Esetbemutatás
K. K. Anamnézis I/1 panaszmentes terhességből 40. gs héten pvn 2840 grammal született. Zavartalan kardiopulmonális adaptáció, jószomatikus fejlődés. 2013.01.14. ( 11 hónapos korban) a Győri Kórház Csecsemőosztályára vették fel, mrtg-el igazolt pneumonia és magas láz miatt. Orrváladékából Pneumococcustenyészett. Intenzív Osztályára helyezték, gépi lélegeztetést igényelt, anaemia, thrombocytopenia igazolódott vvt. és trc. cc. transzfúziót, IVIG-et, Meronemet kapott, jobb oldali mellkasi draint helyeztek be 2013.01.19-én helyezték át Klinikánk Intenzív Osztályára
K.K. Epehólyag: Sludge (epesár) Vese megnagyobbodott
K. K. Kezdeti laboratóriumi leletek Hgb: 87 g/l, Thrombocyta: 27,1 g/l CRP: 326 mg/l Kreatinin 100 umol/l, Karbamid 19.3 mmol/l LDH 6905 U/l Perifériás kenetben fragmentocytosis Dg: HUS
Kreatinin (µmol/l) Thrombocyta (ezer) (Giga/l) Hemoglobin (g/l) 800 700 600 500 400 LDH K.K. 1 éves fiú LDH (U/l) 8000 7000 6000 5000 4000 300 200 100 0. Krea. Hb Thr. 18 20 Vvt, thr, FFP * * * * * 22 24 27 29 5 11 15 20 25 1 11 21 3000 2000 1000 0 thr thr * plazmaferezis HD/UF CAPD Kreatinin Hemoglobin Thrombocyta LDH
K. Cs. Anamnézis I/1, zavartalan terhesség, 41. gs. Hétre, 3550 g, Apgar 10/10, sc. Perinatalis adaptatio zavartalan Családi anamnesis: mater: hypertonia Az 11 éves fiút a székesfehérvári kórházba súlyos anaemiamiatt veszik fel, gastroenteritise zajlott 2 héttel felvétele előtt status: sápadt bőrszín, icterusos sclera, nyakon 1-1 petechia, epigastrialis, nyomásérzékenység Hgb: 80 g/l, Hct: 22 %, Thrombocyta: 41 g/l, CRP: 13,5 mg/l Kreatinin: 503 umol/l, Karbamid: 44 mmol/l LDH: 7078 U/l, fragmentocytosis 2 x 1 E A poz. vvt. cc.-vel transzfundálták HUS gyanújával Klinikánkra áthelyezik
Kreatinin (µmol/l) Thrombocyta (ezer)(giga/l) Hemoglobin (g/l) 900 800 700 600 500 400 300 200 100 0 LDH Krea Hb Thr K.Cs. 11 éves fiú 12 13 14 16 kreat 640 594 580 684 Hemoglobin 80 76 70 84 Thrombocita 56 56 52 82 LDH 8371 7240 7531 6908 Kreatinin Hemoglobin Thrombocyta LDH H faktor alacsony! Ellenanyag kimutatható. vvt vvt FFP LDH (U/l) 9000 8000 7000 6000 5000 4000 3000 2000 1000
K.Cs. Megnagyobbodott, hyperreflektív vese Epehólyagban epesár
Hemolitikus urémiás szindróma (HUS) Első leírása 1955-ből való Conrad von Gasser (Svájc) A szindróma egy triász: Microangiopathias hemolitikus anémia Thrombocytopénia Akut veseelégtelenség A komplement rendszer alternatív útvonalának szerepe 1974- ben vetődött fel A thrombotikus microangiopathia csoportba tartozó betegségek elhelyezése (HUS, TTP*, HELLP**) napjainkban is zajlik TTP=thrombotikus throbocytopaenias purpura; HELLP= hemolysis, elevated liver enzimes, low platelets
HUS -Klinikai kép Hemolyticus anémia LDH, Haptoglobin emelkedés Thrombocytopenia Microangiopathia Veseérintettség Urémia (hematuria, proteinuria, hypertonia, oliguria) Egyéb szervek érintettsége Idegrendszer, pancreas, béltraktus, szívizom Etiológia függő egyéb jelek Infectió(diarrhoea, invazív pneumococcus infectió, stb.)
