számottev az étkezés utáni vércukorcsúcsok elsimulása (2. ábra). Kifejezetten javult a HbA1 c -szint is (8,3±1,32 vs. 7,5±1,21%). Ennek ára az inzulinigény növekedése volt (0,58±0,17 NE/kg vs. 0,66±0,24 NE/kg) (2. táblázat), amin belül az aspart inzulin aránya és mennyisége is csökkent (17,2±4,5 NE vs. 16,2±4,8 NE), míg az NPH-inzulin aránya jelentsen megntt (33,4±8,6 NE vs. 41,0±9,2 NE) (3. ábra). A betegek testsúlya és testtömeg-indexe nem változott számotteven. A vércukorprofilok napi alakulása alapján a betegeknél további korrekció még szükséges lesz az optimális anyagcserehelyzet eléréséhez. Az enyhe hypoglykaemiás epizódok száma nem szignifikánsan ntt (0,13 epizód/beteg/hét szintrl 0,15 epizód/beteg/hét), a közepes hypoglykaemiák száma nem változott (0,03 epizód/beteg/hét), súlyos hypoglykaemiát nem észleltünk. Megbeszélés 2-es típusú cukorbetegeknél a kétszer premix inzulint felhasználó rendszereket az utóbbi idben több munkacsoport kísérelte meg szemi-intenzív inzulinkezeléssel felváltani. 1 Ennek a javuló anyagcserehelyzeten túl több elnye is van: a beteg életminsége a flexibilitás miatt is javul, déli inzulin beiktatásával könnyen bvíthet intenzív inzulinkezeléssé. A hagyományos gyors hatású inzulinok alkalmazása azonban hátrányokkal is járhat: a postprandialis vércukorcsúcsok kivédéséhez a gyors hatású inzulin dózisnövelése

4 szükséges, ezt viszont az interferencia miatt kés déleltti, éjjeli hypoglykaemiák követhetik, ami a többlet szénhidrátbevitel miatt hízáshoz vezethet. A fogyókúra itt is nehézkes, hiszen a közti étkezések nem hagyhatók el. Ma már tudjuk, hogy a macrovascularis kockázat fokozódásáért elssorban a postprandialis (postchallenge) vércukorértékek a felelsek. A postprandialis vércukorcsúcsok aktiválják a hae- mostasist, fokozzák a szabadgyök-képzdést, oxidatív stresszet okoznak, endothelialis diszfunkcióhoz vezethetnek. 4,5,6,7, 8 Ebbl az következik, hogy a postprandialis vércukorkiugrások még normális vagy közel normális HbA1 c -értékek esetén is növelik a cardio- és cerebrovascularis morbiditást, így erre mind az orális antidiabetikus, mind pedig az inzulinkezelésnél figyelmet kell fordítanunk.

