ÉS GLIMEPIRID: A FIX DÓZISÚ KOMBINÁCIÓVAL SZERZETT KEDVEZŐ KLINIKAI EREDMÉNYEK ÁTTEKINTÉSE*

Átírás

1 DIABETOLOGIA HUNGARICA XVI. ÉVFOLYAM 1. SZÁM FÓRUM IKFE Institute for Clinical Research and Development, Mainz, Germany, 1 University of Applied Sciences, Rheinbach, Germany, 2 University Hospital, Department of Endocrinology, Mainz, Germany 3 ROSIGLITAZON ÉS GLIMEPIRID: A FIX DÓZISÚ KOMBINÁCIÓVAL SZERZETT KEDVEZŐ KLINIKAI EREDMÉNYEK ÁTTEKINTÉSE* Összefoglalás Andreas Pfützner, 1,2 Birgit Wilhelm, 1 Thomas Forst 1,3 A 2-es típusú diabetes mellitus világszerte súlyos terhet ró az egészségügyre. A kórkép kezelésére jóváhagyott gyógyszerek közül a glimepirid és a rosiglitazon is alapvető fontosságúvá vált a mindennapi gyakorlatban. Míg a glimepirid a béta-sejtek működésének serkentésével csökkenti a vércukorszintet, a rosiglitazon a PPAR-gamma aktiválásával az inzulinérzékenységet növeli az érrendszeri és a metabolikusan aktív sejtekben. Ebből következően a két gyógyszer kombinációja a szénhidrát-anyagcsere javításának és a cardiovascularis kockázat csökkentésének ígéretes eszköze. A két szer fix kombinációját az Egyesült Államokban és Európában is jóváhagyták a klinikumban való alkalmazásra. A kombinációt a betegek általában jól tolerálják, és a fix kombináció alkalmazása a betegek együttműködésének javulásához vezethet. A jelen áttekintés célja a kombináció klinikumban való alkalmazásával kapcsolatos közlemények értékelése, amelynek alapján a kombináció alkalmas eszköz a terápiás célkitűzések megvalósítására 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek kezelésében. Kulcsszavak: rosiglitazon, glimepirid, tiazolidindionok, sulfanylurea, kombináció DIABETOLOGIA HUNGARICA 16. (N o 1.) március A 2-es típusú diabetes mellitus számos országban a morbiditás és mortalitás vezető oka, és az esetek száma napjainkban megközelíti a pandémiás arányokat. 1 Mindkét típusú cukorbetegség a végzetes kimenetelű szív- és érrendszeri (CV) megbetegedések emelkedett kockázatával jár együtt. A 2-es típusú cukorbetegségben szenvedők körülbelül 75%-a macrovascularis szövődmények következtében hal meg, míg ez az arány csak 35% 1-es típusú diabetesben. Ez a jelentős különbség a 2-es típusú cukorbetegséghez vezető alapvető kórfolyamatokkal az inzulinrezisztenciával és béta-sejt-működési zavarral hozható összefüggésbe. 2 Az inzulinrezisztencia fokozott béta-sejt-működéshez vezet, a béta-sejt-funkció zavara pedig emelkedett proinzulinelválasztást eredményez. Míg a proinzulin vércukorcsökkentő hatása csak mintegy 10 20%-a az inzulinénak, addig adipogenetikus hatásuk hasonló mértékű. 3 A zsírszövet-szaporulattal együtt járó hormonelválasztás ugyanakkor fokozza az inzulinrezisztenciát (1. ábra). A kórfolyamat előrehaladásával még több proinzulin termelődik, mely a CV kockázat fokozódását eredményezi a plaz mi no génak ti vá tor-inhibitor (PAI-I)-termelés növekedé- * This article was published previously in the journal Vascular Health and Risk Management (2) by Dove Medical Press Limited. Copyright is held and retained by Dove Medical Press Limited.

2 8 Andreas Pfützner DIABETOLOGIA HUNGARICA 1. ábra. Az inzulinrezisztencia, béta-sejt-diszfunkció, az elhízás és szövődményeik kapcsolata sén, a fibrinolízis következményes csökkenésén keresztül. 4,5 A 2-es típusú cukorbetegség fenti kórfolyamatainak kezelésére több terápiás eszköz is rendelkezésre áll. Az alapellátás elsődleges lépése általában a táplálkozásterápia és a fizikai aktivitás fokozásának hangsúlyozása, amelynek együtt kell járnia a betegség természetét ismertető oktatással, ami alapvető a betegek együttműködésének elnyerése érdekében. Azonban a mindennapokban az életmódváltásra irányuló útmutatást a betegek nem tartják be következetesen, és a cukoranyagcsere progresszív romlása, a hemoglobin A 1c (HbA 1c ) értékek következményes emelkedése az orális kezelés bevezetését teszi szükségessé. Ennél a terápiás lépésnél számos lehetőség áll rendelkezésre metformin, sulfanylurea (SU)-készítmények, tiazolidindionok (TZD), alfa-glukozidáz-inhibitorok és injekciós vagy inhalációs inzulinkészítmények. Annak ellenére, hogy az inzulin alkalmazása direkt módon a béta-sejt-diszfunkciót célozza, általában nem elsőként választott gyógyszeres terápia, egyrészt a betegek injekcióval kapcsolatos ellenérzése, másrészt számos országban anyagi okok miatt. Ez utóbbi 2. ábra. A glimepirid és a rosiglitazon kémiai szerkezete ok játszhat szerepet a TZD-készítmények viszszafogottabb mértékű kezdő monoterápiaként való használatában is. Jelenleg a SU- és metformin-készítményeket választják leggyakrabban kezdőterápiaként. Számos terápiás útmutatóban a metformint elhízott betegek számára, a SU-készítményeket normális súlyú vagy enyhén túlsúlyos betegeknek ajánlják. 6 A jelenlegi leggyakoribb kezelési módok mellett a 2-es típusú cukorbetegség folyamatosan progrediáló kórfolyamat, és a monoterápia 5 10 éves alkalmazása után a HbA 1c további emelkedése a kezelés módosítását teszi szükségessé. Ez a terápiás lépés a második orális készítmény bevezetése. A lehetőségek közül az egyik a SU és TZD kombinációs kezelés alkalmazása, amelynek előnye a két készítmény szinergista hatásának kihasználása. A kombináció használatának elméleti alapja A glimepirid (1-p-[ 2-{3-ethyl-4-methyl-2-oxo- 3-pyrroline-1-carboxamido} ethyl phenyl] sulphonyl)-3-{trans-4-methylcyclohexyl} urea) egy SU-készítmény, amely fokozza a béta-sejtek szekrécióját egy 65 kda-os béta-sejt-receptorhoz való kötődésen keresztül, ami a gluko/ hexokináz porin proteinekhez történő kötődésének csökkenéséhez és a glukokináz-mrns expressziójának fokozódásához vezet. A molekula kémiai szerkezete a 2. ábrán látható. A hatás az első 4 órában a legkifejezettebb és általában 1 8 mg az alkalmazott dózis a reggeli étkezés előtt vagy közben. A készítmény extrapancreaticus hatásai hasonlóak a többi SU-hoz. 7 A kedvezőtlen CV SU-hatások, így a

