ONKOGÉNEK NEK Géntechnikák laboratóriumi riumi gyakorlatok Készítette: Dózsa D Zsuzsanna
Történelem Hippokratész több rákfajta r leírását t is elkész szítette. Onkosz = duzzanat, jóindulatj indulatú daganatok karcinosz = rák, r rosszindulatú daganat -oma toldalék = daganat karcinóma = epiteliális lis sejtekből kiinduló rosszindulatú daganat Celsus: karcinosz kifejezést latinra fordítva bevezette a cancer = rák r elnevezést Galenus: az " "onkosz " kifejezéssel írta le általában a tumorokat, innen ered a mai onkológia elnevezés.
Onkogének nek Az onkogének nek a sejtek "háztart ztartásában" résztvevr sztvevő,, nagymért rtékben konzervatív v gének. g Olyan jelátviteli folyamatokban vesznek részt, r amelyek a sejtosztódási si ciklust elindíthatj thatják k vagy működtetik. m Strukturális vagy reguláci ciós s változv ltozások útján n bekövetkez vetkező illegitim aktiválásuk folyamatos szaporodásra sra ösztönözheti zheti a sejtet. Egyes onkogének nek úgy fejtik ki hatásukat, hogy növekedési faktort termelnek olyan sejtben, amely normálisan arra van programozva, hogy erre a faktorra reagáljon, semmint termelje azt. Más onkogének nek növekedési faktor-receptorokat receptorokat vagy szignál- transzdukciós fehérj rjéket kódolnak; ezek úgy változhatnak v meg, hogy - egy beragadt szirénához hasonlóan an - folyamatosan hibás s jelet bocsátanak ki. Megint más m onkogéneknek neknek transzkripciós s szerepük k van, amelyeket illegitim módon m mutáci ció,, kromoszóma ma-átrendeződés, vagy gén-erg erősítés aktivált, ennek közvetlen, k vagy közvetett k következmk vetkezményeként nt fokozott DNS-másol solás s lép l p föl. f
Tumoros transzformáci ció és s a sejtek közötti kommunikáci ció A rosszindulatú daganatsejtek kialakulása többlépcsôs folyamat következménye, mely egyrészt genomiális változások sorozatára ra (többek közt k bizonyos onkogének nek aktiváci ciójára, illetve szupresszor gének inaktiváci ciójára), másrm srészt szt az intercelluláris ris kommunikáci ciós rendszer rendellenes mûködésére vezethetô vissza. Az onkogének nek különbözô hatásokra bekövetkezô aktiváci ciója és s a tumor szupresszor gének inaktiváci ciója folyamatos proliferáci ciós jelet generálnak és s kiiktatják, k, illetve gátoljg tolják k a sejtciklust kontrolláló fehérj rjék mûkôdését. A normál l szervezetben a sejtosztódás és -differenciálódás folyamatai, illetve a specializálódott sejtek mûködése igen nagyfokú szabályozotts lyozottságot mutatnak, és s több t károsk rosító tényezõ együttes fennáll llása szüks kséges ennek a szabályoz lyozási folyamatnak a kikapcsolásához. Ez a szabályozotts lyozottság g nemcsak a sejt belsô genetikai programjától, hanem a sejtek közötti k kommunikáci ciótól l is függ.
Tumoros transzformáci ció és s a sejtek közötti k kommunikáci ció
Miként okoznak rákot r a gének? g A rák r k létrejl trejöttében háromfh romféle géntg ntípus: onkogén, tumorszuppresszor, stabilitás-gén mutáci ciója játszik j szerepet. Az onkogének nek a humán genom proto- onkogénjeib njeiből funkciónyer nyeréssel járój mutáci ciók k következtk vetkeztében kialakuló gének. Normális esetben a tumorszuppresszor gének fékezik f a sejtosztódást. st. Ha az adott génpár mindkét t tagja működéskm sképtelenné válik, a sejtosztódás s kontroll nélkn lkül l folytatódhat. A stabilitásg sgének különbk nböző DNS hibajavítási rendszer tagjai, és s a genom integritásának nak fenntartásában vesznek részt, r ezáltal minimális szinten tartják k a genetikai változv ltozásokat.
