A cukorbetegség: patogenezis, klasszifikáció, kezelés

Átírás

1 A cukorbetegség: patogenezis, klasszifikáció, kezelés Dr. Pánczél Pál egyetemi tanár Semmelweis Egyetem III. sz. Belgyógyászati Klinika

2

3 A normális pancreas és a Langerhans szigetek lobules intralobular duct islet vessel Islet of Langerhans Adapted from and available at: Accessed February 28, 2006.

4 A Langerhans sziget 200 µm ~ 3,000 sejt 75% béta-sejt 25% egyéb (A,D,PP) sejt Micrograph: Lelio Orci, Geneva

5 A béta-sejt 10 µm ~ 10,000 granulum Micrograph: Lelio Orci, Geneva

6 A szekréciós granulum 100 nm inzulin molekula Micrograph: Lelio Orci, Geneva

7 A szigetek sejtjei, ér-, ideg- és egymáshoz való közvetlen kapcsolatai agy ideg Vékonybél GLP1 béta-sejtek egyéb sejtek extracellularis matrix venula DPP4 arteriola Adapted from Halban PA. Nature Cell Biol. 2004;6:

8 A szénhidrátanyagcsere-zavar diagnosztikus kritériumai (WHO 1998, ADA 2004) Diagnózis Éhomi vércukor (mmol/l) OGTT 120 (mmol/l) Normális szénhidrát-anyagcsere 6,0 (ADA < 5,6) < 7,8 Kóros éhomi vércukorszint (IFG) 6,1-6,9 (ADA 5,6-6,9) < 7,8 Csökkent glukóz-tolerancia (IGT) < 7,0 7,8-11,0 Diabetes mellitus 7,0 11,1

9 A diabetes mellitus diagnosztikus kritériuma (WHO) Tünet (polyuria, polydipsia, fogyás, homályos látás) + 1 db random vércukorszint 11,1 mmol/l vagy éhomi vércukorszint 7,0 mmol/l vagy OGTT 120 vércukorszint 11,1 mmol/l

10 A diabetes mellitus diagnosztikus kritériuma (WHO) Tünetmentes esetben 2 db kóros eredmény szükséges (bármelyik 2, másik napon) Vénás plazma Laboratóriumi meghatározás

11 Gyakori hibák A cukorbetegség diagnózisa és kezelése kizárólag a glycosuria meghatározásán alapul. A diagnózis tesztcsíkkal meghatározott vércukorérték alapján történik. A glükóztolerancia-teszt (OGTT) elvégzése, holott a vércukorérték(ek) már bizonyították a diagnózist.

12 Szűrés legalább háromévente Életkor 45 év Túlsúly BMI 25 kg/m 2 Elsőfokú rokon cukorbeteg Kevés mozgás Korábbi IFG vagy IGT Korábbi GDM vagy 4000 g feletti újszülött Hypertonia HDL-koleszterin 0,9, triglicerid 2,8 mmol/l PCOS Cardiovascularis betegség (AMI!)

13 Cukorbetegség története Heterogenitás homogenitás A diagnózis a magas vércukorszint kimutatásán alapul A vércukorszint emelkedésnek számos oka lehet Paradigmaváltás ben: a cukorbetegség etiológiailag biztosan heterogén: 1-es és 2-es típusú cukorbetegség (autoantitestek, HLA társulás, insulitis, más autoimmun betegségekkel társulás, insulinszint-mérés)

14 Hosszúfalusi Pánczél: Diab Care 2003, 26, LADA Tc GLP1 GLP1 receptor Adenyl cyclase CAMP PKA MODY -Zinc transporter Wolframin Ca transport MIDD Hosszúfalusi Pánczél: Diab. Metab. Res. Rev. 2009, 25, Florez J.C.: Diabetologia, 2008, 51, cyclin dependens kináz pathway: pancreas regener. LADA 2TDM TCF7L2-testúly Lukács, Hosszúfalusi, Pánczél: Diabetologia 2012, 55, IGF2mRNS-hez kötődő protein

15 DR3/DQ2 MHC DR4/DQ8 41% DR2/DQ6 PTPN22 CTLA4 INS VNTR +7% IFIH1 ALA946THR Insulitis ICA, GADA, A-IA2, IAA, A-ZNT8 1-es típusú diabetes TNF-alfa -308 Citotoxikus T-sejt RAGE -429C