3 XVI. ÉVFOLYAM 1. SZÁM Rosiglitazon és glimepirid: a fix dózisú... 9 diazoxid-indukált a K ATP -csatornák megnyílása, a ST szakasz változásai és a vérnyomás emelkedése, kevésbé kifejezettek, mint a glibenclamid esetében. 8 A béta-sejtek működésének fokozásával a glimepirid csökkenti a vércukorszintet és a HbA 1c -értéket, amelyek a 2-es típusú cukorbetegség kezelésének fő terápiás célkitűzései. A legújabb kutatások beszámolnak a glimepirid PPAR-gamma-serkentő és endothelialis nitrogén-monoxid-szintézist fokozó hatásáról is, amelyek alapján a glimepirid a legfigyelemreméltóbb SU-készítmény a TZD-nal való kombináció szempontjából. 9,10 A rendszeres fizikai aktivitást és a testsúlycsökkenést magába foglaló életmód-változtatás lenne az inzulinrezisztencia a háttérben álló másik kórfolyamat csökkentésének természetes módja. Az egyetlen gyógyszercsoport, amely eredményesen befolyásolja az inzulinrezisztenciát, a TZD-k vagy PPAR-agonisták csoportja, melybe jelenleg két kereskedelmi forgalomban levő gyógyszer, a pioglitazon és a rosiglitazon tartozik. A rosiglitazon kémiai szerkezete [(±)-5-[ 4-[2-(methyl-2-pyridinylamino) ethoxy] phenyl methyl]-2, 4-thiazolidenedione, (Z)-2- butenedioate (1:1)] szintén a 2. ábrán látható. 1. táblázat. Az alacsony dózisú SU-terápia elégtelensége esetén alkalmazott rosiglitazon és SU kombinációval szemben a SU dózisemelés hatását vizsgáló klinikai tanulmányok áttekintése Kombináció Rosiglitazon + Betegszám és időtartam Eredmény Irodalom Rosiglitazon-hozzáadás Glipizid* n=340, 26 hét Gliclazid Glibenclamid* Glimepirid Glimepirid n=471, 26 hét n=227, 2 év n=391, 30 hét n=174, 26 hét Jobb HbA 1c és FPG a kombinációval a dózisemeléshez képest, több hypoglykaemia, enyhe ödéma és nagyobb mértékű testsúlynövekedés a kombinációval Jobb HbA 1c és FPG a kombinációval a dózisemeléshez képest, több hypoglykaemia, ödéma és nagyobb mértékű testsúlynövekedés a kombinációval Jobb HbA 1c és FPG a kombinációval a dózisemeléshez képest, hasonló számú hypoglykaemia, több ödéma és nagyobb mértékű testsúlynövekedés a kombinációval Jobb HbA 1c és FPG a kombinációval a dózisemeléshez képest, több hypoglykaemia, enyhe ödéma és nagyobb mértékű testsúlynövekedés a kombinációval Jobb HbA 1c és FPG a kombinációval (a rosiglitazondózis növelésével) a SU-dózisemeléshez képest. Gyulladásos kockázati tényezők, inzulinrezisztencia és béta-sejt-funkció javulása csak a rosiglitazon mellett. Hasonló számú hypoglykaemia, több enyhe ödéma és nagyobb mértékű testsúlynövekedés a 8 mg dózis mellett a csak SU-kezeléshez képest Kerenyi és mtsai, 2004 Baksi és mtsai, 2004 Rosenstock és mtsai, 2005, Herman és mtsai, 2005 Rosenstock és mtsai, 2005 Hamann és mtsai, 2003, Pfutzner és mtsai, 2006 Glimepirid-hozzáadás Glimepirid n=40, 26 hét Jobb HbA 1c és FPG a kombinációval a csak rosiglitazon mellett nem megfelelő anyagcsere-állapotú betegek esetében. Nem növekedett a hypoglykaemia vagy egyéb mellékhatás előfordulási gyakorisága McCluskey és mtsai, 2004 HBA 1c : hemoglobin A 1c ; FPG: éhomi vércukor * A következő oldalakon írtak, valamint az irodalomjegyzék figyelembevételével a táblázatban a glipizid, ill. a glibenclamid jelzés fel van cserélve. A szöveghűség kedvéért azonban a megjelent szöveget változatlanul hagytuk (a szerk.)

4 10 Andreas Pfützner DIABETOLOGIA HUNGARICA A TZD-k a sejtmagban levő peroxisoma proliferátor-aktiválta gamma receptort (PPAR-γ) serkentik, amelynek expressziója elsősorban a zsírszövetben kifejezett, és a zsírsejt-differenciálódásban, valamint a glukóz- és zsíranyagcserében szerepet játszó gének átíródását szabályozza. 11,12,13 A rosiglitazon hatására történő PPAR-gamma-aktiválódás metabolikus hatásai közé tartozik a perifériás inzulinérzékenység növekedése az izom-, a máj- és a zsírszövetben, 14,15 az étkezés utáni és az éhomi vércukorértékek csökkenése az anyagcsere hosszú távú javulásával együtt, a zsíranyagcsere módosulása a HDL-cholesterin-értékek emelkedésével, 15 az érrendszeri gyulladás csökkenése, 16 az artériás rugalmasság növekedése 17 és a CV kockázat laboratóriumi paramétereinek javulása. 18,19,20,21,22 A fix kombináció alkalmazásának elméleti alapja egyrészt a két készítmény eltérő módon kifejtett, előnyös szinergista hatása az emelkedett vércukorértékekre, másrészt a rosiglitazon vascularis gyulladáscsökkentő természetének kihasználása a SU-készítménynek az idült érrendszeri gyulladásra gyakorolt várhatóan negatív hatása ellensúlyozására. A glimepirid és a rosiglitazon fix kombináció hatásossága és tolerálhatósága A rosiglitazont tartalmazó fix kombinációt a közelmúltban hagyták jóvá a klinikumban való alkalmazásra. A rosiglitazont és SU-t tartalmazó fix kombináció előállításának ötletét a korábbi, a két szert külön-külön tablettaként alkalmazó klinikai vizsgálatok eredményei adták. A fontosabb publikált vizsgálatok áttekintése az 1. táblázatban látható. A rosiglitazon/su kombinációt és a SU-monoterápiát összehasonlító vizsgálatok A SU-kezelés rosiglitazonnal való kiegészítésének előnyét a terápia változatlan formában való folytatásához viszonyítva több évvel ezelőtt már igazolták európai, amerikai és ázsiai betegek esetében. 