Protoonkogének nek Osztódást st szabáyoz yozó anyagok, a megtermékeny kenyített petesejtből ezáltal keletkezik a kifejlett szervezet. Ezt követk vetően en azonban a szerepük k normális esetben a hátth ttérbe szorul, s csak az egyensúly fenntartására, ra, az osztódás és s az apoptózis kiegyenlítésére irányul. A protoonkogének nek azonban mutáci ció következtében aktiválódhatnak, onkogénn nné alakulhatnak. Az onkogének nek daganat keletkezését indukálhatj lhatják, de az úgynevezett szuppresszor gén n hatására még m visszaalakulhatnak protoonkogénn nné.. Ha olyan sok mutáci ció következik be, hogy a keletkezett onkogén mennyisége meghaladja a szuppresszor gén n mennyiségét, vagy ha mutáci ció következtében maga a szuppresszor gén n is károsodik, k az onkogének nek elindítj tják k a daganat kifejlődését.
Tumorok kialakulása A daganat kialakulása soklépcs pcsős s folyamat. Egy "lejtő" " képével k szemléltethet ltethető, hogyan válik, v egyre rosszabb indulatúvá a sejt az élet, során, míg m g végül v minden kontroll alól l kibújva nekilódul a "lejtőnek ", ahol már m r semmi sem áll az osztódása sa útjában
Tumorok kialakulása A sejtekben a mutáci ció során keletkező onkogének nek hatását t a tumor- szupresszor gének ellensúlyozz lyozzák k (A). Az egyensúlyi folyamat akkor bomlik meg, ha a sejt mutáci ció révén n elveszíti a tumorszupresszor is (B).
Génterápia Cél: szabályoz lyozási zavar kiküsz szöbölése se aktivált protoonkogének nek (onkogének)) gátlg tlása Nem működő m (mutáns vagy hiányz nyzó) szupresszorgének pótlása Daganattal szembeni terápi piás s hatás s fokozása: immunológiai kemoterápi piás sugárter rterápiás Megvalósítás: s: Kívánt sejtbe (célsejtbe) a kívánt k gén g n bevitelével vel (génátvitel, géntranszfer, g génterápia) A célsejtben c a nem kívánt k génmg nműködés s gátlg tlásával, komplementer nukleotidszekvenciákkal kkal érhető el ( oligonukleotid vagyantiszenz terápia)
Génterápia Génátvitel célja: c hiányz nyzó funkció pótlása mind a normális, mind a daganatsejtek esetében a bevitt gén, g vektortól l függf ggően expresszálódhat episzomálisan lisan,, vagy beépülhet a genómba Oligonukleotid/ antiszenz terápia: szenz = fehérj rjék k aminosav sorrendjét t kódolk doló nukleotidszekvenciát hordozó DNS- vagy RNS-sz szál antiszenz = szenz komplementere (DNS másik m szála) Száll llítórendszerek (vektorok): vírusokv nem virális száll llítók Bevitel a sejtekbe törtt rténhet: in vivo ex vivo - beviteli hatékonys konysága sokkal jobb
VÉGE
( Öröklődő szupresszorgén) A daganatkeletkezés s vázlatav szerzett belső külső (DNS replikáci ció) ) (fizikai, kémiai, k biológ DNS génhiba telomeráz a genom épségét t ellenőrz rző és s fenntartó hibajavító rendszer zavara a genom instabilitása sa génterm ntermék k megváltoz ltozása túl l sok (onkog( onkogének) k felhalmozódása túl t l kevés/nincs (szupresszorg( szupresszorgének) új j (fúzi ziós s transzlokáci ciók) génhibák felhalmoz