16 Az 1-es típusú diabetes és a fő hisztokompatibilitási komplex (MHC) kapcsolata korábbi vizsgálatainkban HLA A,B,C,DR, DQ, C2,C4 Pánczél, Merétey, Falus : 1-es típusú diabetes mellitus és reumatoid arthritis együttes családi halmozódása. Orv.Hetil., 1985, l26, 128l. Hosszúfalusi, Pánczél: Similar genetic features and different islet-cell antibody pattern of latent autoimmune diabetes in adults (LADA) compared to adult onset type 1 diabetes mellitus with rapid progression. Diabetes Care, 2003, 26, TNF-alfa Vatay, Pánczél: Differences in the genetic background of latent autoimmune diabetes in adults (LADA) and type 1 diabetes. Immunology Letters, 2002, 84, etiológia (1-es típusú diabetes és RA együttes családi halmozódása, LADA beillesztése az 1-es típus klinikai spektrumába) kórlefolyás (1-es típusú diabetes gyors- és lassú kialakulású formája) RAGE Laki, Pánczél Füst: The HLA 8.1 ancestral haplotype is strongly linked to the C-allele of -429T>C promoter polymorphism of receptor of the advanced glycation endproduct (RAGE) gene. Haplotype-independent association of the -429C allele with high hemoglobin A1c levels in diabetic patients. Molecular Immunology, 2007, 44, szövődmény (1-es típusú diabetesben. De 2-esben is?)

17 Pánczél Pál: Kandidátusi disszertáció

18 Apa: HLA DR 3/3, DQ 2/2 (1TDM) H. Dóra, Anya: HLA DR 3/16, DQ 2/5 (egészséges) Proband: HLA DR 3/16, DQ2/5 Pánczél, Hosszúfalusi: Orvosképzés : év ICA JDFU GADA IU/l anti-ia2 IU/l C-peptid ng/ml vércukor mmol/l hba1c % ,8 3,1 26,7 18,2 57,3 56,3 45,8 38,1 59,3 7,1 2,18 1,92 3,3 2,83 3,2 4,6 5,7 4,6 1,6 4,2 4,2 3,8 3,8 4,5 4,4 4,7 5,1 16,1 6,1 5,6 5,7 5,9 5,2 5,6 5,4 5,8 13,5 testsúly kg 53,7 56,5 66,5 73,0 74,0 76,0 85,0 85,3 69,9 test- magasság cm

19 Két kérdés Latent autoimmune diabetes in childhood? 1-es típusú diabetes normális glukóz toleranciával?

20

21 DQ2 DQ8

22

23

24

25

26

27

28

29 12 éves gyermek, 4 éves kora óta 1TDM. Most vírusfertőzés és ketoacidosis miatt exitus. Még mindig insulitis, már egyetlen insulin pozitív sejt sincs a szigetekben. Mikrofotó: Illyés György

30 Mikrofotó: Illyés György

34 Mikrofotó: Pánczél Pál, Illyés György

42

43 Az 1-es típusú diabetes megelőzésére tett kísérletek Elsődleges megelőzés: tehéntej alapú táplálás teljes kerülése legalább 6 hónapos korig, gabonafélék késői beillesztése az étrendbe, szájon-, orron át insulin adása, D-vitamin Másodlagos megelőzés: nikotinsavamid, sc. és iv. insulin adagolás, lispro-insulin nazálisan, proteáz+flavon per os Harmadlagos megelőzés: cyclosporin, corticosteroid, antioxidáns, anti-tnf-alfa, atorvastatin, Il1-receptor antagonista, anti CD3, Dia-PEP 277 (HSP 60 egyik peptid része), GAD, őssejt Mind hatástalan, vagy tűrhetetlen mellékhatásokkal jár

44 Miért sikertelen az 1TDM megelőzése? Kiváltó ok ismeretlen csak tüneti kezelés A BB patkány és NOD egér diabetese nem humán 1TDM Eddig csak 1 TDM-esek 1. fokú rokonaiban (10%). Sporadikus eset: 90% Kisgyermekek preventív kezelése súlyos etikai problémákat vet fel Harmadlagos prevencióban a homogén betegcsoportok kialakítása nehéz Az immunológiai reakciók hálózatos természetűek, nehéz a hatást kiszámolni (ld. anti-tnf-alfa kezelés alatt kialakuló 1TDM)

45 2-es típusú diabetes mellitus

46 A 2-es típusú diabetes mellitus etiológiája Mi okozza?

47 NIDDM kis gyakorisággal fordul elő Londoni és berlini szegények körében 1900 előtt Eszkimókban Indiai falusi népességben Gazdag társadalmakban válság és háború idején Afrikai falusi népességben, tradicionális étrenden

48 NIDDM nagy gyakorisággal fordul elő Gazdag indiai emberek körében, Bengálban Pima indiánokban Zimbabwei szefárd zsidókban Japán sumó birkózókban Zuluföldi királyi családban

