DIABETO-TÉKA JAMA 299: , 2008.

Átírás

1 DIABETOLOGIA HUNGARICA XVI. ÉVFOLYAM 2. SZÁM DIABETO-TÉKA Diabetológiai témájú közlemények adattára (Diabetológiai vonatkozású nagy klinikai vizsgálatok eredményei) PERISCOPE Comparison of pioglitazone vs. glimepiride on progression of coronary atherosclerosis in patients with type 2 diabetes: the PERISCOPE randomized controlled trial Nissen, SE, Nicholls, SJ, Wolski, K, Nesto, R, Kupfer, S, Perez, A, Jure, H, De Larochellière, R, Staniloae, CS, Mavromatis, K, Saw, J, Hu, B, Lincoff, AM, Tuzcu, EM JAMA 299: , A vizsgálat háttere A 2-es típusú cukorbetegségben szenvedők antidiabetikus kezelése terén több választási lehetőség kínálkozik. A sulfanylureák az egyik legrégebbi hatástani csoportot alkotják, jól ismert módon inzulinszekretagog szerek, s széles körű klinikai tapasztalat áll rendelkezésre számos képviselőjükkel. A tiazolidindionok (TZD-k) viszonylag újabb készítmények, e hatástani csoport két képviselője (rosiglitazon, pioglitazon) van forgalomban számos országban. A TZD-k PPAR-gamma-agonista tulajdonságuk révén inzulinérzékenyítő szerek. Az ideális orális antidiabetikum egyaránt csökkenti a vércukorértéket, s előnyös hatással van a 2-es típusú diabetes idült, macroangiopathiás szövődményeinek alakulására. Az orális antidiabetikumok vércukorcsökkentő képességét az irodalom ismeri. Nincs azonban határozott adat arra nézve, hogy a macroangiopathiás szövődmények befolyásolása terén az egyik készítmény felülmúlná a másikat. E téren még csak kezdeti megfigyelések eredményei ismeretesek. Az eddigi klinikai tanulmányok az atheroscleroticus folyamat követésére különböző képalkotó technikákat alkalmaztak. Több vizsgálatot végeztek koronarográfia kvantitatív elemzésével, ill. a carotisok ultrahangvizsgálatával. Napjainkban a legmegbízhatóbbnak az IVUS (intravascular ultrasound: intravascularis ultrahang) technikát tartják, miután ezzel a módszerrel pontos és reprodukálható adatok nyerhetők a coronariákban kialakuló ateromák jelenlétéről, ill. méretük változásáról. A TZD-k a vércukorcsökkentésen túl előnyösen befolyásolnak számos olyan tényezőt, amelynek jelentősége van az atherosclerosis kialakulásának patomechanizmusában. Így a TZD-k előnyösen hatnak a dyslipidaemiára (e téren a pioglitazon hatása kedvezőbb, mint a rosiglitazoné), a CRP-szintre, csökkentik az inzulinrezisztenciát és valamelyest a vérnyomást is. Mindezek miatt joggal feltételezhető, hogy a TZD-k ténylegesen csökkentik a cukorbetegek cardiovascularis morbiditását és mortalitását. A TZD-k közé tartozó pioglitazonról (versus placebo) a PROACTIVE vizsgálat igazolta, hogy egyes cardiovascularis klinikai események előfordulási gyakorisága terén előnye dokumentálható. Az elsődleges végpont analízisekor kiderült, hogy a pioglitazont szedők között kevesebb esemény fordult elő, mint a placebót kapók között, a relatívkockázat-csökkenés 10%-nak adódott, a változás azonban nem bizonyult szignifikánsnak. A legfontosabb másodlagos végpontok (össz-mortalitás, nem végzetes myocardialis infarctus kizárva a silent myocardialis infarctust, stroke) analízisekor igazolható volt, hogy a pioglitazont szedők között kevesebb esemény fordult elő,

