Orális antidiabetikumok a 2-es típusú cukorbetegség kezelésében Prof. Dr. Gerő László

Átírás

1 Orális antidiabetikumok a 2-es típusú cukorbetegség kezelésében Prof. Dr. Gerő László Semmelweis Egyetem I. sz. Belklinika, Budapest

2 Orális antidiabetikumok (OAD-k) A. Non-secretagog készítmények I. Biguanidok (Phenphormin-Buformin-Metformin) II. Thiazolidinedionok ( Glitazonok ) (Troglitazone, Rosiglitazone, Pioglitazone) B. Insulin secretagog készítmények I. Sulfanylureák (gliklazid, glimepirid, gliquinon, glibenklamid) II. Meglitinid származékok (pl.: repaglinid - NovoNorm) III. D-Phenylalanin származékok (pl. nateglinid - Starlix) IV. DPP-4 (dipeptidyl-peptidase-4) gátlók (un. gliptinek) C. Egyéb hatásmechanizmusú szerek I. Alpha-glucosidase-hydroxylase gátlók (Acarbose, Miglitol, Voglibose) II. SGLT-2 gátlók (Gliflozinok: dapagliflozin, empagliflozin, canagliflozin)

3 A metformin terápia jellegzetességei I. --Első szerként ajánlott a 2-es tip. DM kezelésében (ADA, EASD, MDT, stb) --az inzulin hatását fokozza a májban (neogenezis, HGP izomzatban a glukózfelvételt növeli a bélben a glukóz abszorpciót --nem befolyásolja az inzulin szekréciót ß-sejt kímélő nem okoz hypoglykaemiát, nem növeli az étvágyat és a testsúlyt; --az éhomi vércukorszintet 2,5-3,0 mm-al, a HbA1c-szintet 0,6-1,5%-kal csökkenti (dózis-dependens módon); --a terápiát kis dózisokkal kell kezdeni ( GI mh!); --a monoterápia (ha elégtelen) bármelyik OAD-val kiegészíthető (SU, TZD, DPP-4!, SGLT-2 gátló de jól kombinálható inzulinnal is)

4 A metformin terápia jellegzetességei II. Alkalmas bizonyos inz.reziszt. állapotok kezelésére (PCOS); Alkalmas a 2DM prevenciójára; (DPS tanulmány, US) Csökkenti a CV rizikótényezők szintjét; Mérsékeli a CV morbiditást/mortalitást; Újabb adatok: Fokozza az intesztinális GLP-1 termelést; Szignifikánsan csökkenti a npl kialakulását a 2-es típusú diabeteses betegekben;

5 A szövődmények csökkenése a jobb kezelés (HbA1c 7,0% vs. 7,9%) mellett RR= P= -- Összes végpont 0,68 0, Mikroangiopátiás 0,75 0,0099 végpontok -- Szívinfarktus 0,84 0, Stroke 1,11 0,52 -- DM-al kapcsolatos halálozás 0,90 0,34 UKPDS 34, Lancet 1998

6 A metformin terápia hatása a CV szövődményekre (342 vs 411 beteg), UKPDS 34* Szövődmény RR (95% CI) P= DM-al összefüggő 0,68 (0,53-0,87) 0,0023 összes végpont DM-al összefüggő 0,58 (0,37-0,91) 0,017 halálozás Össz-halálozás 0,64 (0,41-0,89) 0,011 Szívinfarktus 0,61 (0,41-0,89) 0,010 *UKPDS 34, Lancet 1998;

7 A metformin terápia hatása a halálozásra Kanadai tanulmány n= T2DM beteg, metformin, SU vagy komb. terápia követési idő 5,1 év Halálozás: metformin kezelés: 159/1150 (13,8%) SU kezelés: 750/3033 (24,7%) kockázat (met vs SU): 0,60 (95% CI 0,49-0,74) *(Johnson JA et al, Diab Care 2002)

8 CV események és összhalálozás MET vs SU kezelés mellett* (Ann Intern Med 2012) Retrospektív analízis, n= T2DM beteg Kezdő gyógyszer SU n= Kezdő gyógyszer MET n= Vizsgált végpontok: AMI, stroke, össz-halálozás *Kialakulás kockázata SU vs MET : 1,21 (95% CI 1,13 1,30)