49 NIDDM-et precipitál Terhesség Cushing betegség Akromegália

50 NIDDM etiológiájában szerepel Pozitív családi anamnézis Kövérség A kor előrehaladta Tespedő életmód

51

52

53

54 A 2-es típusú cukorbeteg férfiak és nők is kövérebbek, a nem cukorbeteg népességnél

55

56 Hosszúfalusi Pánczél: Diab Care 2003, 26, LADA Tc GLP1 GLP1 receptor Adenyl cyclase CAMP PKA MODY -Zinc transporter Wolframin Ca transport MIDD Hosszúfalusi Pánczél: Diab. Metab. Res. Rev. 2009, 25, Florez J.C.: Diabetologia, 2008, 51, cyclin dependens kináz pathway: pancreas regener. LADA-TCF7L2- testúly Lukács, Hosszúfalusi, Pánczél: Diabetologia, 2012, 55, IGF2mRNS-hez kötődő protein

57 Mit tanultunk a 2TDM genetikájából? Az inzulinrezisztencia genetikai meghatározottsága minimális (PPAR gén), azt tehát főleg a környezeti tényező (életmód megváltozása okozza) Lényeges viszont a bétasejt-funkció örökletes determináltsága

58 A 2-es típusú diabetes patofiziológiája Mi működik rosszul a szervezetben?

59 Insulin rezisztencia Béta-sejt funkciózavar What goes wrong in T2DM? Insulin resistance (high glucose and insulin levels) and beta-cell failure.

60 Mi működik rosszul 2TDM-ben? A homeostasis elégtelensége.

61 Mi működik rosszul 2-es típusú cukorbetegségben?

62 Pánczél Pál: Kandidátusi disszertáció 1987.

63 Tehát Genetikailag fogékony egyénben Környezeti tényező behatása: az életmód jelentős mértékű megváltozása (túltáplálkozás, fizikai és szellemi inaktivitás) Az emberiség fenotípusának gusztustalan változása (E. Gale) Ezekből következnek: a környezeti tényező következtében insulin rezisztencia, amely a genetikalilag fogékony egyénben (bétasejtfunkciózavarra hajlamos) hyperglykaemiát, diabetest indukál. Ezekből következnek a terápiás lépések

64 Az emberiség fenotípusának gusztustalan megváltozása E. Gale

65 A BMI-vel párhuzamosan növekszik a 2TDM gyakorisága

66 Metabolikus syndroma Glukóz intolerancia (IFG/IGT, 2-es típusú diabetes mellitus Hypertonia Dyslipidaemia: serum triglycerid >= 1,7 mmol/l, vagy serum HDL-cholesterin < 1 mmol/l, vagy serum össz-cholesterin >5,2 mmol/l (LDLcholesterin > 3,4 mmol/l) Elhízás: BMI >= 27 kg/m 2 és/vagy derékkörfogat nőkben >80 cm, férfiakban >94 cm A kórisméhez elég, ha a glukóz intoleranciához bármely másik két eltérés társul

67 A cukorbetegség: patogenezis, klasszifikáció, kezelés Dr. Pánczél Pál egyetemi tanár Semmelweis Egyetem III. sz. Belgyógyászati Klinika

68

69 A szigetek sejtjei, ér-, ideg- és egymáshoz való közvetlen kapcsolatai agy ideg Vékonybél GLP1 béta-sejtek egyéb sejtek extracellularis matrix venula DPP4 arteriola Adapted from Halban PA. Nature Cell Biol. 2004;6:

70 A szénhidrátanyagcsere-zavar diagnosztikus kritériumai (WHO 1998, ADA 2004) Diagnózis Éhomi vércukor (mmol/l) OGTT 120 (mmol/l) Normális szénhidrát-anyagcsere 6,0 (ADA < 5,6) < 7,8 Kóros éhomi vércukorszint (IFG) 6,1-6,9 (ADA 5,6-6,9) < 7,8 Csökkent glukóz-tolerancia (IGT) < 7,0 7,8-11,0 Diabetes mellitus 7,0 11,1

71 DR3/DQ2 MHC DR4/DQ8 41% DR2/DQ6 PTPN22 CTLA4 INS VNTR +7% IFIH1 ALA946THR Insulitis ICA, GADA, A-IA2, IAA, A-ZNT8 1-es típusú diabetes TNF-alfa -308 Citotoxikus T-sejt RAGE -429C

72 A 2-es típusú diabetes mellitus etiológiája és patofiziológiája Túl sok cukor, túl sok zsír, túl kevés élelmi rost, túl sok energia- (caloria-) bevitel Tespedő életmód Inzulinrezisztencia kérdése Életkor előrehaladása Genetikai tényezők (béta-sejt funkciózavar = az inzulin- szekréció első fázisa csökken, vagy kiesik; a második fázisa elhúzódó és túl sok)