5 Az aspart inzulin olyan új fejlesztés analóg, amelyben a B-lánc 28. prolin aminosava helyén aszparaginsav található. Ez a receptorhoz való kötdést nem befolyásolja, ugyanakkor a molekulák a subcutan szövetben nem alakulnak hexamerré, így a felszívódás gyors, a hatás gyorsan lecseng. A humán inzulin étkezés eltt 30 perccel adandó, míg az aspart inzulin közvetlenül étkezés eltt, vagy kisgyermekeknél közvetlenül utána is adagolható (a beteg oktatása során ki kell térni arra is, hogy a célérték alatti vércukor esetén inkább étkezés közben, magasabb vércukorszint esetén körülbelül 5-10 perccel evés eltt adja be az inzulint). Számos tanulmány bizonyította, hogy 1-es típusú cukorbetegekben az aspart inzulin a humán inzulinnal összevetve gyorsabban szívódik fel, s csúcskoncentrációja is magasabb. 9 Ugyanakkor a postprandialis vércukorkontroll kedvezbb, a HbA1 c -szint javulása számottevbb aspart inzulinnal kezelt betegek esetében. 10, 11, 12, 13 A hypoglykae-miás események száma ugyanannyi vagy némileg kevesebb lett. Jelents tanulmányok hasonló eredményekre jutottak 2-es típusú diabeteszesekben is. 14, 15 Tekintettel a gyors hatáscsökkenésre, a bázisinzulin adagolása fontos kérdéssé vált. Az optimális megoldás a folyamatos subcutan inzulininfúzió (CSII) lenne, de - minthogy Magyarországon ennek elérhetsége korlátozott - elhúzódó hatású inzulin subcutan pótlása is megfelel. Ilyen lehetség az NPH-inzulinok többszöri adása. 1-es típusba sorolt diabeteszesek általában napi kétszeri, esetleg háromszori, ritkán négyszeri NPH bázist igényeltek a prandialis aspart inzulinnal való kezelés mellett. Külföldön már elérhet a glargine inzulin, amely beadás után 24 órán túli folyamatos vérszintet biztosít, s klinikai kipróbálás alatt van a zsírsavval észteresített, egyszer vagy kétszer adandó detemir inzulin is. Munkacsoportunk célja annak vizsgálata volt, hogy a kétszeri NPH bázist felhasználó, reggeli és vacsora eltt aspart inzulint adagoló rendszer bevezetése milyen változásokat okoz a 2-es típusba sorolt cukorbeteg anyagcseréjében a humán premix inzulinokkal összehasonlítva. Ezen szemi-intenzív modell kidolgozását az a kényszer tette szükségessé, hogy - egyébként orvosi szemmel elítélhet módon - számos inzulint igényl cukorbetegünk munkaritmusa vagy felfogása nem teszi lehetvé a déli kiadósabb étkezés betartását, illetve az ehhez szükséges prandialis inzulin adagolását. Úgy éreztük, hogy az ultragyors hatású analógok elnyeitl k sem foszthatók meg. A vizsgálatba bevont betegek C-peptid-szintjének elemzése, s rövid diabetestartamuk egyaránt arra utalt, hogy a pancreas inzulinszekréciója betegeinknél részben még megtartott volt. Ez tette lehetvé olyan rendszer alkalmazását, amely a déli prandialis inzulint kihagyja, ezt részben bázisinzulinnal, részben pedig a saját inzulinszekréció bioritmusának felhasználásával pótolja. Eredményeink azt sugallják, hogy az aspart inzulin felhasználásával beállított szemi-intenzív inzulinkezelés jelents életminségi javulást hozhat. A szemi-intenzív módszer szerint kezelt beteg korszer pennel, atraumatikus tkkel látható el, ami a holttér nélküli fecskendkkel összehasonlítva nagy minségi ugrást, egyszerséget, pontosságot és fájdalommentességet jelent. A beteg életvitele kevésbé kötötté válik, hiszen az ultragyors inzulint közvetlenül étkezés eltt adhatja be. Késbbi felkelés igénye esetén hajnalban nem kell ennie, csak a bázist adja be, korrekciós lehetségei is szélesebbek (ételfüggen változtathatja az analóg adagját, beiktathat soron kívüli injekciókat rendkívüli étkezések esetén, az NPH bázist is külön módosíthatja, például tervezhet fizikai munkavégzéskor). A vacsora idpontjának tologatására azonban csak szk határon belül kerülhet sor: az inzulinelválasztás bioritmusa szükségessé teszi a óra közti étkezést, vagy ha evésre ekkor még nem kerül sor, pár egység inzulinanalóg beadása általában szükségszer. Mindezek mellett három hónap elteltével a betegek súlya és testtömeg-indexe nem változott számotteven. Az aspart inzulinanalóg alkalmazása a köztes étkezések elhagyhatósága révén a nem kívánatos testsúly-gyarapodásnak is elejét veheti, illetve fogyókúrák mellett is alkalmazha-tónak tnik. Az aspart inzulin bevezetésével uralhatóvá váltak a postprandialis vércukorkiugrások, s így az elkevert inzulin helyett aspart inzulin bevezetése az érrendszeri szövdmények megelzésében fontos szerep lehet (külföldön ezen alapszanak a kétszeri adást igényl aspart-premix és a háromszori, úgynevezett high-mix rendszerek). A kétszeri elkevert inzulinos kezelést követen beállított analóg szemi-intenzív rezsim mellett csökkentek a vércukorátlagok, javult a HbA1 c -szint. Ennek ára a neutrális protamin Ha-gedorn-bázis arányának, valamint mennyiségének