9 A DPP-4 gátlás+met hatása az össz- és az aktív GLP-1 szintre geometr. átlag 95% CI p< ÖSSZ-GLP-1 SITAGLIP 12,43 (0,70) 0,58-0,85 0,001 MET 32,14 (1,81) 1,49-2,20 0,001 SITA+MET 27,82 (1,57) 1,29-1,90 0,001 PLACEBO 17,11 AKTÍV GLP-1 SITAGLIP 16,37 (1,95) 1,58-2,40 0,001 MET 14,81 (1,76) 1,43-2,17 0,001 SITA+MET 34,68 (4,12) 3,35-5,08 0,001 PLACEBO 8,41

10 A neoplasiák kialakulásának kockázata különböző kezelések mellett (a diétás kezeléshez viszonyítva) kezelés kockázat (HR) 95% CI inzulin kez. 1,42 1,27 1,60 inzulin+met 0,54 0,43 0,66 sulfonylurea 1,36 1,19 1,54 MET+SU 1,08 0,96 1,21 Currie et al, Diabetologia 2009

11 Metformin és npl incidencia Metformint kezdők vs egyéb OAD-t kezdők között (4085 MET vs 4085 egyéb OAD) Új npl: 7,3% vs 11,6% p<0,001 kockázat: 0,46 (95% CI 0,40-0,53) korrigálva: 0,63 (95% CI 0,53-0,75) Libby et al, Diabetes Care 2009

12 Metformin kezelés és colorectalis cc (5 tanulmány metaanalízise, n= T2DM beteg) Zhang et al, Diab Care 2011

13 Ovarium cc és metforminkezelés Kumar S et al, Cancer 2013, (Mayo Clinic, Rochester) n=72 nőbeteg, ovarium cc+t2dm vs n=143 ovarium cc Th: kemo+met kemo Túlélés: 73% vs 44% (p=0,0002) (5 év)

14 Az AACE/ACE 2013-as állásfoglalása alapján

15 -- Elsővonalbeli szer A metformin helye a T2DM kezelésében Nem okoz hypoglykaemiát, nem növeli a testsúlyt, nem okoz szívelégtelenséget, csökkenti a CV szövődmények kialakulásának kockázatát; előnyös hatású PCOS-ban; -- Újabb adatok: növeli az intestinumban a GLP-1 termelését; bizonyítottan antineoplasiás hatású;

16 Thiazolidindionok (glitazonok) I. Általános hatás: inzulinérzékenyítés fokozása Jelenleg csak a pioglitazon van forgalomban 2005: Dormandy JA et al, LANCET 366, n=5238 T2DM beteg, Pioglit.: 2605; PLAC: 2623 Követés 34,5 hónapon át Primer végpont: HR 0,80 (95% CI ,02, p=0,095 Sec. végpont : HR 0,84 (95% CI 0,72-0,98, p=0,027 A betegek 6%-a (pioglit) ill. 4%-a igényelt kórházi felvételt szívelégtelenség miatt;

17 Thiazolidindionok (glitazonok) II. Növelik a szívelégtelenség és a csonttörés kockázatát (ADOPT!) Több nagy felmérés szerint növelik a hólyag cc gyakoriságát: N= (T2DM beteg) + PIOGLIT. hólyag cc incid. 49,4% /10 5 betegév no PIOGLIT. hólyag cc incid. 42,8%/ 10 5 betegév HR: 1,22 (954% CI [1,05]-[1,43] cc kialakulás: th>2 év vagy > mg EMA ajánlás: th beállítása előtt: rizikószint felmérése (szívelégtelenség, csonttörés kockázata (FRAX), hólyag cc (anamnézis, vizelet üledék) Th beállítása után: rendszeres víz. üledék vizsg., urológus )