74 Metabolikus szindróma (tündöklése és bukása*) (*Borch-Johansen K, Wareham N: Diabetologia 2010,53, )

75 Pickwick syndroma (alvási apnoe), hyperuricaemia, nem-alkoholos zsírmáj PAI 1, hyperhomocysteinaemia, hyperfibrinogenaemia Mikroalbuminuria, kardiovaszkuláris autonom neuropathia PCOS Zsírszöveti faktorok (pl. adiponectin), endothel diszfunkció, oxidatív stressz CRP A társulásokat az ok-okozati viszony bizonyítékának tekintették

76 Metabolikus szindróma kritériumai (IDF) Hol az inzulin-rezisztencia, mint kritérium? Centrális elhízás (haskörfogat) férfi >94 cm nő >80 cm Triglycerid >1,7 mmol/l, vagy erre ható kezelés HDL-koleszterin férfi <1,0 mmol/l nő <1,3 mmol/l Vérnyomás > 130/85 Hgmm Éhgyomri vércukor > 6,1 mmol/l, vagy 2TDM

77 A bukás okai Az inzulin-rezisztencia, mint közös etiológiai tényező, valószínűtlen. Mi is az inzulin-rezisztencia? Van-e inzulin-rezisztencia gén? (Florez J.C.: Diabetologia 2008, 51, ) Nincs metabolikus szindróma gén, csak 2TDM gének (pl. TCF7L2) és obesitas gén (FTO) Sjögren M: Diabetologia 2008, 51, ) A kritériumok félreérthetők és nem teljesek A határértékek elvi alapja rosszul definiált A cukorbetegség bevétele a kritériumok közé megkérdőjelezhető ( a szindróma inkább a 2TDM-re jelent kockázatot lásd a genetikai analízist) Nincs világos alapja annak, hogy az egyik CVD kockázati tényezőt bevették, a másikat meg nem A szindrómával járó CVD kockázat nem több, mint az egyes tényezőkkel járó kockázat összege Az egyes összetevőkkel járó kockázat mértéke más és más (nincs súlyozás) A szindróma terápiája nem más, mint az összetevők kezelésének együttese Bár oktatási szempontból hasznos lehet a CVD kockázati tényezők társulására felhívni a figyelmet, de inkább elfedi a lényeget: az életmód jelentős változásának szerepét. Az ezzel való szembenézést is gátolja: gyógyszerkérdéssé alakította (lásd a metabolikus szindróma kongresszusokat)

78 Az egyes összetevőkkel járó kockázat mértéke

79 jelentőség elérés bonyolultsága rizikótényezők komplex kezelése NNT=number needed to treat Hány beteget kell kezelni, hogy egy eseményt megelőzzünk? Cholesterin* 1 mmol/l Vérnyomás 10/5 Hgmm hba1c 0,9% CHD (halálos és nem-fatális AMI + hirtelen halál) NNT 5 évre Stroke (mind) NNT 5 évre CVD NNT 5 évre 59,2 177,7 44,4 61,8 73,7 33,6 140,3 767,7 118,5 Yudkin, Richter, Gale: Diabetologia, 2010, 53, NNH (statin diabetesre, 4 évre): 250 (Sattar N: Diabetologia 2013, 56, )

80 10-Year Follow-up of Intensive Glucose Control in Type 2 Diabetes (UKPDS utánkövetéses vizsgálat, metabolikus memória ) (N Eng J Med 2008, 359, ) Intenzív kezelés: Insulin és/vagy SU. Hagyományos kezelés: diéta Esetszám/ 1000 betegév Esetszám/ 1000 betegév Különbség/ 1000 betegév Bármely diabetes függő végpont Diabetessel összefüggő haláleset Bármely okú haláleset 48,1 52,2-4,1 14,5 17,0-2,5 26,8 30,3-3,5 AMI 16,8 19,6-2,8 Stroke 6,3 6,9-0,6 Perifériás érbetegség 2,0 2,4-0,4 Microangiopathia 11,0 14,2-3,2

81 Hiatt WR, Kaul S, Smith RJ: N Engl J Med Csalódást keltő azonban, hogy sem az intenzív glukóz kontroll, sem a specifikus diabetes elleni szerek használata nem jár kardiovaszkuláris haszonnal. A bizonyítékok nem támogatják azt, hogy a hba1c használata értékes kiegészítő jel (surrogate marker) a cukorbetegség és kezelésének kardiovaszkuláris kockázata és haszna megítélésében : (mellékhatásokkal jár a megfelelő hba1c szint csökkenés elérése, az így elért hba1c szint csökkenés nem tevődik át automatikusan a kardiovaszkuláris kockázat- és összmortalitás csökkenésébe) A cukorbetegséghez társuló kardiovaszkuláris rizikó csökkentésének optimális formája inkább a standard kardiovaszkuláris rizikófaktorok agresszív kezelése, mint az intenzív glikémiás kontroll.