2 170 Diabeto-téka DIABETOLOGIA HUNGARICA mint a placebót kapók között, a relatívkockázat-csökkenés 16%-nak bizonyult, a változás statisztikailag szignifikáns volt (p=0,027). Az eredmény értékelésekor tekintettel kell lenni a pioglitazon-ágon megfigyelt szívelégtelenség-esetek nagyobb számára is. A pioglitazon aktív kontrollos vizsgálatát a CHICAGO tanulmányban valósították meg. A CHICAGO vizsgálat legfontosabb eredménye, hogy 2-es típusú cukorbetegek 72 héten keresztül történő pioglitazon-kezelése során a carotis falvastagsága (IMT: intima-media thickness) előnyösebben alakult, mint glimepirid-kezelés mellett. Ezt az eredményt több etnikumot felölelő olyan vizsgálati csoportban figyelték meg, ahol a betegek hypertoniája és lipideltérései kielégítően voltak kezelve. A PERISCOPE (e Effect on Regression of Intravascular Sonographic Coronary Obstruction Prospective Evaluation) vizsgálatban a pioglitazon (versus glimepirid) hatását analizálták a coronariák atheroscleroticus folyamatára. A vizsgálatban a coronaria-ateroma IVUS technikával megítélt térfogatváltozását regisztrálták 2-es típusú diabetesben szenvedők körében. A vizsgált betegcsoport A vizsgálatban év közötti, 2-es típusú diabetesben szenvedő cukorbetegek vettek részt. Olyan betegeket soroltak be, akiknél klinikai indikáció alapján coronarographiára volt szükség, s a lelet legalább egy ér 20%-os szűkületét igazolta. A HbA 1c értéke 6,0 9,0% között lehetett orális antidiabetikus kezelés mellett (6,5 10,0% között a csak diétával kezelt betegek körében). A kizárási kritériumok az alábbiak voltak: 1-es típusú diabetes, három orális antidiabetikummal történő kezelés, korábbi (12 héten belüli) TZD-kezelés, szérum kreatinin >2,0 mg/dl, szérum triglycerid >500 mg/ dl, kellően nem kezelt hypertonia, aktív májbetegség, a bal coronaria-törzs 50%-nál nagyobb fokú szűkülete. A tanulmányban 270 beteg szerepelt a piogli ta zon-ágon, míg 273 beteg a glimepirid-ágra került. A két vizsgálati csoport alaphelyzetben rögzített legfontosabb klinikai és laboratóriumi adatai (a dohányzási gyakoriságtól és a hypertonia előfordulástól eltekintve) egymástól érdemben nem különbözött. A vizsgálatot 360 beteg (179 a pioglitazon-ágon, 181 a glimepirid-ágon) zárta, az IVUS technikával készült leleteket e betegcsoportban értékelték. A betegek több mint 80%-a szedett ACEgátlót/ARB-t, 75%-uk béta-blokkolót, 90%-uk aszpirint és lipidcsökkentő kezelést kapott. A tanulmányban alkalmazott pioglitazon átlagos dózisa 37,4 mg, a glimepiridé pedig 2,9 mg volt. A vizsgálat módja A kettős vak, a véletlen besorolás elvét követő multicentrikus vizsgálatot Észak- és Dél- Amerika 97 vizsgálóhelyén folytatták, a betegek (n=543) beválasztása augusztus és március között történt, a követés időtartama 18 hónap volt. A pioglitazon kezdő dózisa 15 mg, a glimepiridé 1 mg volt. Ha a beteg korábban már kapott glimepiridet, vagy metforminkezelésben részesült, akkor a pioglitazon kezdő dózisa 30 mg, a glimepiridé pedig 2 mg volt. A vizsgálati gyógyszerek maximális dózisát (pioglitazon 45 mg, glimepirid 4 mg) a 16. hétig érték el. A vizsgálat során a korábbi antidiabetikum szedése folytatható volt, kivéve az inzulinszekretagog szereket (csak glimepirid volt használható), ill. a TZDket (csak pioglitazon volt megengedett). HbA 1c <7,0% volt a kezelési célérték. Hypoglykaemia észlelése esetén az alkalmazott dózis csökkentését írták elő. A cardiovascularis eseményeket független minősítőbizottság értékelte. Az IVUS technikával nyert képeket kódolva, a vizsgálat végén (18 hónap múlva), független vizsgálók értékelték. A nyert képeket digitalizálták, s bonyolult számítási technikával meghatározták a kiszemelt coronaria-szegmens területen az ateroma térfogatát és a változás mértékét. Abban az esetben, ha klinikai indok alapján ismételt koronarográfiára volt szükség hónap között, akkor ezt a leletet tekintették mérvadónak, s elálltak a 18. hónapon végzett ellenőrző vizsgálattól. Eredmények A fontosabb laboratóriumi és klinikai adatok alakulását az 1. táblázat tünteti fel. Látható, hogy a pioglitazon-ágon értékelhetően előnyösebben alakult a HbA 1c, az éhomi vércukor, az éhomi inzulin, a szérum triglycerid, a HDLcholesterin, a CRP és a vérnyomás értéke, mint a glimepirid-ágon.

