Diabetes mellitus - kezelés. Hosszúfalusi Nóra Semmelweis Egyetem III. sz. Belgyógyászati Klinika

Átírás

1 Diabetes mellitus - kezelés Hosszúfalusi Nóra Semmelweis Egyetem III. sz. Belgyógyászati Klinika

2

3 A cukorbetegség kezelése Glikémiás kontrol Hypertonia kezelése Lipid kontrol Életmód (étrend, TS, mozgás) Cardiovascularis prevenció

4 A cukorbetegség kezelése Fizikai aktivitás Egészséges étkezés (diéta) Inzulin Egyéb antidiabetikumok (orális és sc.inj.)

5 A jó glykaemiás kontroll ( HbA1c) csökkenti a diabeteses szövődményeket HbA 1c DCCT 9 7% Kumamoto 9 7% UKPDS 7,9 7% Retinopathy 76% 69% 17-21% Nephropathy 54% 70% 24-33% Neuropathy 60% - - Macrovascular disease 41%* - 16%* * not statistically significant DCCT Study Group. N Engl J Med 329:977-86, 1993 Ohkubo Y. Diabetes Res Clin Prac 28:103-17, 1995 UKPDS Study Group. Lancet 352:837-53, 1998

6 Hyperglykaemia Étkezés utáni hyperglykaemia Éhomi hyperglykaemia HbA 1c

7 Összefüggés a HbA 1c és az átlagos vércukorszint között HbA 1c 6 % 7 % 8 % 9 % 10 % 11 % 12 % Átlagos vércukorszint 7,5 mmol/l 9,5 mmol/l 11,5 mmol/l 13,5 mmol/l 15,5 mmol/l 17,5 mmol/l 19,5 mmol/l

8 Az éhomi és a posztprandiális vércukor relatív hatása a HbA 1c értékre posztprandiális éhomi a,, szigs zignifikánsns különbség az éhomi és s a posztprandiális vércukor között b,, szigs zignifikánsns különbség a többi t quintilishez képest c,, szigs zignifikánsns különbség g az 5. quintilishez képest Monnier L et al.: Diabetes Care 26: , 2003

9 Glikémiás célok cukorbetegségben (ADA) Paraméter HbA1c % < 7.0 % Éhomi vércukor Étkezés utáni csúcs vércukor mmol/l ( mg/dl) < 10.0 mmol/l (180 mg/dl)

10 A szénhidrát-anyagcsere kezelési célértékei nem-terhes állapotban, felnőtt cukorbetegben (MDT szakmai irányelve, 2009) Paraméter HbA1c Éhomi vércukor Célérték T1DM T2DM < 6,5 % < 7,0 % 5,5 mmol/l (stix) 6,0 mmol/l (véna, labor) Posztprandiális vércukor Lefekvési vércukor < 7,5 mmol/l (stix, vénás) 6,0-7,5 mmol/l (inzulin mellett)

11 Kezelési cél T2DM, 2009 Konszenzus ADA és EASD Diabetologia 52:17-30, 2009 Éhomi és preprandiális cél vércukorszint: 3,89-7,22 mmol/l Az étkezés után perccel a vércukorszint kisebb legyen, mint 10,0 mmol/l

12 Inzulinkezelés

13 Fiziológiás inzulinszekréció és vércukorszint

14 Az inzulin felfedezői F.G. Banting J.J.R. Macload C.H. Best J.B. Collip Announcement: 12/30/1921 First application: 01/01/1922.

15 Az inzulinkezelés lehetséges módjai Napjában többször ( 4) adott inzulin (intenzív konzervatív inzulinterápia, ICT) Inzulinpumpa (sc.) Hagyományos kezelési rendszer (napi 2 x) Napi 1 x-i inzulin (21 ó, VE), nappal tabletta (OAD) Szemi-intenzív rendszerek (napi 3 x)

16 Inzulin típusa Kezdet Csúcs Tartam Humán Gyors hatású (Actrapid, Humulin R, Insuman Rapid) Közepes hatású (Insulatard, Humulin N, Analóg Insumaninzulin Basal) perc 1-2 óra 1-3 óra 4-6 óra 6 óra ( óra) óra Gyors hatású (NovoRapid,Humalog, Apidra) Hosszú hatású (Lantus, Levemir) azonnal < 1 óra 0,5-2,5 óra nincs 3-4 óra 24 óra (12-20)