82 A kövérség gyakoriságával párhuzamosan növekszik a 2TDM előfordulása; a kardiovaszkuláris betegségek száma csökkent múlt jelen és jövő 2TDM CHD Gale E.: Diabetologia 2004,47, W.J.: Internal Medicine News AHA symposium

83 Hyperuricaemia, mint a metabolikus szindróma része? Húgysav, mint cardiovascularis rizikófaktor? Húgysav és oxidatív stressz? Pop-Busui R et al: Effects of triple antioxidant therapy on measures of cardiovascular autonomic neuropathy and on myocardial blood flow in type 1 diabetes: a randomised controlled trial. Diabetologia 2013, 56, hónapos kezelés: Allopurinol (oxigén gyök képződés gátló)+ alfa lipoic acid (oxigén szabad gyök fogó) + nicotinamid (poly ADP-ribóz szintetáz gátló, oxidatív stressz hatás csökkentő) együttes adása Nemhogy hatástalan volt, de a placebohoz képest egyes paraméterek még romlottak is (pl. miokardiális véráramlás és retenciós index C11- metahydroxiephedrinnel végzett PET-tel vizsgálva) Ong G et al: Serum uric acid does not predict cardiovascular or allcause mortality in type 2 diabetes: the Fremantle Diabetes Study. Diabetologia, 2010, 53, Tízéves megfigyelési idő, 1294 T2DM egyén Nem volt összefüggés a kezdeti szérum húgysav szint és a cardovascularis kockázat között.

84 Húgysav és NRLP3 inflammaszóma aktiválás caspase 1 aktiválás IL1 aktiválás inzulin rezisztencia indukálás metabolikus szindróma cardiovascularis kockázat (és ha csökkentjük a húgysavat, minden megoldódik!? Az oldott húgysav miért aktiválná ezt a folyamatot?) Mikrofotó: Pánczél Pál. Húgysav kristályok ízületi folyadékban

85 CHD score sheet for men using TC or LDL-C categories. Wilson P W F et al. Circulation 1998;97:

86 CHD score sheet for women using TC or LDL-C categories. Wilson P W F et al. Circulation 1998;97:

87 Inzulin-rezisztencia

88 Mit jelent az inzulin-rezisztencia? Béta-sejt vena portae máj (májsejt inzulinreceptora glukóz kiáramlás leállítása + apo B100 poszttranszlációs lipidizáció és VLDL2-ből VLDL1 átalakulás gátlása) perifériás keringés (LPL aktiválás az érfali endothelben) izomszövet (glikogén szintézis, izom-tömegcsökkenés?) + zsírszövet (lipolysis ) + agy (?) + vese (vizelet) Proinzulin inzulin + C-peptid Mit mérjünk? Hyperinsulinaemiás clamp, HOMA, egyéb?

89 Reaven GM: Diabetologia 2013, 56, What do we learn from measurements of HOMA-IR? Kundera: minden egybeesésnek jelentősége van áprilisban az ADA és az EASD hivatalos lapjaiban egy-egy közlemény jelent meg, amelyekben a HOMA-IR és a hyperinsulinaemiás clamp egymásnak totálisan ellentmondó eredményt adott Mi akkor a biológiai szignifikanciája a HOMA-IR -nek? A HOMA-IR az éhgyomri plazma inzulin- és vércukorszint mérésén alapul. Ezt befolyásolja: inzulin szekréció, inzulin clearance, bazális májbeli glukóz termelődés (glykogenolysis (75%) és glukoneogenezis (25%). DE: kontrainzuláris hormonok (pl. cortisol, mikor? mennyi?), inzulinmérés technikai problémái (proinzulin és hasítási termékei, inzulin), stb. Tehát valószínűleg az inzulinnak azt a képességét vizsgálja az adott egyénben, hogy mennyiben tudja gátolni a májbeli glukóz termelődést ( hepatikus inzulin rezisztencia ): erre utaló direkt vizsgálatot azonban nem végeztek. Nagyfokú óvatosságot kell tanúsítani a HOMA-IR nek, mint a teljes test-, a perifériás-, vagy hepatikus inzulin rezisztencia pontos mértékeként való használatában

90 Apa: HLA DR 3/3, DQ 2/2 (1TDM) H. Dóra, Anya: HLA DR 3/16, DQ 2/5 (egészséges) Proband: HLA DR 3/16, DQ2/5 Pánczél, Hosszúfalusi: Orvosképzés 2010, 85: év ICA JDFU GADA IU/l anti-ia2 IU/l C-peptid ng/ml vércukor mmol/l hba1c % ,8 3,1 26,7 18,2 57,3 56,3 45,8 38,1 59,3 7,1 2,18 1,92 3,3 2,83 3,2 4,6 5,7 4,6 1,6 4,2 4,2 3,8 3,8 4,5 4,4 4,7 5,1 16,1 6,1 5,6 5,7 5,9 5,2 5,6 5,4 5,8 13,5 testsúly kg 53,7 56,5 66,5 73,0 74,0 76,0 85,0 85,3 69,9 test- magasság cm