18 A SU-k jellegzetességei I. Az inzulin szekrécióját erőteljesen fokozzák (alacsony vércukorszint esetén is); Gyakran okoznak hypoglykaemiát Beszűkült vesefunkció mellett a hatás elhúzódhat (khz-i megfigyelés kell!); Veseelégtelenségben csak gliquidon adható Növelik az étvágyat és a testsúlyt; Előnyük: hosszú tapasztalat, alacsony ár (ADA)

19 A SU-k jellegzetességei II. Ha mégis SU-t alkalmazunk (pl. met. intolrancia, met. kontraindikáció esetén) Első választás: gliclazid ( pancreas specifikus SU ) Utána: glimepirid, glibenklamid/gliquidon (monogénes diabetes formákban (MODY, neonat. DM): a SU az ELSŐ szer! DEND sy-ban glibenklamid ajánlott!

20 DPP4-gátlók A GLP-1 analógok/mimetikumok hatását elnyújtják: glukózdependens inzulin szekréció-fokozás glukózdependens glukagon szekréció-gátlás gyomorürülés lassítása (PP vércukorszint ) Előnyeik: ritkán okoznak hypglykaemiát csökkentik az étvágyat (hypothalamikus hatás) nem növelik (csökkentik?) a testsúlyt előnyös pleiotrop hatásaik vannak (RR és lipidszint csökk, érvédelem) új adatok: gátolják a csont reszorpciót

21 HbA 1c, % ±SH A metformin szitagliptinnel, ill. glipiziddel történő kiegészítése a HbA 1c tekintetében hasonló eredményeket hozott LSM változás a kiindulási értékhez képest az 52. héten (mindkét csoportra vonatkozóan): -0.7% Szulfonilurea a + metformin (n=411) Szitagliptin b + metformin (n=382) Az egyenértékűségre vonatkozó elsődleges hipotézis igazolódott Hét a Glipizid 20 mg/nap; b Szitagliptin 100 mg/nap metforminnal (1500 mg/nap) LSM=legkisebb négyzetek átlaga; SH=standard hiba Átdolgozva: Nauck MA, Meininger G, Sheng D, et al, for the Sitagliptin Study 024 Group. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase- 4 inhibitor, sitagliptin, compared with the sulfonylurea, glipizide, in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin alone: a randomized, double-blind, non-inferiority trial. Diabetes Obes Metab. 2007;9: , a Blackwell Publishing Ltd., Boston, MA engedélyével.

22 Testsúly, kg ±SE Betegek legalább 1 hypoglycaemiás epizóddal az 52 hét során, (%) A metformin kiegészítése szitagliptinnel a testtömeg és a hypoglykaemia szignifikáns csökkenését eredményezte Testsúly változás (LSM) a kiindulási értékhez képest Szulfonilurea a + metformin (n=416) Szitagliptin b + metformin (n=389) D a csoportok között az 52. héten: -2,5 kg p<0, Hypoglycaemia Szulfonilurea a + metformin (n=584) Szitagliptin b + metformin (n=588) 32% p<0, % Idő (hét) LSM: legkisebb négyzetek átlaga a Glipizid 20 mg/nap; b Szitagliptin (100 mg/nap) metforminnal ( 1500 mg/nap); Legkisebb négyzetek átlagának különbsége a betegcsoportok között az 52. héten (95% CI): testtömegváltozás az 52. hétre = 2.5 kg [ 3.1, 2.0] (P<,001); Legkisebb négyzetek átlagának változása a kiinduláshoz képest, az 52. héten: glipizid: +1.1 kg; szitagliptin: 1.5 kg (P<0,001). Vizsgálat: metformin kiegészítése szitagliptinnel, ill. szulfonilureával. Átdolgozva: Nauck MA, Meininger G, Sheng D, et al, for the Sitagliptin Study 024 Group. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, sitagliptin, compared with the sulfonylurea, glipizide, in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin alone: a randomized, double-blind, non-inferiority trial. Diabetes Obes Metab. 2007;9: , a Blackwell Publishing Ltd., Boston, MA engedélyével hét