3 XVI. ÉVFOLYAM 2. SZÁM Diabeto-téka 171 Az IVUS technikával mért plakk-adatokat a 2. táblázat tünteti fel. A vizsgálat elsődleges végpontjaként kijelölt százalékos ateroma-térfogat a glimepirid-ágon nőtt, a pioglitazon-ágon csökkent, a két ág közötti összehasonlításkor a változás statisztikailag szignifikáns (p=0,002). A két vizsgálati ág között nem volt különbség a halál, a cardiovascularis klinikai események gyakorisága terén (az események száma alacsony volt, hiszen nem ezen események követésére tervezték a vizsgálatot). Hypoglykaemia gyakrabban fordult elő glimepirid adása mellett, míg a perifériás oedema, a hemoglobin csökkenése és a csonttörés gyakorisága értékelhetően nagyobb volt a pioglitazon-ágon. A referáló megjegyzése A vizsgálatban két alapvetően eltérő kezelési gyakorlat (inzulinszekretagog sulfanylurea és inzulinérzékenyítő pioglitazon adásának) hatását tesztelték. A laboratóriumi adatok a vártnak megfelelően alakultak, a vizsgálat igazi értékét az IVUS technikával megítélt ateroma-változás detektálása jelenti. Az adatokból kiderül, hogy pioglitazon mellett az elsődleges végpontnak 1. táblázat. A laboratóriumi és klinikai adatok alakulása (n=360) (Forrás: Nissen SE et al: JAMA 299: , 2008.) Kiindulási helyzet Követés során mért átlagérték Változás a kiindulási helyzethez viszonyítva átlag (95%-os CI) átlag (95%-os CI) Szignifikancia értéke HbA 1c (%) 7,4 Éhomi vércukor 148,0 (43,0) Éhomi plazma inzulin medián (µu/ml) Össz-cholesterin LDL-cholesterin HDL-cholesterin Triglycerid medián C-reaktív protein medián (mg/l) Systolés vérnyomás (Hgmm) Diastolés 75,2 vérnyomás (9,4) (Hgmm) Testsúly (kg) 93,3 (18,5) 7,4 7,0 6,9 (0,9) 147,2 147,9 139,3 (41,0) (33,8) (29,1) 22,5 21,0 26,5 16,0 1,33 ( 0,5 és 5,0) 163,8 (38,0) 160,8 (35,7) 165,9 (35,7) 164,5 (35,9) 1,16 ( 2,9 és 5,3) 94,4 93,5 96,1 95,6 1,1 (32,9) (30,7) (30,4) (28,9) ( 2,4 és 4,6) 43,4 40,8 43,7 46,8 0,9 (13,9) (11,5) (12,4) (11,7) ( 0,3 és 2,1) ,3 ( 10,7 és 11,7) 3,0 2,6 2,2 1,2 0,4 ( 0,9 és 0,2) 128,6 127,8 130,5 128,1 2,3 (17,1) (16,6) (11,9) (11,1) (0,9 és 3,7) 75,7 (10,7) 94,3 (19,5) 75,9 (6,7) 94,9 (19,1) 74,5 (7,4) 97,8 (21,1) 0,36 0,56 ( 0,48 és 0,24) ( 0,68 és 0,42) 0,41 8,5 ( 3,66 és 4,48) ( 12,7 és 4,27) 5,0 ( 7,0 és 4,0) 0,9 (0,1 és 1,7) 1,6 (0,8 és 2,4) 2,5 ( 3,3 és 8,3) 2,1 ( 1,5 és 5,8 ) 5,7 (4,4 és 7,0) 16,3 ( 27,7 és 11,0) 1,0 ( 1,5 és 0,8) 0,1 ( 1,4 és 1,5) 0,9 ( 1,7 és 0,01) 3,6 (2,8 és 4,4) 0,03 0,003 0,39 0,69 0,03 0,003 CI: megbízhatósági tartomány