23,24,25,26 Később kontrollált klinikai vizsgálatsorozatban hasonlították össze a rosiglitazon kiegészítő terápia hatását különböző, kis dózisban alkalmazott SU-készítmények (glibenclamid, gliclazid, glipizid és glimepirid) mellett a megfelelő SU dózisnövelésével szemben a betegség korai stádiumában levő betegekben (lásd alább). Kerényi és mtsai a napi 8 mg rosiglitazon és 7,5 mg glibenclamid kombináció hatásosságát hasonlították össze a SU növekvő dózisú adagolásával 340, 7,5 mg glibenclamid-terápia mellett nem megfelelő anyagcsere-állapotú, 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő beteg esetében (éhomi vércukor: 7,0 és 15 mmol/l). A randomizálás után vagy kiegészítő 8 mg/nap rosiglitazont, vagy emelt dózisú glibenclamidot (maximum 15 mg/nap) alkalmaztak a 26 hetes megfigyelési időszakban. A rosiglitazon/su kombinációs kezelés a HbA 1c 0,91%-os és az éhomi vércukor 2,4 mmol/l-es csökkenéséhez vezetett (az emelt dózisú glibenclamid csoportban a HbA 1c : 0,14%, éhomi vércukor: +0,2 mmol/l, mindkettő p<0,001 a kombinációhoz viszonyítva). A kombinációs kezelés mellett a HDL-cholesterin koncentrációja 15,8%-kal emelkedett, a szabad zsírsavak koncentrációja 15,3%-kal és a triglyceridkoncentráció 5,8%-kal csökkent. Mindkét csoport jól tolerálta a kezelést, a biztonságossági paraméterek a vártnak megfelelően alakultak, következésképpen a kombinációs terápia a glykaemiás kontroll szignifikáns javulásához vezetett az emelt dózisú glibenclamidhoz képest. 27 A második TZD/SU kombinációs kezelési vizsgálatban a SU komponens a gliclazid volt. E vizsgálat során 471, 160 mg napi dózis mellett nem megfelelő anyagcsere-állapotú, 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő személyt randomizáltak a kiegészítő napi kétszeri 4 mg rosiglitazon vagy a maximum 320 mg-ig titrált gliclazidkezelési csoportba szintén 26 hetes vizsgálati periódus alatt. A HbA 1c -érték csökkenése a kombinációs csoportban 1,3% volt (p<0,001 a csak SU csoporthoz képest), a 7% alatti HbA 1c -célértéket elérő betegek aránya is magasabb volt ebben a csoportban (48% vs. 22%). Az éhomi vércukorérték 3,0 mmol/l-rel csökkent a kombinációs csoportban (p<0,001 a feltitrált SU csoporthoz képest). A mellékhatások között a hypoglykaemiára utaló jelek és tünetek magasabb aránya fordultak elő a kombinációs csoportban a SU csoporthoz képest (6% vs. 2%). A betegeknek csupán 1%-a számolt be súlyos hypoglykaemiáról. A kombinációs kezelés során emelkedett a plazma lipoproteinek értéke, több beteg jelzett ödémát (11% vs. 3%), és ebben a csoportban szignifikáns testsúlynövekedést figyeltek meg a SU csoporthoz képest (3,4 kg, p<0,001). A vizsgálat értékelése során megállapították, hogy a 160 mg gliclazid mellett alkalmazott

5 XVI. ÉVFOLYAM 1. SZÁM Rosiglitazon és glimepirid: a fix dózisú napi kétszeri 4 mg rosiglitazon jól tolerálható és szignifikánsan jobb eredményű az anyagcsere-állapot javításában, mint a gliclazid dózisnövelése napi 320 mg-ig. 28 Egy közelmúltban ismertetett, kettős vak, párhuzamos csoport elrendezésű tanulmány idősebb (>60 éves), 2-es típusú diabetesben szenvedő, kis dózisú glipizidkezelés mellett nem megfelelő anyagcsere-állapotú betegek körében vizsgálta a kiegészítő rosiglitazonkezelés hatásosságát, biztonságosságát és tolerabilitását a glipizid dózisának emeléséhez viszonyítva. A 227 beteget a napi kétszeri 10 mg glipizid melletti kiegészítő napi egyszeri 4 mg rosiglitazon- vagy placeboterápiát folytató csoportba randomizálták, a vizsgálati periódus 2 év volt. A terápiás lehetőségeket individualizálták, külön definiálták a vizsgálati gyógyszer dózisnövelését. A betegség progressziója (az éhomi vércukor >10 mmol/l megerősítve, a maximális gyógyszerdózisok mellett eléréséig eltelt idő) a glipizid- és placeboterápiát folytató betegek 28,7%-ában volt igazolható, míg ez az érték 2,0%-nak bizonyult a rosiglitazonés glipizidterápia mellett (p<0,001). A kombinációs kezelés szignifikánsan csökkentette a HbA 1c, az éhomi vércukor, a szabad zsírsavak szintjét és az inzulinrezisztenciát. A szerzők megállapították, hogy a SU-hoz adott rosiglitazon szignifikánsan javította az anyagcsere-állapotot, lassította a betegség progresszióját a SU dózisnöveléséhez viszonyítva idősebb, 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegekben a hypoglykaemia gyakoribbá válása nélkül, és ez együtt járt a nagyobb fokú terápiás elégedettséggel, valamint az egészségügyi ellátás kisebb mértékű igénybevételével (sürgősségi ellátás, hospitalizáció hossza). 29,30 A negyedik ismertetett, 24 hetes, randomizált, kettős vak, kontrollált tanulmány célja az volt, hogy bizonyítsa a szubmaximális dózisú glimepirid mellé korán adott rosiglitazon terápia előnyét a szénhidrát-anyagcsere javításában a glimepirid maximális dózisra való emeléséhez viszonyítva. A vizsgálatba lépés előtt a betegek vagy monoterápiát, vagy kis dózisú kombinációs terápiát folytattak, betegségtartamuk közel 5 év volt. A kezelés bevezetéseként 6 hétig mindkét csoport 2 mg glimepiridet kapott. A randomizációt követően vagy 4 mg rosiglitazonnal egészítették ki a terápiát, vagy placebo mellett a glimepirid dózisát 4 mg-ra emelték. Nyolc hét elteltével a glimepirid dózisát 4 mg-ra emelték a rosiglitazon csoportban (n=180) és 8 mg-ra a csak glimepirid csoportban (n=181), amennyiben az éhomi vércukor 110 mg/dl volt. Míg a glimepirid dózisnövelő csoportban a kiindulásihoz képest nem tapasztaltak változást sem a HbA 1c, sem az éhomi vércukorérték vonatkozásában ( 0,08%, 0,6 mg/ dl, nem szignifikáns), a rosiglitazonkiegészítés mellett mindkét paraméter esetében szignifikáns csökkenés igazolódott ( 0,68%, 27,7 mg/ dl, p<0,05 mindkét esetben). Ebben a vizsgálatban a HbA 1c és az éhomi vércukor csökkenése mellett a kombinációs csoportban több beteg érte el az Amerikai Diabetes Társaság (ADA) 7% alatti HbA 1c -célértékét (63,9% vs. 39,8%, p<0,05). A rosiglitazonkombináció a HOMA indexszel jellemzett béta-sejt-funkció (18%) és az inzulinérzékenység (15%) javulását is eredményezte a csak glimepirid csoporthoz képest (p<0,05). Mindkét kezelési módot jól tolerálták, a hypoglykaemia ( 50 mg/dl vércukor) előfordulása ritka volt és nem különbözött a csoportok között. A szerzők megállapították, hogy az orális kombinációs kezelés korai bevezetése hatásosabb a jó anyagcsere-állapot elérésében, mint a SU-monoterápia dózisnövelése, és megvalósítható a hypoglykaemia kockázatának növelése nélkül. 