23 A DPP-4 gátló kezelés hatása a csonttörésre - metaanalízis 28 tanulmány (RCT) metaanalízise (n= T2DM beteg) n= T2DM beteg DPP-4 gátló kezelésen n= 9175 T2DM beteg egyéb antidiab. terápián 63 csonttörés fordult elő (26 fractura a DPP-4 gátlók és 37 fractura az egyéb kezelés mellett ) Ezek alapján a törési kockázat 0,60 (95% CI 0,37-0,99) volt a DPP-4 gátlóval kezelt csoportban (p=0,045) Monami et al, Diabetes Care 2011; 34:

24 A vesék naponta 180 g glukózt filtrálnak és reabszorbeálnak A nátrium-glukóz kotranszporterek (SGLT-k) felelősek a vesében történő reabszorpcióért. Naponta 180 g glukóz filtrálódik Glomerulus Proximalis tubulus Distalis tubulus Gyűjtőcsatorna S1 S2 Glukóz filtráció SGLT2 90% SGLT1 10% S3 Glukóz reabszorpció A glukóz ~90%-a az S1/S2 szegmensekből szívódik vissza A glukóz ~10%-a az S3 szegmensből szívódik vissza Henle-kacs Minimális glukóz kiválasztás 1. Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10 8; 2. Gerich JE. Diabet Med 2010;27:

25 A dapagliflozin hatásmechanizmusa A renális glükóz homeosztázis élettana Glomerulus Proximális tubulus Disztális tubulus Gyűjtőcsatorna Glükózfiltráció S1 SGLT2 SGLT1 S3 Glükózreabszorpció A dapagliflozin gátolja a renális glükózreabszorpciót Henle-kacs Minimális glükózürítés Glükózfiltráció S1 SGLT2 SGLT1 S3 Csökkent glükózreabszorpció Dapagliflozin Fokozott glükózürítés

26 SGLT-2 gátlók Gátolják a glukóz reabszorpcióját az elsődleges vizeletből Hatásukra naponta mintegy 70 g glukóz ürül a vizelettel Szignifikánsan csökkentik a vércukor- és HbA1c szintet Szignifikánsan csökkentik a testsúlyt Enyhén, de szignifikánsan csökkentik a vérnyomást Hatásuk független a ß-sejt funkciójától A betegség bármelyik fázisában, bármilyen kezelés kiegészítésére alkalmasak Gyakorlatilag alig van mellékhatásuk Nem/alig okoznak hyponatraemiát, volumen depléciót Fokozhatják az urininfekció gyakoriságát (gomba, bakt.)

27 OAD-k hatás/mellékhatás profilja Gyógyszer- Haté- Ts Hypogly- Szívelég- CV Csont- Neoplacsoport konyság kaemia telenség szöv. törés sia Metformin. SU-k? Glitazon?? DPP-4 gátlók Gliflozinok NA

28 KÖSZÖNÖM A FIGYELMET!

29

30 A metformin terápia hatása a CV szövődményekre és a halálozásra 10 év múlva Szövődmény RR P= DM-al összefüggő 0,79 0,013 összes végpont Szívinfarktus 0,67 0,005 Összhalálozás 0,73 0,002 Holman et al, NEJM 2008;

31 Diabeteskezelés és daganatos halálozás Bowker et al, n= T2DM beteg; 5,4 éves követés Kezelés halálozás (%) kockázat 95% CI P= MET 245/6969 (3,5%) 1 SU 162/3340 (4,9%) 1,3 (1,1-1,6) 0,012 insulin 84/1443 (5,8%) 1,9 (1,5-2,4) <0,0001 Diab Care 2006

32 Antidiabetikus szerek hatás/mellékhatás profilja Gyógyszer- Haté- Ts Hypogly- Szívelég- CV Csont- Neoplacsoport konyság kaemia telenség szöv. törés sia Metformin SU-k? Glitazon? DPP-4 NA gátlók GLP-1 NA analógok Gliflozinok NA Inzulin

33 A metformin anti-neopláziás hatásának mechanizmusa -- Hyperinzulinaemia csökkentése (ez magyarázná az inzulin/su carcinogén kivédését) -- Az inzulin jelátvitel befolyásolása (MAP-kináz PI3-kináz) hatásának -- mtor rendszer gátlása (AMPK-stim.!) -- CD8 + ly képződés elősegítése