4 172 Diabeto-téka DIABETOLOGIA HUNGARICA tekintett százalékos ateroma-térfogat pioglitazon mellett csökkent, glimepirid mellett nőtt, a két ág összehasonlításakor az előny egyértelműen a pioglitazon javára mutatkozott meg. Fontos körülmény, hogy a betegek egyébként igen magas arányban részesültek a megszokott háttér-kezelésben (aszpirin, béta-blokkoló, ACE-gátló, statin). A PERISCOPE tanulmány jelentősége abban áll, hogy eredményei a pioglitazonnal végzett korábbi két vizsgálat (PROACTIVE, CHICAGO) adataival konzisztensek. A PROACTIVE vizsgálatban klinikai eseményeket regisztráltak, a CHICAGO tanulmányban carotis-falvastagságot mértek, s a pioglitazon előnye bizonyítható volt (placebóval, ill. glimepiridddel szemben). Úgy látszik tehát, hogy a pioglitazon a vércukorcsökkentő hatáson túl az inzulinérzékenység javításával, s több cardiovascularis kockázati tényező befolyásolásával a 2-es típusú diabetesben gyakori cardiovascularis szövődmények alakulására is előnyös befolyással van. Érdekes körülmény azonban az, hogy az észlelt változás változatlan LDLcholesterinérték mellett következett be, ami arra utal, hogy a plakk-regresszió nem tulajdonítható az LDL-változásnak. A tanulmány gyenge pontja, hogy magas (35%) volt a vizsgálatból kiváltak száma (e betegekben nem állt rendelkezésre kontroll IVUS-lelet). E nehézségeken a szerzők bonyolult statisztikai értékeléssel próbáltak úrrá lenni, s bár a számok valamelyest változtak, a statisztikai erő és az eredmények interpretációja nem változott. Az IVUS technika napjaink vívmánya, a mért ateroma-értékek fontos információt adnak. Mindazonáltal ez a paraméter is csak köztes végpontnak tekinthető, s egyelőre senki sem tudja, hogy az IVUS-technikával megítélt plakk-regresszió egybeesik-e a klinikai események csökkenésével. Ez különösen kérdéses akkor, ha a regresszió <1% (mint a PERISCOPE vizsgálatban). Végül a kompetitorként kiválasztott glimepirid helyett a klinikusokat jobban érdekelte volna, hogy metforminnal szemben detektálható-e a pioglitazon előnye (miután a metformin szintén csökkenti az inzulinrezisztenciát, s a UKPDS eredmé- 2. táblázat. A kiindulási helyzetben és a követés során mért IVUS (intravascularis ultrahang)-értékek Szignifikancia Kiindulási helyzet Követés Változás (átlag, 95%-os CI) Kiindulási helyzet Követés Változás (átlag, 95%-os CI) Ateroma százalékos térfogata (%) 40,3 (8,9) 41,0 (9,0) 0,73 (0,33 és 1,12) 40,6 (8,4) 40,5 (8,5) 0,16 ( 0,57 és 0,25) 0,002 Ateroma maximális vastagsága (mm) 0,82 (0,26) 0,83 (0,26) 0,011 ( 0,0002 és 0,022) 0,81 (0,25) 0,80 (0,24) 0,011 ( 0,022 és 0,0004) 0,006 Normalizált teljes ateroma-térfogat (mm 3 ) 219,8 (95,2) 217,7 (95,3) 1,5 ( 4,50 és 1,54 ) 207,5 (83,8) 200,8 (81,6) 5,5 ( 8,67 és 2,38) 0,06 Ateroma térfogata a leginkább károsodott 10 mm-es szegmensben (mm 3 ) 64,7 (31,5) 62,4 (31,2) 2,1 ( 3,33 és 0,84) 62,7 (28,1) 60,0 (27,5) 2,0 ( 3,33 és 0,67) 0,93 CI: megbízhatósági tartomány