31 Egy másik, randomizált, kettős vak, párhuzamos elrendezésű, 2-es típusú diabetesben szenvedő betegek körében folytatott vizsgálat során 3 mg glimepiridet alkalmaztak kezdő dózisként minden csoportban. A randomizáció alapján a betegek kiegészítésként placebót, 4 mg, vagy 8 mg rosiglitazont kaptak 4 hónapon keresztül. A vizsgálat célja a glimepirid/rosiglitazon kombináció hatásosságának és biztonságosságának értékelése volt (HbA 1c, éhomi vércukor, hypoglykaemia és mellékhatások). A 4 és 8 mg rosiglitazon kombinációja a 3 mg glimepiriddel szignifikánsan javította a szénhidrát-anyagcserét a glimepirid-monoterápiához viszonyítva. A HbA 1c értéke 0,63%-kal csökkent a kiindulásihoz viszonyítva a 4 mg-ot kapó csoportban és 1,17%-kal a 8 mg-os csoportban, míg nem változott a placebo csoportban ( 0,08%, p<0,001 mindkét másik csoporthoz képest). Az éhomi vércukor értéke szignifikánsan csökkent a 8 mg-os csoportban a placebóhoz képest (p<0,001) és a kombinációs kezelést folytató betegek nagyobb arányban érték el a 7% alatti HbA 1c -célértéket (4 mg csoport: 43%, 8 mg csoport 68%, placebo csoport: 32%). A

6 12 Andreas Pfützner DIABETOLOGIA HUNGARICA testsúly növekedése a 8 mg-os csoportban 1,7 kg volt (p<0,01 a kiindulásihoz viszonyítva), a testsúlynövekedés a 4 mg-ot kapó csoportban nem különbözött a csak glimepiridet szedő csoporthoz képest. A kezelést a betegek jól tolerálták, nem volt érdemi különbség a csoportok között a mellékhatások incidenciájában és természetében. Senki sem lépett ki a vizsgálatból hypoglykaemia, hepatotoxicitás vagy ödémaképződés miatt. Nem volt különbség a kombinációs kezelésű és a monoterápiás csoportok között a hypoglykaemia incidenciájában. 32 Ebben a tanulmányban egy 102 fős alcsoport vizsgálati mintáiából (placebo n=30, 4 mg n=31, 8 mg n=41, 46 nő, 56 férfi, átlagéletkor: 62,8±9,1 év, testtömegindex [BMI]: 28,7±4,5 kg/m 2, diabetestartam: 6,4±4,8 év, HbA 1c : 8,1±1,5%) a HOMA inzulinrezisztencia indexet, inzulint, intakt proinzulint és adiponektint is mértek a vizsgálat kezdetén és 16 hét kezelés után. Az inzulinrezisztenciát az emelkedett intakt proinzulin vagy a 2 feletti HOMA index értékkel definiálták. A kiindulási értékek között nem volt különbség. A glimepirid-monoterápia csoportban egyedül az adiponektin koncentrációjában figyeltek meg változást (8,4±5,1 mg/l vs. 11,9±6,2 mg/l, 42%, p<0,001), míg jelentős, dózisfüggő javulás volt észlelhető a rosiglitazon hozzáadásával az éhomi vércukor (placebo: 9±48 mg/dl, 4 mg: 38±47 mg/dl, 8 mg: 46±53 mg/dl), a HbA 1c (placebo: 0,1±0,7%, 4 mg: 1,1±1,2%, 8 mg: 1,3±1,2%), az inzulin (placebo: +1,4±6,2 µu/ml, 4 mg: 1,2±5,3 µu/ ml, 8 mg: 3,7±9,9 µu/ml) és az intakt proinzulin (placebo: +1,6±7,1 pmol/l, 4 mg: 2,0±4,6 pmol/l, 8 mg: 3,1±6,1 pmol/l) értékében. A testsúlyváltozás szerinti illesztést követően a PPARgamma-aktiváció szignifikáns közreműködése volt igazolható az adiponektinszint növekedésében (p<0,001), míg a glimepirid-monoterápia nem indukált hasonló változást ( 0,5±5,8 mg/l, +8,8±22,9 mg/l, +14,3±19,9 mg/l). Az inzulinrezisztens betegek száma mindkét rosiglitazon csoportban csökkent, a glimepirid csoportban nem változott. A szénhidrát-anyagcserére gyakorolt hatások mellett a rosiglitazonkezelés az inzulinrezisztenciát és a béta-sejt-funkciót is kedvezően befolyásolta. Ezek az eredmények alátámasztják a rosiglitazon/su kombinációs kezelés előnyeinek elméleti alapjait 2-es típusú diabetes mellitusban. 22 A jelenlegi kezelési irányelveknek megfelelően az eddig említett tanulmányokban a rosiglitazonterápiát a SU-kezelés kiegészítéseként alkalmazták, McCluskey és mtsai azonban fordított helyzetet vizsgáltak. Negyven, rosiglitazon-monoterápiával nem megfelelő anyagcsere-állapotú beteget kezeltek kiegészítő glimepirid- vagy placeboterápiával 26 héten keresztül. A kombinációs kezelés mellett nagyobb mértékű csökkenés mutatkozott a HbA 1c (átlag[sem], 12%[0,1%] vs. 3%[2%]; p<0,001) és az éhomi vércukor ( 24,4[6,0] mg/ dl vs. 5,9[8,0] mg/dl; p<0,01) tekintetében. A kombinációs csoportban több beteg érte el a 7% HbA 1c - célértéket (60% vs. 14%; p<0,01). Nem volt szignifikáns különbség a mellékhatások arányában és természetében a csoportok között, nem fordult elő súlyos fokú hypoglykaemia egyik csoportban sem. 33 Szükséges azonban felhívni a figyelmet arra, hogy a beválasztási kritériumok alapján esetleg rosiglitazonterápiára rezisztens betegek kerülhettek be a kezelési csoportokba, sajnos a résztvevők farmakogenetikai jellemzése nem szerepel a kéziratban. Egy 12 hónapig folytatott, kettős vak, randomizált, párhuzamos elrendezésű vizsgálat során 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő és metabolikus szindróma jeleit mutató betegek glimepiridterápiájához adott pioglitazon- (15 mg) vagy rosiglitazon- (4 mg) kiegészítés hasonló mértékű csökkenést eredményezett a HbA 1c, az éhomi vércukor, az inzulinrezisztencia tekintetében, hasonló mértékben javult a prothromboticus állapot is, a lipidparaméterek azonban kifejezettebben javultak a pioglitazon/glimepirid kombináció mellett. Összességében azonban mindkét TZD/SU kombináció hatásossága és mellékhatásprofilja előnyösnek bizonyult a betegek anyagcsere-állapotának javítására. 34,35 Összefoglalva megállapítható, hogy az ismertetett, kettős kombinációs kezeléssel folytatott vizsgálatok igazolták a rosiglitazon és a SU együttes használatának előnyét a SU-monoterápia dózisnövelésével szemben az anyagcsere-állapot javítása szempontjából, melyet a betegek CV kockázati profiljának előnyös változása kísért. Az anyagcsere-állapot javulásával egyforma vagy emelkedett mértékben járt együtt a hypoglykaemiás események előfordulása. A hypoglykaemia gyakoriságának növekedését azonban a HbA 1c párhuzamos javulásával összefüggésben kell értékelni. A TZD/SU kombinációs kezelés egyéb megfigyelt mellékhatásai a testsúlynövekedés és az enyhe fokú ödéma voltak, melyek a rosiglitazonkezelés ismert kísérői.