17 Előkevert (premix) inzulinok Human Humulin M % (R/N) Analogs NovoMix 30 Humalog Mix 25, 50

18 Étkezési inzulin kezelés humán n inzulinnal Humán inzulin (rövid hatású) 7:00 9:00 11:00 13:00 15:00 17:00 19:00 21:00 23:00 1:00 3:00 5:00 7:00 Napszak Egészséges egyén prandiális inzulin szekréciója (sematikusan)

19 Intenzív inzulinkezelés humán inzulinnal 3 gyors+2 bázis 3 gyors + 1 bázis

20 Kezelési séma intenzív konzervatív inzulinterápia humán inzulinnal 3 gyors + 1 bázis Inzulin 6:00 12:00 18:00 22:00 időpont Inzulin 12E 8E 10E 10 E dózis (GY) (GY) (GY) (NPH) Étkezés időpont 6:30 9:00 12:15 15:00 18:30 21:0 0 Étkezés 30 g 20 g 50 g 20 g 40 g 20 g CH

21 Insulin syringes

22 Insulin pens

23 Étkezésfüggő inzulinprofil Inzulin (mu/l) Normál szabad inzulin szint Szimulált s.c. szolubilis humán inzulin + NPH Szimuláltlt aszpart inzulin + NPH Főétkezés Időszak Polonsky et al Reggeli Ebéd Vacsora NPH

24 B29 Thr Tyr Phe Phe Gly Arg Glu Gly Glu Cys Val Leu Tyr Leu Ala Val Leu His Ser Gly Cys Leu His Gln Asn Val Phe B1 Cys Tyr Asn Glu Leu Gln Tyr Leu Ser Cys Ile Ser Thr Cys Cys Gln Glu Val Ile Gly A21 A1 B28 B30 Asp Pro Lys Pro Pro Lys Arg Arg Gly glargin inzulin aspart inzulin lispro detemir

25 Struktúra és fizikokémia A gyors hatású analógok (MI) dimerképződési hajlama x kisebb, mint a humán inzuliné (HI) Emiatt gyorsabban képződnek monomerek (sc. nagyobb koncentráció mellett is)

26 Étkezési inzulinkezelés analóg g inzulinnal Analóg gyorshatású inzulin 7:00 9:00 11:00 13:00 15:00 17:00 19:00 21:00 23:00 1:00 3:00 5:00 7:00 Napszak Egészséges egyén prandiális inzulin szekréciója (sematikusan)

27 Kezelési séma gyors hatású analóg + bázis (NPH vagy analóg) Gyors analóg RE 6:00-8:00 EE 12:00-14:00 VE 17:00-19:00 Dózis 6-8 E 6-8 E E NPH 6:00 12:00-12:30 21:00 Bázis analóg (*) * Dózis 6-8 E 4-6 E E Étkezés Reggeli Ebéd Vacsora Szénhidrát g 60-80g (90g) g

28 Inzulinpumpa

29 A bázisinzulin szükséglet beállítása inzulinpumpával történő kezelés során

30 Gluco-sensor Open loop

31 Hagyományos inzulinkezelés Napi kétszeri inzulin

32 Napi kétszeri humán premix inzulin T2DM Idősebb beteg, fix életvitel Humán premix inzulin (Humulin M3) Beadási idő: 6-7 h, vacsora előtt h Arány 2:1, 3:2, 1:1 Ötszöri étkezés (az uzsonna marad el) Metformin marad(hat)

33 HbA1c in 3-6 months %

34 Életmódváltás, egészséges étrend! Napi energiabevitel: kcal 50 %-a szénhidrát (1g 4 kcal) 20 %-a fehérje (1g 4 kcal) 30 %-a zsír ( 10% telített): 1 g 9 kcal Példák: 1400 kcal 175 g CH 1800 kcal 225 g CH 1200 kcal 150 g CH 30 kcal x tskg (ideális) marad a testsúly

35 Az étrend javasolt energiatartalma Túlsúlyos nő: Túlsúlyos férfi: Normális BMI nő: Normális BMI férfi: Fizikailag aktív: kcal 1400 kcal kcal kcal 2500 kcal

36 T2DM és az elhízás vs. CHO Kockázat Fehér kenyér, finom őrlésű gabona Pelyhesített reggelik (ready-to eat cereals) Cukros üdítő Krumpli- sült krumpli Édesség, péksütemény Gyümölcs Zöldség Hüvelyes Védelem Teljes őrlésű kenyér Nagy rosttartalmú müzli

37 ADA, perc/hét, közepesen intenzív aerob (a maximális szívfrekvencia %-a; vagy 75 perc/hét intenzív) mozgás (A) + izomerősítő gyakorlatok 2/hét (A) T2DM heti 3x izometriás izommunka (A) Időse, amennyire tudják kövessék A1c 0,66 %, 8 héten belül Kell-e előzetes kardiológiai vizsgálat? Van-e kontraindikáció?