6 3. táblázat. Az ultragyors analóg aspart inzulinnal beállított szemi-intenzív kezelés indikációi és elnyei AJÁNLHATÓ rövid fennállású diabetesben (detektálható C-peptid - várható, hogy a saját szekréció biztosítja a kora délutáni inzulinszükségletet) bedtime" inzulin sikertelensége után postprandialis hyperglykaemia esetén, amely premix inzulinnal nem uralható ébredéskori hyperglykaemia esetén, amelyet az esti premix inzulin változtatásával nem lehet megoldani elhízás mellett, fogyókúra igénye esetén (tízórai, uzsonna elhagyható) fiatal cukorbetegek számára, akik igénylik a korrekciós lehetséget cukorbetegeknek, akik életmódja nem teszi lehetvé az inzulin-étkezés közti kivárást mobilis élet cukorbetegnek, aki délben keveset étkezik, s nem is kíván inzulint adni ha a premix inzulin mellett gyakori kés déleltti v. éjjeli hypoglykaemia jelentkezik ELNYEI postprandialis kontroll reggeli normoglykaemia könnyebb elérhetsége fogyás lehetsége szélesebb korrekciós lehetségek déli analóg beiktatásával ambulánsan, egyszeren ICT-vé bvíthet többszöri inzulinadás miatt támogatott pen, penfill inzulin, tesztcsík inzulin-étkezés közti kivárási id megsznése jobb együttmködés az inzulinkezelésben növekedése volt. A teljes inzulinigény is növekedett. Ezen belül a gyors hatású inzulin aránya és mennyisége csökkent. Kétszerinél több bázis beállítására, valamint déli aspart inzulin adására egy betegünknél sem volt szükség. Elenyészen ntt az enyhe hypoglykaemiák száma, súlyos, intézeti ellátást igényl eset nem volt. A szemi-intenzív inzulinkezelés különböz formái olyan betegek számára ajánlhatók, akiknél a pancreas kora délutáni saját inzulinszekréciója még kihasználható, így a déli inzulinadás elhagyható. Ezt elsegíti, ha a déli étkezés csekély szénhidráttartalmú, alacsony glykaemiás index, esetleg a beteg fizikai munkát végez napközben, mely eleve vércukorszint-csökkent hatású. A bázis NPH-inzulin este 9 órára tolásával a magasabb reggeli indulási vércukorértékek uralhatóvá válnak, 1 ez analóg nélkül önmagában is anyagcsere-javulást eredményezhet. Az aspart inzulin felhasználásával kiküszöbölhetk az étkezés utáni vércukorkilengések is. Az anyagcserehelyzet alakulásában a kezelésváltáson túl a szorosabb kontroll, illetve a konvencionális séma melletti inzulinhiányos periódusok rendezése, dóziskorrekció is szerepet játszhat. Tapasztalataink szerint ezen adagolási módot a bedtime" NPH-inzulinkezelés sikertelensége után, második lépcsként érdemes bevezetni rövidebb kórtörténet betegeknél, ahol a problémát fleg a reggeli és vacsora utáni hyperglykaemia jelenti, s ahol déli prandialis inzulin beállítására általában még évekig nincsen szükség (3. táblázat). Az adagolás késbbiekben ambulánsan bvíthet szükség esetén intenzív inzulinkezeléssé, hiszen külön oktatást nem igényel, a betegnél nem kell sem új inzulinkészítményt, sem új adagolóeszközt bevezetni. A kétszeri premix inzulinnal való kezeléssel összevetve a szemi-intenzív kezelés a gondozó team számára is nagy könnyebbséget jelent, mert az önellenrzési eredmények függvényében mind az ultragyors, mind pedig az NPH-komponens különkülön egyszeren változtatható, s a szkre szabott rendelési idt nem szükséges a premix inzulin fajtájának váltogatásával eltölteni. A kétszeri NPH bázis mellett reggel és vacsorakor adott aspart inzulin 2-es típusú cukorbetegeknél mind az életminségben, mind pedig az anyagcserehelyzetben kedvez változásokat eredményez, így remélheten mielbb elfoglalja méltó helyét a hazai inzulinterápia lehetségei között. IRODALOM 1. Jermendy Gy: Szemi-intenzív inzulinkezeléssel szerzett tapasztalatok 2-es típusú cukorbetegségben. Diabetol Hung 9: , 2001.