7 XVI. ÉVFOLYAM 1. SZÁM Rosiglitazon és glimepirid: a fix dózisú A kombinációs kezelés jól tolerálhatónak bizonyult, hepatotoxicitásra utaló jel nem fordult elő egyik vizsgálatban sem. A rosiglitazon/su vizsgálata más kombinációs kezelési formákban Korábban a SU- vagy metformin-monoterápia sikertelenné válását követően a szokásos kezelési lépés a SU/metformin kombináció volt. Néhány tanulmány vizsgálta a rosiglitazon/ metformin kombinációt a metformin/su kombinációval szemben, 36,37 de nincs olyan vizsgálat, mely a rosiglitazon/glimepirid kombinációt hasonlítaná a metformin/su kezeléshez. A metforminhoz viszonyítva a rosiglitazon csökkenti a máj zsírtartalmát és fokozza a perifériás cukorfelhasználást. A máj zsírtartalmának csökkenése összefüggést mutat a szérum adiponektinkoncentrációjának növekedésével. 38 A rosiglitazon előnyösen befolyásolja a CV kockázat markereit, csökkenti a plazma C-reaktív protein (CRP), a mátrix metalloproteinázok (MMP-9), a tumor nekrózis faktor-alfa (TNFalfa), a szérum amiloid és szolúbilis CD40L koncentrációját 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegekben koronariabetegség jelenléte esetén és anélkül is. 39 Ezek a hatások a rosiglitazon/glimepirid kombináció használatakor is jelentkeznek, 22 és így mindkét szer alkalmas többszörös terápiás kombinációban való részvételre, a rosiglitazon/glimepirid fix dózisú kombináció hozzájárulhat a napi tabletták számának csökkentéséhez is. Orbay és mtsai vizsgálták a glimepirid/metformin kombinációhoz adott rosiglitazonkiegészítés hatását nem megfelelő anyagcsere-állapotú, 2-es típusú diabeteszes betegek 26 hetes kezelése során. A betegek (n=30) 3 mg glimepirid és napi kétszeri 850 mg metformin mellett naponta reggeli előtt adagolt 4 mg rosiglitazont kaptak. A HbA 1c (7,54±0,9%-ról 6,57±0,7%-ra, p<0,001), az éhomi vércukor (169±38 mg/ dl-ről 136±28 mg/dl-re, p<0,001) és az inzulin koncentráció (19,6±9,8 U/l-ről 14,7±11,6 U/lre, p<0,05) egyaránt csökkent. Az alanin-aminotranszferáz és az aszpartát-aminotranszferáz koncentrációja nem emelkedett a normálérték felső határának 2,5-szerese fölé. Ez a vizsgálat megerősítette, hogy a SU és metformin kombináció mellett adott rosiglitazonterápia (4 mg/ nap adagban) ígéretes lehetőség a glykaemiás célértékek megvalósítására. 40 Egy másik, multicentrikus, kettős vak, placebo-kontrollált, párhuzamos elrendezésű tanulmányban rövid vagy elnyújtott hatású metformin és TZD kombináció melletti glimepiridkiegészítés hatásosságát és tolerálhatóságát vizsgálták nem megfelelő anyagcsere-állapotú, 2-es típusú diabeteszes betegek esetében. A tanulmányba 170 beteget vontak be, 4 hetes stabilizációs periódust követően randomizálták őket a korábban kialakított, rövid vagy elnyújtott hatású metformint és rosiglitazont vagy pioglitazont tartalmazó kombináció melletti glimepirid- (dózismodosítás lehetséges volt) vagy placebokezelési csoportba. A 26 hetes kezelést követően a HbA 1c értéke szignifikáns mértékben javult a glimepirid csoportban a placebóhoz képest (átlag [SEM], 1,31%[0,08] vs. 0,33%[0,08]; p<0,001). A glimepirid csoportban a betegek 62,2%-a elérte a 7% HbA 1c - célértéket, míg a placebo csoportban csak 26% (p<0,001). A glimepirid csoportban a BMI nagyobb mértékben emelkedett, mint a placebo csoportban (1,26±0,16 kg/m 2 vs. 0,17±0,16 kg/m 2 ; p<0,001). A lipidkoncentrációkban nem mutatkozott különbség a csoportok között. Hasonló volt a klinikailag szignifikáns nemkívánatos események, a laboratóriumi eltérések és a súlyos fokú hypoglykaemia előfordulási aránya is a két csoportban. Az összes hypoglykaemia incidenciája azonban a glimepirid csoportban 51,2%-nak bizonyult a placebo csoport 8,3%-os értékével szemben (p<0,001). Ez a vizsgálat azt igazolta, hogy a rövid vagy elnyújtott hatású metformin és TZD kombináció mellett, nem megfelelő anyagcsere-állapotú, 2-es típusú diabeteszes betegek esetében a glimepiriddel való terápiakiegészítés javította a glykaemiás kontrollt a placebokezeléshez viszonyítva, elfogadható tolerabilitás-profil mellett. Bár a hármas kombinációs terápia alkalmazása együtt járt a hypoglykaemiás epizódok számának emelkedésével, a súlyos fokú hypoglykaemia kockázata alacsony maradt. Ez a tanulmány is megerősíti a glimepirid használatának előnyös voltát TZD kombinációs terápia alkalmazása során. 41 Egy közelmúltban publikált, kontrollált klinikai vizsgálatban metformin/su kombinációs kezelés mellett nem megfelelő anyagcsere-állapotú betegek körében értékelték a kiegészítő rosiglitazon, vagy hosszú hatású inzulinanalóg-terápia hatását. A 24 hetes, multicentrikus, randomizált, nyílt felépítésű, párhuzamos elrendezésű tanulmányban 217, a maximális

8 14 Andreas Pfützner DIABETOLOGIA HUNGARICA SU- és metformindózis legalább felét alkalmazó beteg (HbA 1c : 7,5 11%, BMI: >25 kg/ m 2 ) terápiáját egészítették ki 10 E/nap glargin-inzulinnal, vagy 4 mg/nap rosiglitazonnal. A glargin-inzulin titrálása az éhomi vércukorcélérték eléréséig történt, a rosiglitazon dózisa 6 hét kezelés után 8 mg-ra volt emelhető 5,5 mmol/l feletti éhomi vércukorérték esetén. A HbA 1c -érték csökkenése nem különbözött a csoportok között (glargin csoport: 1,7%, rosiglitazon csoport: 1,5%). Azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási HbA 1c -érték 9,5% feletti volt, a glargin-inzulinnal nagyobb mértékű HbA 1c -csökkenést értek el (p<0,05). A glargin-inzulin mellett kifejezettebben csökkent az éhomi vércukorszint is ( 3,6±0,23 mmol/l vs. 2,6±0,22 mmol/l, p<0,001). A glargin dózisa a vizsgálat végén 38±26 E/nap, a rosiglitazoné 7,1±2 mg/ nap volt. Az igazolt hypoglykaemiás epizódok (vércukor <3,9 mmol/l) száma valamivel magasabbnak adódott a glargin