38 Példák az enyhe-közepes fizikai aktivitásra 150 kcal/nap, illetve 1000 kcal/hét elhasználása Napi 1 óra séta Autómosás és fényesítés perc Ablakpucolás, padlófelmosás perc Kosárlabdázás 45 percig Tánc (gyors, 30 percig) Kertápolás perc

39 Egyórás mozgás hatása a vércukorra gyermekekben, n=50 J Pediatr 147:528, 2005

40 Vizeletcukor-mérés

41 Vércukor-önellenőrzés Self-monitoring blood glucose (SMBG)

42 A 2-es típusú cukorbetegség további gyógyszeres kezelése

43 A 2-es típusú diabetes kórélettana Környezeti tényezők Genetikai tényezők Genetikai tényezők Környezeti tényezők Elhízás Dohányzás Diabetogén gyógyszerek 3 lokusz PPARg 15 lokusz TCF7l2 Endokrín betegségek Diabetogén gyógyszerek In utero táplálkozási hiány Inzulinrezisztencia β-sejt defektus Glükóztoxicitás Hyperglykaemia IGT 2-es típusú diabetes Csökkenő β-sejt funkció Ferranini E, et al. Endo&Diab 1999;6:13 16.

44 A T2DM gyógyszeres kezelése Az inzulinszekréciót stimuláló gyógyszerek - sulfonylureák - glitinidek - incretin alapú terápia - inzulin Az inzulinérzékenységet javító gyógyszerek - metformin - thiazolidinedionok A szénhidrát felszívódást lassító készítmény - acarbose

45 Kezelési mód életmód (1. lépés) metformin (1.lépés) inzulin (lehet 1.lépés) Incretin analóg szulfonilureák α-glükozidáz gátlók TZD (glitazonok) DPP-4 gátlók glinidek Várható HbA 1c csökkenés (%) 1-2 1,5 1,5-2,5 2,0 1,5 0,5-0,8 0,5-1,4 0,7 1-1,5

46 GLP1 GLP1 receptor Adenyl cyclase CAMP PKA Florez J.C.: Diabetologia, 2008, 51,

47 Current Therapies for Type 2 Diabetes Sulfonylureas: Overview Mechanism of action Efficacy depends on Power Dosing Side effects Main risk Increased insulin release Functioning beta cells Decreased HbA 1c by % Once or twice daily Weight gain Hypoglycemia HbA 1c =glycosylated hemoglobin Adapted from Siconolfi-Baez L et al Diabetes Care 1990;13(suppl 3):2 8; Riddle MC Am Fam Physician 1999;60(9): ; DeFronzo RA Ann Intern Med 1999;131: ; Glynase prescribing information, Pharmacia Corporation, April 2002; Glucotrol prescribing information, Pfizer, 2000; Glucotrol XL prescribing information, Pfizer, 2003.

48 Current Therapies for Type 2 Diabetes Meglitinides: Overview Mechanism of action Efficacy depends on Power Dosing Side effects Main risk Increased insulin release Functioning beta cells Decreased HbA 1c by % Two, three, or four times daily Weight gain Hypoglycemia (rarely) Very short acting drugs: repaglinide, nateglinide, Postprandial blood glucose regulators. To be taken at the start of the meal. Adapted from Williams G, Pickup JC, eds. Handbook of Diabetes. 3rd ed. Malden, MA: Blackwell Publishing, 2004; Riddle MC Am Fam Physician 1999;60(9): ; Del Prato S et al Diabetes Care 2003;26(7): ; Starlix prescribing information, Novartis Pharmaceuticals, December 2000; DeFronzo RA Ann Intern Med 1999;131:

49 A GLP-1 hatásai emberben Étkezés hatására Serkenti a glükóz-dependens inzulinszekretiót és bioszintézist) Gátolja a glükagon-elválasztást Lassítja a gyomorürülést és a vékonybélmotilitást ( ileal brake ) GLP-1 szekréció a jejunum és ileum L-sejtjeiből Csökkenti az étvágyat és táplálékfelvételt Drucker DJ. Curr Pharm Des 2001; 7: Drucker DJ. Mol Endocrinol 2003; 17:

50

51 Incretin alapú kezelés DPP-4 resisztens molekulák: - GLP-1 analóg liraglutide - GLP-1 receptor agonista exenatide DPP-4 (dipeptidyl peptidase) gátlók: vildagliptin, sitagliptin, saxagliptin