91 M. Ákos: sz áprilisban magasabb vércukor (6 7 mmol/l). Bethesda Kh. kontrollok, at. küldés Klinikánkra DOTE Klin. Biokémiai és Molekuláris Path. Int.: glukokináz-gén mutáció 4371 T G = MODY nov ápr okt ápr okt dec márc okt. vércukor mmol/l 6,08 5,92 5,81 5,89 6,04 6,02 6,17 5,83 hba1c % 6,06 6,08 6,51 6,35 6,31 6,3 6,33 6,12 ICA, GADA IU/l neg. neg. neg. neg. neg. neg. neg. neg. C-peptid ng/ml 0,94 1,24 0,89 0,93 0,73 0,87 testsúly kg 33,2 35,1 38,1 40,3 44,9 46,4 49,6 51,2 testmagasság cm kezelés diéta diéta diéta diéta diéta diéta diéta diéta

92 1988-óta diabetes mellitus 25 év betegségtartam 2001-ben 1 évig met+pioglitazon csak metformin (7-14 mmol/l vércukor, 7-10% hba1c) C-peptid 2,38 és 2,5 ng/ml Avandamet, oedema miatt elhagyta K. Károlyné Dátum Kezelés metformin metformin sitagliptin metformin sitagliptin metformin sitagliptin metformi n sitaglipti n metformin sitagliptin metformin sitagliptin metformin sitagliptin metformin sitagliptin metformin sitagliptin vércukor mmol/l hbac % 10,72 11,39 8,11 14,6 8,88 7,25 8,32 7,29 5,4 6,6? 8,71 9,36 8,95 9,87 8,25 6,44 6,75 6,56 6,69 6,5 +ejnye! C-peptid ng/ml De nem ajvé! 3,7 3,32 1,72 1,87 1,77 testsúly kg 87,1 86,7 86,2 84,4 81,0 74,6 73,1 69,6 70,2 74,7

93 K. Ferencné, sz éves korban felfedezett diabetes mellitus. 56 éves korban kezdett inzulinkezelés: ICT analóg gyors + NPH insulin 66 éves korban parox. pf. 67 éves korban NSTEMI, PTCA, stentek 70 éves korban CABG, nephropathia miatt gondozásba vétel (se. kreatinin 140 μmol/l) 71 éves korban felvétel hypoglykaemiák miatt E analóg gyors, E analóg tartós (Σ100 E analóg inzulin) C-peptid 7,96 ng/ml, vércukor 6,8 mmol/l, hba1c 6,8% életmód-terápia elkezdése WHR=123/119=1,084 cm/cm 103 kg/160 cm. BMI 40,2 kg/m² Izomtömeg? Fotó: Pánczél Pál

94 Fejős Cs január Táplálékból származó glukóz Endogén (hepatikus) glukóz 24 óra, +4 C Táplálékból származó triglicerid: chylomicron Endogén (hepatikus) triglicerid.: VLDL Egész nap emelkedett glukóz és triglicerid koncentráció a sejtek környezetében epigenetika Fotó: Pánczél Pál

95 Dyslipidaemia mennyiségi: triglicerid, HDL-koleszterin + minőségi: small dense LDL, small dense HDL

96 (triglyceride rich lipoproteins) Taskinen MR: Diabetologia 2003, 46,

98 Yki-Järvinen: Type 2 diabetes: remission in just a week Diabetologia (2011) 54: TDM, kövér beteg (BMI 33,6 kg/m², hba1c 7,4%), kevesebb, mint 4 éve fennálló betegség 600 kcal/nap energiatartalmú étrend 8 hetes kezelés: testsúly -15 kg, a vércukor és hba1c normalizálódott, se. triglycerid megfeleződött, a máj zsírtartalma 70%-kal csökkent, a máj inzulinérzékenysége fokozódott, az inzulinszekréció korai fázisa fokozatosan javulva normalizálódott. Bizonyos gyógyszerek felírásával ne fosszuk meg a beteget a fenti életmódváltás lehetőségétől és ne tegyük ki súlyos kockázatoknak! Lehet, hogy a nem megfelelő kezelés miatt progresszív a betegség?