csoportban a rosiglitazonhoz képest (n=57 vs. n=47, p=0,0528), az igazolt éjszakai hypoglykaemiák szignifikánsan gyakoribbak voltak az inzulinkezelés mellett (vércukor <3,9 mmol/l, p<0,05 és vércukor <2,8 mmol/l, p<0,05) a rosiglitazonhoz viszonyítva. A glargin- és a rosiglitazonkiegészítés össz- és LDL-cholesterintre, valamint a triglyceridszintre gyakorolt hatása ellentétesnek bizonyult (összcholesterin: 4,4% vs. +10,1%, LDL-cholesterin: 1,4% vs. +13,1%, triglycerid: 19,0% vs. +4,6%, p<0,005). A HDLcholesterin koncentrációja nem változott az inzulinkezelés mellett, a rosiglitazon csoportban 4,4%-kal emelkedett (p<0,05). A testsúlynövekedés kisebb mértékű volt a glargin csoportban a rosiglitazonhoz képest (1,6±0,4 kg vs. 3,0±0,4 kg, p<0,05), kevesebb volt a nemkívánatos esemény (7% vs. 29%, p<0,001) és nem fordult elő ödémaképződés (0 vs. 12,5%). Megállapítható, hogy mindkét hármas kombinációs kezelés hasonló javulást eredményezett a HbA 1c vonatkozásában, a rosiglitazonkiegészítés mellett kevesebb hypoglykaemia és nagyobb mértékű testsúlynövekedés volt megfigyelhető. 42 Az áttekintésből látható, hogy számos tanulmány ajánlja a rosiglitazon/su kombináció használatát a 2-es típusú cukorbetegség különböző stádiumaiban. Több további, a fix dózisú rosiglitazon és glimepirid kombinációs kezelés koncepcióját és hatásosságát értékelő vizsgálat van folyamatban, eredményeik a közeljövőben várhatók. A 4 évig folytatott, rosiglitazon-, metformin- és glyburid (glibenclamid)-monoterápiát összehasonlító ADOPT vizsgálat nemrég publikált eredményei a különböző hatástani csoportok tipikus mellékhatásait mutatták. 43 A metformin mellett a gyomor- és bélrendszeri panaszok, a SU-készítmény használatakor a hypoglykaemia, a rosiglitazonkezelésnél a testsúlynövekedés és az ödémaképződés voltak a leggyakrabban jelzett mellékhatások. Emellett a posztmenopauzális nők körében kis számban, de szignifikáns mértékben emelkedett a láb- és kartörések száma. Mivel ismert, hogy a PPARgamma-aktiváció befolyásolhatja a csontanyagcserét, további vizsgálatok szükségesek a rosiglitazon/glimepirid kombináció haszon-kockázat arányra gyakorolt hatásának megítélésére. Életminőség és betegelégedettség A glimepirid és rosiglitazon fix kombinációt a közelmúltban hagyták jóvá, ezért e kezeléssel kapcsolatos betegelégedettségi felmérést még nem közöltek. A RESULT vizsgálat eredményei között azonban már szerepelt a rosiglitazon és glimepirid külön tablettaként való alkalmazása mellett jelzett pozitív betegelégedettségi mutató. 29,30 Ez alapján várható, hogy a napi tabletták számának csökkenése még nagyobb fokú betegelégedettséggel jár és a terápia pontosabb betartását eredményezi. Következtetés A rosiglitazon/glimepirid kombinációt számos klinikai vizsgálatban alkalmazták, amelyek közül néhány a 2-es típusú cukorbetegség korai stádiumaiban elemezte a TZD-vel történő terápiakiegészítés hasznát a SU-dózis növelésével szemben, vagy a SU/metformin kombinációval való összehasonlításban. A két hatástani csoport szinergizmusának kihasználása e stádiumokban az anyagcsere-állapot javulását eredményezte, nem szükségszerűen növelve a hypoglykaemia kockázatát, a rosiglitazon-monoterápiához hasonló biztonsági profillal. Minden tanulmányban több beteg érte el a HbA 1c -célértéket a kombinációs terápia alkalmazásával a kontroll vizsgálati csoporthoz képest. E vizsgálati eredmények alátámasztják a TZD/SU kombinációs kezelés hasznának

9 XVI. ÉVFOLYAM 1. SZÁM Rosiglitazon és glimepirid: a fix dózisú elméleti alapjait, emellett a fix dózisú rosiglitazon/glimepirid kombináció a tabletták számának csökkenésével segítséget nyújthat a betegek elégedettségének fokozásához és a terápia pontosabb betartásához. A rendelkezésre álló kombinációs készítményekkel a glimepiriddózis változtatható, ami lehetővé teszi a kezelőorvosnak az esetleges megnövekedett hypoglykaemia-gyakoriság csökkentését a metabolikus hatásosság megtartása mellett. A készítmény helye a terápiában A közölt vizsgálatok alapján a fix dózisú rosigli ta zon/glimepirid kombináció helye második vonalbeli terápiaként határozható meg, a kis és középdózisú SU-kezelés sikertelensége esetén, illetve hármas kombináció részeként metformin mellett. Ebben a terápiás sávban a készítmény versenytársa a pioglitazon és a glimepirid fix kombinációja, amelyet szintén a közelmúltban hagytak jóvá Európában és az Egyesült Államokban is. A rosiglitazon/glimepirid fix kombináció egy tablettában tartalmazza a 4 mg rosiglitazont és 1, 2 vagy 4 mg glimepiridet. Naponta egyszer adagolandó az első étkezés mellett, és a dózis az egyéni igények alapján határozandó meg az optimális anyagcsere-állapot és a legkevesebb mellékhatás (elsősorban az alacsony hypoglykaemia- és szívelégtelenség-előfordulás) eléréséig. A javasolt legnagyobb adag a 8 mg rosiglitazon és 4 mg glimepirid. Az ajánlott kezdő dózis a SU-monoterápia sikertelensége esetén, illetve ha a beteg kezdetben reagált a rosiglitazonkezelésre, de az anyagcsere-állapot javítása szükséges, 4 mg rosiglitazon/1 mg glimepirid. Ez a kezdődózis javasolt idősebb vagy rossz általános állapotú betegek, valamint vese-, máj- vagy mellékvese-károsodás esetén is. A külön tablettaként alkalmazott rosiglitazon/glimepirid kombinációs kezelésről való átállítás során az azonos adagú fix tabletta választandó, és megfelelő idejű várakozás szükséges a terápiaváltásra való reagálás megítélésére. Ha a titrálás során hypoglykaemia fordul elő, a glimepirid dózisa csökkenthető. 44 Irodalom 1. Zimmet, P, Alberti, KG, Shaw, J: Global and societal implications of the diabetes epidemic. Nature 407: , Pickup, J, Williams, G: Textbook of Diabetes. 