52 Current Therapies for Type 2 Diabetes Biguanides (Metformin): Mechanism of Action Metformin Reduced hepatic glucose production Enhanced muscle glucose uptake Reduced insulin resistance Reduced plasma glucose Precise mechanism of action is unknown Adapted from DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999;131: ; Kirpichnikov D et al Ann Intern Med 2002;137(1):25 33; Williams G, Pickup JC, eds. Handbook of Diabetes. 3rd ed. Malden, MA: Blackwell Publishing, 2004; Hundal RS et al Diabetes 2000;49(12):

53 Current Therapies for Type 2 Diabetes Biguanides (Metformin): Overview Mechanism of action Efficacy depends on Power Dosing Side effects Main risk Primary: Decreased hepatic glucose production Secondary: Increased peripheral glucose uptake Presence of insulin Decreased HbA 1c by % Once or twice daily Nausea, anorexia, diarrhea Lactic acidosis Adapted from Kirpichnikov D et al Ann Intern Med 2002;137(1):25 33; DeFronzo RA Ann Intern Med 1999;131: ; Glucophage/ Glucophage XR prescribing information, Bristol-Myers Squibb, April 2003; Williams G, Pickup JC, eds. Handbook of Diabetes. 3rd ed. Malden, MA: Blackwell Publishing, 2004.

54 Current Therapies for Type 2 Diabetes PPARs: Mechanism of Action Modify gene expression in adipocytes Modify fatty acid uptake and lipolysis Modify free fatty acids Skeletal muscle PPARgamma ligand Adipose Tissue Modify insulin-sensitizing factor(s) (e.g., adiponectin) Modify expression/action of insulin-resistance factor(s) (e.g., resistin/tnf) Modify insulin action Small, insulinsensitive adipocytes modify visceral adiposity Liver Adapted from Moller DE Nature 2001;414:

55 Current Therapies for Type 2 Diabetes PPARs: Overview Mechanism of action Efficacy depends on Power Dosing Side effects Main risk Enhance tissue response to insulin Presence of insulin and resistance to its action Decreased HbA 1c by up to 1.0% Once or twice daily Weight gain, edema, anemia Congestive heart failure Adapted from Actos prescribing information, Takeda Pharmaceuticals, December 2003; Avandia prescribing information, GlaxoSmithKline, May 2004; DeFronzo RA Ann Intern Med 1999;131: ; Williams G, Pickup JC, eds. Handbook of Diabetes. 3rd ed. Malden, MA: Blackwell Publishing, 2004.

56

57 Current Therapies for Type 2 Diabetes Alpha-Glucosidase Inhibitors: Mechanism of Action Alpha-glucosidase inhibitor Inhibition of terminal carbohydrate digestion at intestinal brush border Delayed carbohydrate absorption Delayed entry of glucose into circulation, allowing beta cells time to augment insulin release in response to glucose influx Adapted from DeFronzo RA Ann Intern Med 1999;131: ; Buse JB et al. In: Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia: Saunders, 2003:

58 A jelenlegi vércukorcsökkentő kezelések 2-es típusú cukorbetegségben glükóz beáramlás a béltraktusból károsodott Inzulinhatás nem megfelelő glukagon szuppresszió (α-sejt diszfunkció) Vércukor független inzulinszekréció fokozás krónikus β-sejt tömeg csökkenés α-glucosidase gátlók TZDs Incretinek Sulfonylureák Incretinek? Metformin Glinidek incretinek Vércukorfüggő inzulinszekréció fokozás Adapted from DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis. 2003;3(suppl 1):S24 S40

59 Terápiás algoritmus T2DM-ben ADA, EASD 2008 Nathan et al. Diabetologia 2006; 49:

60 Ajánlott kezelési stratégia T2DMben (ADA és EASD 2009) Tier 1: Well validated core therapies At diagnosis: Lifestyle + metformin Lifestyle and metformin + basal insulin Lifestyle and metformin + sulphonylurea a Lifestyle and metformin + intensive insulin Step 1 Step 2 Step 3 Tier 2: Less well validated studies Lifestyle and metformin + pioglitazone No hypoglycaemia Oedema/CHF Bone loss Lifestyle and metformin + GLP-1 agonist b No hypoglycaemia Weight loss Nausea/vomiting Lifestyle and metformin + pioglitazone + sulphonylurea a Lifestyle and metformin + basal insulin a Sulfonylureas other than glybenclamide (glyburide) or chlorpropamide. b Insufficient clinical use to be confident regarding safety. Nathan et al., Diabetes Care 2008;31:1-11.