5 XVI. ÉVFOLYAM 2. SZÁM Diabeto-téka 173 nyeinek ismerete óta vissza-visszatérően hangoztatják s sokan vitatják a metformin kardioprotektív tulajdonságát). A vizsgálatok eredményét mindig a mellékhatások fényében kell értékelni. A PERISCOPE vizsgálatban regisztrált mellékhatások az adott két gyógyszer jól ismert mellékhatás-profiljának feleltek meg (glimepirid mellett gyakoribb hypoglykaemia, pioglitazon mellett több perifériás oedema, csonttörés és hemoglobin-csökkenés fordult elő). Csatlakozó irodalom Jermendy György dr. 1. Ishibashi, M, Egashira, K, Hiasa, K, Onoue, S, Ni, W, Zhao, Q, Usui, M, Kitamoto, S, Ichiki, T, Takeshita, A: Antiinflammatory and antiarterosclerotic effects of pioglitazone. Hypertension 40: , Dormandy, JA, Charbonnel, B, Eckland, DJA, Erdmann, E, Massi-Benedetti, M, Moules, IK, Skene, AM, Tan, MH, Lefèbvre, PJ, Murray, GD, Standl, E, Wilcox, RG, Wilhelmsen, L, Betteridge, J, Birkeland, K, Golay A, Heine, RJ, Korányi L, Laakso, M, Mokán, M, Norkus, A, Pirgas, V, Podar, T, Scheen, A, Scherbaum, W, Schernthaner, G, Schmitz, O, Skrha, J, Smith, U, Taton, J, on behalf of the PROactive investigators: Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitazone Clinical Trial In macrovascular Events): a randomised controlled trial. Lancet 366: , Erdmann, E, Dormandy, JA, Charbonnel, B, Massi- Benedetti, M, Moules, IK, Skene, AM: The effect of pioglitazone on recurrent myocardial infarction in 2445 patients with type 2 diabetes and previous myocardial infarction. JACC 49: , Wilcox, R, Kupfer, S, Erdmann, E: Effects of pioglitazone on major adverse cardiovascular events in high-risk patients with type 2 diabetes: results from PROspective pioglitazone Clinical Trial In macro Vascular Events (PROactive 10). Am Heart J 155: , Betteridge, DJ, Defronzo, RA, Chilton, RJ: PROactive: time for a critical appraisal. Eur Heart J 29: , Mazzone, T, Meyer, PM, Feinstein, SB, Davidson, MH, Kondos, GT, D Agostino, RB, Perez, A, Provost, J-C, Haffner, SM: Effect of pioglitazone compared with glimepiride on carotid intima-media thickness in type 2 diabetes. A randomized trial. JAMA 296: , Jermendy Gy: Tiazolidindionok a diabetológiai gyakorlatban. Diabetol Hung 15 (Suppl 1): 12-20, Lincoff, AM, Wolski, K, Nicholls, SJ, Nissen, SE: e and risk of cardiovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis of randomized trials. JAMA 298: , Steg, PG, Marre, M: Does PERISCOPE provide a new perspective on diabetic treatment? JAMA 299: , 2008.