3rd ed. Oxford: Blackwell Publishing Pfützner, A, Pansky, A, Maiworm, A, et al: Mesenchymal stem cell differentiation into adipocytes is equally induced by insulin and proinsulin in vitro. Diabetologia 49(Suppl 1): P-707, Schneider, DJ, Nordt, TK, Sobel, BE: Stimulation by proinsulin of expression of plasminogen activator inhibitor type-i in endothelial cells. Diabetes 41: , Pfützner, A, Kann, P, Pfützner, AH, et al: Intact and total proinsulin: new aspects for diagnosis and treatment of type 2 diabetes. Clin Lab 50: , American Diabetes Association: Standards of Medical Care in Diabetes. Diabetes Care 29: S4-42, McCall, AL: Clinical review of glimepiride. Expert Opin Pharmacother 2: , Langtry, HD, Balfour, JA: Glimepiride. A Review of its use in the management of type 2 diabetes mellitus, Drugs 55: , Fukuen, S, Iwaki, M, Yasui, A, et al: Sulfonylurea agents exhibit peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonistic activity. J Biol Chem 280: , Ueba, H, Kuroki, M, Hashimoto, S, et al: Glimepiride induces nitric oxide production in human coronary artery endothelial cells via a PI3-kinase-Akt dependent pathway. Atherosclerosis 183: 35-39, Kersten, S, Desvergne, B, Wahli, W: Roles of PPARs in health and disease. Nature 405: , Schoonjans, K, Auwerx, J: Thiazolidinediones: an update. Lancet 355: , Debril, MB, Renaud, JP, Fajas, L, et al: The pleiotropic functions of peroxisome proliferator-activated receptor. J Mol Med 79: 30-47, Hallsten, JK, Virtanen, KA, Lonnqvist, F, et al: Rosiglitazone but not metformin enhances insulin- and exercise-stimulated skeletal muscle glucose uptake in patients with newly diagnosed type 2 diabetes. Diabetes 51: , Wagstaff, AJ, Goa, KL: Rosiglitazone: a review of its use in the management of type 2 diabetes mellitus. Drugs 62: , Natali, A, Baldeweg, S, Toschi, E, et al: Vascular effects of improving metabolic control with metformin or rosiglitazone in type 2 diabetes. Diabetes Care 27: , Shargorodsky, M, Wainstein, J, Gavish, D, et al: Treatment with rosiglitazone reduces hyperinsulinemia and improves arterial elasticity in patients with type 2 diabetes mellitus. Am J Hypertens 16: , 2002.

10 16 Andreas Pfützner DIABETOLOGIA HUNGARICA 18. Haffner, SM, Greenberg, AS, Weston, WM, et al: Effect of rosiglitazone treatment on nontraditional markers of cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes mellitus. Circulation 106: , Marx, N, Froehlich, J, Siam, L, et al: Antidiabetic PPAR gamma-activator rosiglitazone reduces MMP-9 serum levels in type 2 diabetic patients with coronary artery disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol 23: , Marx N, Imhof A, Froehlich J, et al.: Effect of rosiglitazone treatment on soluble CD40L in patients with type 2 diabetes and coronary artery disease. Circulation 107: , Mohanty, P, Aljada, A, Ghanim, H, et al: Evidence for a potent antiinflammatory effect of rosiglitazone. J Clin Endocrinol Metab 89: , Pfützner, A, Schöndorf, T, Seidel, D, et al: Impact of rosiglitazone on β-cell function, insulin resistance and adiponektin concentrations Results from a double blind oral combination study with glimepiride. Metabolism 55: 20-25, Wolffenbüttel, BH, Gomis, R, Squatrito, S, et al: Addition of low-dose rosiglitazone to sulphonylurea therapy improves glycaemic control in Type 2 diabetic patients. Diab Med 17: 40-47, Vongthavaravat, V, Wajchenberg, BL, Waitman, JN, et al: An international study of the effects of rosiglitazone plus sulphonylurea in patients with type 2 diabetes. Curr Med Res Opin 18: , Yang, J, Di, F, He, R, et al: Efffect of addition of low-dose rosiglitazone to sulphonylurea therapy on glycaemic control in type 2 diabetic patients. Chin Med J (Engl) 116: , Zhu, XX, Pan, CY, Li, GW, et al: Addition of rosiglitazone to existing sulfonylurea treatment in chinese patients with type 2 diabetes and exposure to hepatitis B or C. Diabetes Technol Ther 5: 33-42, Kerenyi Z, Samer, H, James, R, et al: Combination therapy with rosiglitazone and glibenclamide compared with upward titration of glibenclamide alone in patients wit type 2 diabetes mellitus. Diabetes Res Clin Pract 63: , Baksi, A, James, RE, Zhou, B, et al: Comparison of uptitration of gliclazide with the addition of rosiglitazone to gliclazide in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on half-maximal doses of a sulphonylurea. Acta Diabetol 41: 63-69, Herman, WH, Dirani, RG, Horblyuk, R, et al: Reduction in use of healthcare services with combination sulfonylurea and rosiglitazone: findings from the Rosiglitazone Early vs SULfonylurea Titration (RESULT) study. Am J Manag Care 11: , Rosenstock, J, Goldstein, BJ, Vinik, AI, et al: Effect of early addition of rosiglitazone to sulphonylurea therapy in older patients with type 2 diabetes (>60 years): the Rosiglitazone Early vs SULfonylurea Titration (RESULT) study. Diabetes Obes Metab 8: 49-57, Rosenstock, J, Ferreira-Cornwell, C, Weston, WM, et al: Rosiglitazone added early to glimepiride provides superior glycaemic control than uptitration of glimepiride alone in type 2 diabetes (T2DM). Diabetes 55(Suppl. 