61 Kiegészítő gyógyszerelés T2DM-ben RAS-gátló (ACE-I, ARB) Statin Aspirin Béta-blokkoló

62 STENO-2 study HbA 1c < 6,5% TC< 4,5 mmol/l TG< 1,7 mmol/l RR< 130/80 aspirin CV halál, AMI, Stroke, Amputáció > 50 %-kal

63 Akut szövődmények

64 Diabeteses ketoacidózis (DKA) Hyperglykaemia + metabolikus acidózis + emelkedett ketontestszint Abszolút (relatív) inzulinhiány + magas ellenregulációs hormonszint (glükagon, katecholamin, kortizol, növekedési hormon) Mortalitás (felnőtt) 5 % Húgyúti infekció, tüdőgyulladás, (kokain, antipszichotikumok)

65 DKA tünetei Megelőző polyuria és polydipsia Kussmaul légzés (tüdőembólia, hisztéria) Hasi fájdalom (metabolikus acidózis) Tudatzavar (hiperozmolaritás)

66 Paraméterek Enyhe DKA Közepes DKA Súlyos DKA Vércukor (mmol/l) > 13,9 > 13,9 > 13,9 Artériás ph 7,25-7,30 7,00-7,24 < 7,00 Se bikarbonát (mmol/l) <15 < 10 Ketontest Se/vizelet pozitív/pozitív pozitív/pozitív pozitív/pozitív Anionrés (mmol/l) > 10 > 12 > 12 Na + - (Cl - +HCO3 - ) Tudati állapot megtartott megtartott/ aluszékony stupor/coma

67 Állapot felmérés + iv. folyadékpótlás 0,9 %-os NaCl, ~ 1000ml/1.óra (15-20 ml/tskg/h) Folyadék: 0,9 % NaCl 4-14 ml/tskg/h ml/h vc 13,9 mmol/l Rindex ml/h Inzulin (iv., K!): bolus 0,1 E/tskg inzulininfúzió 0,1 E/tskg/h vc 13,9 mmol/l 0,05-0,1 E/tskg/h CÉL vércukor: 8,3-11,0 mmol/l!!! Káliumpótlás: - K + < 3,3 mmol/l inzulin NEM, 40 mmol K + /h - K + > 5,5 mmol/l K + NEM - K + 3,3-5,5 mmol/l (40) mmol/l K Bikarbonát: - ph > 7,0 NEM - ph 6,9-7,0 50 ml 8,4 % NaHCO ml H 2 O- ben - ph < 6,9 100 ml 8,4 % NaHCO ml H 2 O- ben

68 Hyperglykaemiás hyperosmolaris Főleg 2-es típusú DM Mortalitás 5-25 % szindróma (HHS) Az inzulinhiány kisebb és az ellenregulációs hormonok szintje alacsonyabb, mint DKA-ban Hiányzó/enyhe ketosis (nincs lipolízis) Mélyülő tudatzavar! (hiperozmózis) Cél vércukor:13,9-16,7 mmol/l (> 315 mosm/kg) 11,0 mmol/l (< 315 mosm/kg)

69 Hyperglykaemiás hyperosmolaris szindróma (HHS) Paraméterek Vércukorszint (mmol/l) Artériás ph Se bikarbonátszint (mmol/l) Ketontest szérum/vizelet Effektív Se ozmolaritás (mosm/kg) /2xSeNa+vércukor (mmol/l)/ Tudati állapot > 33,3 > 7,3 > 15 neg./enyhe poz. > 320 stupor/coma

70 Hypoglykaemia Vércukorszint < 4 mmol/l Mortalitás 2-4 % Vércukorszint: 4,6 mmol/l inzulinszekréció leáll 3,8 mmol/l glükagon/adrenalin 3,2 mmol/l kortizol/gh (2h) és szimp. tónus 2,8 mmol/l glükóz autoreg. + egyéb Adrenerg tünetek, neuroglycopeniás tünetek Meg nem érzett hypoglykaemia

71 Terápiás cél: közel-normoglikémia IDF Kongresszus (Am. J. Phys., 2006) egészséges felnőtt, n=15 HbA 1c < 6,0 % éhomi vércukorszint < 5,5 mmol/l étkezés utáni 1 órás érték < 9,0 mmol/l étkezés utáni 2 órás érték < 7,0 mmol/l

72 Kezelési célok cukorbetegségben Paraméter T1DM T2DM DM (Euro) (Euro) (ADA) HbA 1c % Éhomi vércukor (stix) 5.5 (stix) 6.0 (véna) (véna) Pp. csúcs < vércukor (stix) (stix) (véna) Lefekvés