100 Az emberiség fenotípusának gusztustalan megváltozása: jóléti változat E. Gale (Diabetologia, 2004, 47, ) A klinikus számára kérdés: lehet-e egy fenotípust kezelni? A kutató számára kérdés: milyen szabályozómechanizmusok teszik lehetővé, hogy a túlélést biztosító új homeosztázis kialakuljon? A klinikus a kezelésével nem teszi-e lehetetlenné, hogy az új homeosztázis kialakuljon, azaz az egyén szervezete alkalmazkodjon az új életkörülményekhez? Fizikai aktivitás csökkenés + állandó, bőséges táplálék-, energiabevitel Teremtés/evolúció (=a genetikai változatok összessége) 2 m genom/2,5 cm-en vannak gének (Falus András: Heti Válasz, 2011, 11, )

101 Intenzív edukáció Costa et al. Diabetologia 2012, 55, Intenzív életmód-terápa hatékonysága (FINDRISC szűrés, nagykockázatú nem-cukorbetegek, 6 órás edukációs program, 2-4 részletben, egyszerre 5-15 résztvevővel, 6-8 hetente telefonkontroll: szokásos diéta, napi 30 perc közepes fizikai aktivitás, 3% testsúlycsökkenés) Standard edukáció NNT 4 évre 9,5! És, ha nincs diabetes, nem fokozódik a CV rizikó!

102 Az emberiség fenotípusának gusztustalan megváltozása: jóléti változat E. Gale (Diabetologia, 2004, 47, ) A klinikus számára kérdés: lehet-e egy fenotípust kezelni? A kutató számára kérdés: milyen szabályozómechanizmusok teszik lehetővé, hogy a túlélést biztosító új homeosztázis kialakuljon? A klinikus a kezelésével nem teszi-e lehetetlenné, hogy az új homeosztázis kialakuljon, azaz az egyén szervezete alkalmazkodjon az új életkörülményekhez? Fizikai aktivitás csökkenés + állandó, bőséges táplálék-, energiabevitel Teremtés/evolúció (=a genetikai változatok összessége) 2 m genom/2,5 cm-en vannak gének (Falus András: Heti Válasz, 2011, 11, )

103 Szexualitás Fajfenntartás hanyatló Örömszerzés Táplálkozás Létfenntartás beteges társadalom Örömszerzés Munka Létfenntartás rosszul értelmezett boldogtalan Örömszerzés

104 A diabetes mellitus klasszifikációja

105

106 A cukorbetegség klasszifikációját segítő adatok 1-es típus 2-es típus Családi anamnézis - + Klinikum HLA társulás fogékonyság/rezisztencia Éhgyomri C-peptid (inzulin) szint/vércukor szint C-peptid (inzulin) görbe IVGTT alatt Fiatal, sovány, tünetes, ketonuria van DR3/DQ2; DR4/DQ8 DR2/DQ6 alacsony/magas Első fázis elmarad Idős, kövér, tünetmentes, ketonuria nincs nincs (TCF7L2) magas/magas Első fázis elmarad Antitest (ICA, GADA) + -

107

108 Hogyan lehet felismerni az 1-es típusú diabetes mellitusra vezető folyamat 3. stádiumát? Szigetsejt elleni antitest vizsgálat Inzulintermelő kapacitás mérés (FSIVGTT) Genetikai vizsgálat (HLA, INS VNTR)

109 A klinikailag, a fenotípusában 2-es típusú cukorbetegnek tűnő csoportot szennyezi a monogénes diabetes (MODY, MIDD) 1-10% LADA 10% kevert 1-es és 2-es típusú diabetes?%

110 Felnőttkorban manifesztálódó primer diabetes formák (antitest vizsgálati indikációk) Polygénes eredetű 2-es típusú diabetes MODY MIDD Kevert 1-es és 2-es típusú diabetes LADA 1-es típusú diabetes GDM

111 Gesztációs Diabetes Mellitus (GDM, gesztációs hyperglykaemia). A terhesség alatt jelentkező cukorbetegséget, vagy a terhesség során szűrővizsgálattal felfedezett szénhidrátanyagcsere-zavart nevezik gesztációs cukorbetegségnek. A szülés után az anyagcserezavar megszűnhet, a beteget újra kell osztályozni. A GDM az esetek többségében 2-es típusú diabetesre jelent a későbbiekben kockázatot. A terhesség inzulinszükséglet-fokozó hatása azonban az 1-es típusú diabetes korai stádiumát, MODY-t, MIDD-t is napvilágra hozhat. A hazai irodalom kissé egyoldalúan hangsúlyozza a GDM és a metabolikus szindróma - 2-es típusú diabetes kapcsolatát. Nincs okunk azonban feltételezni, hogy a GDM hátterében nem ugyanazok az etiológiai tényezők állnak, mint általában a cukorbetegségében. Valószínűleg a később cukorbeteggé váló, korábban GDM-os nők 10%-ában a diabetes 1-es típusú, 90%-ában 2-es típusú lesz. Munkacsoportunk is ismertetett terhesség alatt manifesztálódó 1TDM eseteket és felvetettük a GDM újraosztályozásakor a szigetsejt-ellenes autoantitest szűrés szükségességét. Klinikánk anyagát áttekintve 98 klasszikus 1TDM-ben szenvedő nő közül 9, 50 lassú kialakulású 1TDM szenvedő közül 6, 240 2TDM eset közül 12 anamnézisében szerepelt GDM. Pánczél: Orvosi Hetilap 147: (2006)