1): P-549, Hamann, A, Matthaei, S, Mauersberger, H, et al: Efficacy and safety of rosiglitazone in combination with glimepiride. Diabetes Metab 29(Suppl 2): 2288, McCluskey, D, Touger, MS, Melis, R, et al: Results of a randomized, double-blind, placebo-controlled study administering glimepiride to patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled with rosiglitazone monotherapy. Clin Ther 26: , Derosa, G, Cicero, AF, Gaddi, AV, et al: Metabolic effects of pioglitazone and rosiglitazone in patients with type 2 diabetes and metabolic syndrome treated with glimepiride: a twelve month, multicenter, randomized, controlled, parallel group trial. Clin Ther 26: , Derosa, G, Cicero, AF, Gaddi, AV, et al: A comparison of the effects of pioglitazone and rosiglitazone combined with glimepiride on prothrombotic state in type 2 diabetic patients with the metabolic syndrome. Diab Res Clin Pract 69: 5-13, Derosa, G, Cicero, AF, Gaddi, AV, et al: Long-term effects of glimepiride or rosiglitazone in combination with metformin on blood pressure control in type 2 diabetic patients affected by the metabolic syndrome: a 12 month, double-blind, randomized clinical trial. Clin Ther 27: , Derosa, G, Gaddi, AV, Piccinni, MN, et al: Differential effect of glimepiride and rosiglitazone on metabolic control of type 2 diabetic patients treated with metformin: a randomized, double-blind, clinical trial. Diabetes Obes Metab 8: , Tiikkainen, M, Hakkinen, AM, Korsheninnikova, E, et al: Effects of rosiglitazone and metformin on liver fat content, hepatic insulin resistance, insulin clearance, and gene expression in adipose tissue in patients with type 2 diabetes. Diabetes 53: , Wellington, K: Rosiglitazone/Metformin. Drugs 65: , Orbay, E, Sargin, M, Sargin, H, et al: Addition of rosiglitazone to glimepiride and metformin combination therapy in type 2 diabetes. Endocr J 51: , 2004.

11 XVI. ÉVFOLYAM 1. SZÁM Rosiglitazon és glimepirid: a fix dózisú Roberts, VL, Stewart, J, Issa, M, et al: Triple therapy with glimepiride in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled by metformin and a thiazolidinedione: results from a 30-week, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study. Clin Ther 27: , Rosenstock, J, Sugimoto, D, Strange, P, et al: Triple therapy in type 2 diabetes: insulin glargine or rosiglitazone added to combination therapy of sulfonylurea plus metformin in insulin-naive patients. Diabetes Care 29: , Kahn, SE, Haffner, SM, Heise, MA, et al: Glycemic durability of rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy. N Engl J Med 355: , GlaxoSmithKline: URL: assets/us_fixed combination of glimepiride and rosiglitazone.pdf Megjegyzés: az irodalomjegyzék formai vonatkozásokban eltér a lapban megszokottól. Átvett közleményről lévén szó, ettől ezúttal eltekintettünk. Fordította: Farkas Klára dr. A fordítást ellenőrizte: Urich Elemér dr. Szerkesztőségi kiegészítés A fenti közlemény magyar nyelvű szöveghű fordításának közreadását a készítmény forgalmazója javasolta. A szerkesztőbizottság, mérlegelve a fix összetételű rosiglitazon+glimepirid kombinációval rendelkezésre álló ez idő szerint viszonylag csekély hazai tapasztalatokat, ilyen készítmény hazai elérhetőségét, valamint a kombinált szerek alkalmazásának kétségkívül előnyös, a beteg compliance-t segítő vonásait, helyt adott a kérésnek. Nem kisebbítve a közlemény érdemeit, fel kell azonban hívnunk a figyelmet néhány olyan körülményre, amelyek részben pontosítást igényelnek, részben eltérnek a hazai forgalmazási előiratban szereplőktől. A glimepirid kémiai szerkezetét tekintve nem pancreas-szelektív típusú sulfanylurea, de feltehetően benzamido csoportjának egyedi sajátosságából adódóan nem rendelkezik a nem-szelektív vegyületek (mint pl. a glibenclamid) kedvezőtlen cardialis hatásaival, azaz nem zárja a szívizomsejtek ATPérzékeny káliumcsatornáját. Így hatástanilag e tekintetben a pancreas-szelektív vegyületekkel rokon természetű. A sulfanylureák nem fokozzák az érfali gyulladásos folyamatokat, sőt, a glimepirid esetében in vitro vizsgálatokban az NF-κB aktivitást gátló vonást is igazoltak. Így a készítmény mindkét összetevőjének gyulladásos folyamatokat potenciálisan mérséklő hatása alkalmazásának további előnyét jelentheti. A hazai törzskönyvi előirat szerint rosiglitazon első orális antidiabeticumként metformin-intolerancia vagy -ellenjavallat esetén alkalmazható, így a készítmény rosiglitazon komponense folytán a kombinált szer is metformin-intolerancia vagy -ellenjavallat esetén jöhet csak számításba. Sulfanylureamonoterápia hazai gyakorlatunkban első orális antidiabetikus kezelésként igen ritkán jön csak szóba, ennek kívánt glykaemiás kontrollt nem biztosító hatása esetén azonban az inzulinhatást javító kombinációként ellenjavallat hiányában metformin a következő választás. A hazai készítményválaszték nem tartalmazza az 1, illetve 2 mg glimepiridet tartalmazó kiszerelési formákat, a 4 mg glimepiridtartalmú készítmény azonban 4 és 8 mg-os rosiglitazontartalommal is elérhető. Csak a teljesség kedvéért jegyezzük meg, hogy a közleményben ugyancsak említett pioglitazon-glimepirid fix kombináció hazánkban ez idő szerint nincs forgalomban. A szerkesztőség All material published in this article is protected by copyright, which covers exclusive rights to reproduce and distribute the material. No part of this publication may be reproduced in any form without written permission from the publisher Dove Medical Press Limited. Single photocopies of single articles may be made for private research use on the sole basis that requests for such use are referred directly to the requestor s local Reproduction Rights Organisation (RRO). In USA, info@copyright.com. In the UK, the Copyright Licensing Agency Rapid Clearance Service (CLARCS) cla@cla.co.uk Whilst great care has been taken in compiling and checking the information given in this publication, the authors, the publisher, and their agents shall not be responsible or in any way liable for the continued currency of the information or for any errors, omissions, or inaccuracies in this publication, whether arising from negligence or otherwise, or for any consequences arising thereafter. Copyright 2007 Dove Medical Press Limited. All rights reserved.

12