7 2. Heinemann, L, Kapitza, Q Starke, AAR, Heise, T: Time action profile of the insulin analogue B28 Asp. Diabetic Med 13: , Home, PD, Barriocanal, L, Lindholm, A: Comparative pharmacokinetics and pharmacodynamics of the novel rapid acting insulin analogue, insulin aspart in healthy volunteers. Eur J Clin Pharmacol 55: , Ceriello, A, Taboga, C, Tonutti, L, Giacomello, R, Stel, G, Motz, E, Piritzi, M: Post-meal coagulation activation in diabetes mellitus: the effect of acarbose Diabetologia 39: , Ceriello, A: Acute hyperglycemia and oxidative stress generation. Diabetic Med 14: 45-50, Ceriello, A, Bortolotti, N, Motz, E, Crescentini, A, Lizzio, S, Russo, A, Tonutti, L, Taboga, C: Meal-generated oxidative stress in type 2 diabetic patients. Diabetes Care 21: , Nappo, F, Esposito, K, Cioffi, M, Gilgliano, G, Molinari, AM, Paolisso, G, Marfella, R, Giugliano, D: Postprandial endothelial activation in healthy subjects and in type 2 diabetic patients J Am Coll Cardiol 39: , Temelkova-Kurktschiev, TS, Koehler, C, Henkel, E, Leonhardt, W, Fuecker, K, Hanefeld, M: Postchallenge plasma glucose and glycemic spikes are more strongly associated with atherosclerosis than fasting glucose or HbA 1c level. Diabetes Care 23: , Lindholm, A, McEwen, J, Riis, AP: Improved postprandial glycemic control with insulin aspart. Diabetes Care 22: , Home, PD, Lindholm, A, Riis, AP: Insulin aspart vs human insulin in the management of long-term blood glucose control in type 1 diabetes mellitus. Diabetic Med 17: , Raskin, P, Guthrie, RA, Leiter, L, Riis, AP, Jovanovic, L: Use of insulin aspart, a fast acting insulin analog, as the mealtime insulin in the management of patients with type 1 diabetes. Diabetes Care 23: , Bolli, GB: Clinical strategies for controlling peaks and valleys: type 1 diabetes. Int J Clin Pract 129 (Suppl.): 65-74, Lindholm, A: New insulins in the treatment of diabetes mellitus Best Pract Res Clin Gastroenterol 16: , Campbell, RK, White, JR: Insulin therapy in type 2 diabetes. J Am Pharm Assoc 42: , Rosenfalck, AM, Thorsby, P, Kjems, L, Birkeland, K, Dejgaard, A, Hanssen, KF, Madsbad, S: Improved postprandial glykaemic control with insulin aspart in type 2 diabetic patients treated with insulin. Acta Diabetol 37: 41-46, Közlésre érkezett: augusztus 30. Közlésre elfogadva: február 7. A szerz levelezési címe: Dr. Becher Péter Erzsébet Kórház, Diabetes Centrum 9400 Sopron, Gyri út becherp@axelero.hu