112 név ne m kor a dg.- kor panaszok panaszok tartama vércukor vizelet aceton hba1c KH nő 64 fogyás 1 hónap 24,5 1,5 16,6 SZJ ffi 43 polyuria, polydipsia, fogyás 2 hét 33,2 >1,5 14,3 SM ffi 29 polyuria, polydipsia hónapok 22,6 3,8 15,8 BJ ffi 42 polyuria, polydipsia, fogyás 1 hónap 16,5 1,5 13,8 KI nő 50 polyuria, polydipsia, homályos látás, fáradékonyság, fogyás, vulvovaginitis 3 hét 24 1,5 15,6 KD nő 56 polyuria, polydipsia, fogyás 1 év 15,9 1,5 16,2 SZB ffi 61 polyuria, polydipsia, fogyás néhány hét 27 7,8 10,9 HF ffi 39 polyuria, polydipsia, polyphagia, balanitis 3 hónap 20 >1,5 11,4 BJ ffi 50 polyuria, polydisia, hőhullámok látásromlás 2-3 hónap 18,6 1,5 12,4 DJ nő 78 polyuria, polydipsia, gyengeség 4 nap 54,5 >1,5 16,38 KJ nő 74 polyuria, polydipsia, fogyás 0 22,5 >1,5 12,32 1-es típusú diabetes, vagy ketózisra hajlamos 2-es típusú diabetes? BMI WHR ch tg HDLch. ICA, GADA, anti- IA2 C- peptid/ 1 C- peptid/ 2 C- peptid/3 hyperto nia HLA susceptibilis/ neutrális/protektív jelen kezelés 43,5 0,97 4,9 1,51 1,3 0 2,07 1,4 2,8 1 s/n diéta 42 1,1 4,1 2,96 0,8 0 1,09 2,3 4,48 1 s/n diéta 55,5 1,1 5,61 3,13 1,03 0 2, p/n insulin 30,3 1,08 7,52 7,28 1,1 0 3,62 7,49 0 n/n diéta+metformin 27 0,84 6,33 1,65 1,14 0 2,8 3,4 1 p/p diéta 28,9 1,1 5,06 0,77 1,7 0 3,37 3,1 3,45 0 s/n insulin 28,4 1,07 7,85 4,94 1,1 0 1,33 2,1 1 s/p insulin 29,8 0,91 6,88 4,41 1,04 0 2,99 3,1 0 n/n insulin 32,9 0,93 10, ,07 0 1,8 2,4 0 p/n insulin 26,6 0,9 7,56 15,3 1,28 0 1,32 4,04 1 s/p insulin 29,1 0,91 5,85 1,24 1,59 0 2,08 2,52 3,25 0 n/n insulin

113 Idiopátiás 1-es típusú diabetes, vagy ketózisra hajlamos 2-es típusú diabetes? Tehát az idiopátiás 1-es típusú diabetes esetek legalább egy része ketózisra hajlamos 2-es típusú cukorbeteg. Ilyen betegek a kaukázusi populációban is vannak. Klinikailag klasszikus juvenilis diabetesesnek megfelelő betegek lehetnek a 2-es típusú cukorbetegek között. És gyermekkorban?

115 M. Ákos: sz áprilisban magasabb vércukor (6 7 mmol/l). Bethesda Kh. kontrollok, at. küldés Klinikánkra DOTE Klin. Biokémiai és Molekuláris Path. Int.: glukokináz-gén mutáció 4371 T G = MODY nov ápr okt ápr okt dec márc okt. vércukor mmol/l 6,08 5,92 5,81 5,89 6,04 6,02 6,17 5,83 hba1c % 6,06 6,08 6,51 6,35 6,31 6,3 6,33 6,12 ICA, GADA IU/l neg. neg. neg. neg. neg. neg. neg. neg. C-peptid ng/ml 0,94 1,24 0,89 0,93 0,73 0,87 testsúly kg 33,2 35,1 38,1 40,3 44,9 46,4 49,6 51,2 testmagasság cm kezelés diéta diéta diéta diéta diéta diéta diéta diéta

116 MODY gének 1. HNF4alfa 2. GCK (Glukokináz) 3. TCF1 (HNF1alfa) 4. PDX1 5. TCF2 (HNF1béta) 6. NEUROD1 (mindegyik a béta-sejtben expresszálódik: GCK a glukóz szenzor, a többi transzkripciós faktor, amelyek a bétasejt-fejlődést és -tömeget szabályozza) Monogénes öröklődéstől a polygénesig

Több megjelenítése