HUS I. D+ HUS (típusos HUS, diarrhea+ HUS, STEC-HUS) II. ahus (atípusos HUS, D- [diarrhea-] HUS) 1. Primer ahus (korábban ismeretlen eredető, familiáris) a) Complement szabályozás zavara (Complement HUS) b) ADAMTS 13 hiány (von Willebrand faktort bontó protease) Szerzett Öröklött (Upshaw-Schulman syndr.,adamts 13 recesszív mutációja: újszülöttekben fiatal csecsemıkben) 2. Szekundér ahus a) Str. Pneumoniae HUS (phus) b) HIV, H1,N1; influenza A, c) Tumorok; tumor kemoterápia; irradiáció d) Csontvelı és szolid szervek transzplantációja e) Gyógyszerek: calcineurin inhibitor f) Várandóság; HELLP szindróma g) Malignus hipertónia; SLE; h) MMA, cobalamin anyagcsere zavar
HUS I. D+ HUS (típusos HUS, diarrhea+ HUS, STEC-HUS) II. ahus (atípusos HUS, D- [diarrhea-] HUS) 1. Primer ahus (korábban ismeretlen eredető, familiáris) a) Complement szabályozás zavara (Complement HUS) b) ADAMTS 13 hiány (von Willebrand faktort bontó protease) Szerzett Öröklött (Upshaw-Schulman syndr., ADAMTS 13 recesszív mutációja: újszülöttekben fiatal csecsemıkben) 2. Szekundér ahus a) Str. Pneumoniae HUS (phus) b) HIV, H1,N1; influenza A, c) Tumorok; tumor kemoterápia; irradiáció d) Csontvelı és szolid szervek transzplantációja e) Gyógyszerek: calcineurin inhibitor f) Várandóság; HELLP szindróma g) Malignus hipertónia; SLE; h) MMA; cobalamin anyagcsere zavar
Komplement aktivációs kaszkád
A komplement rendszer krónikus, ellenőrizetlen aktiválódása vérlemezke-, endotél-és fehérvérsejt aktiválódással, mikrotrombus képződéssel, lokális gyulladással és a kiserek elzáródásával Endotél duzzanat és sérülés Vérlemezke konzumpció Krónikus, ellenırizetlen komplement aktiválódás Endotélium aktiváció Mechanikus hemolízis (schizociták) Vérlemez ket Vérlemezke aktiváció Leukocita aktiváció Vérlemezke aggregáció Trombusok Gyulladás Elzáródás Ischemia Hypoxia Modified from Desch K et al. JASN. 2007;18:2457-60. Modified from Licht C et al. Blood. 2009;114:4538-4545. Modified from Noris M et al. NEJM. 2009; 361:1676-87. Modified from Stahl A, et al. Blood 2008;111:5307-15. Modified from Camous L et al. Blood. 2011;117:1340-9.
ADAMTS 13 szerepe a HUS-ban/TTP-ben
Acanthocyták és microthrombusok a vesében HUS-ban Acanthocyták Glomeruláris eltérések microthrombusok
Klinikai diagnózis: HUS Klinikai kép Hasmenés vagy véres hasmenés a HUS-t megelızıkét hétben ÉS Életkor >6 hónap ÉS EHEC, S. dysenteriae 1 endémiás terület Invazív S. pneumoniae fertızés (konfirmált vagy gyanú) pl. pneumonia, meningitis, empyema, sepsis. Hasmenés? (-/+) VAGY Életkor <6 hónap Bizonytalan kezdet, több napos panaszok Korábbi ismeretlen etiológiájú anémia HUS relapszus/ gyanú korábbi HUS epizódra Aszinkron családi halmozódás Post-transzplantációs HUS (bármely szerv) Elsıvonalbeli diagnózis D+HUS Valószínőleg EHEC/S. dysenteriaeinfekcióaz egyetlen kórok P-HUS Valószínőleg a Pneumococcusáltal termelt neuraminidáz a kórok ahus Komplement regulációs zavar a legvalószínőbb. Alternatív vagy többes kórok elıfordulhat. Megerısítı vizsgálati eredmény Kórokozó identifikálás Stx2 toxin kimutatása IgM anti-o157 LPS antitest jelenléte Direkt Coombs pozitivitás T-antigén jelenléte a vörösvértesteken Neuraminidáz aktivitás jelenléte a plazmában Részletes kivizsgálás indokolt
ahus kivizsgálásának lépcsıi
Trigger fertızés, graviditás Ritka genetikai variáns mutáció 50%-ban nincs HUS per se ahus Gyakori genetikai variáns SNP Többes ritka genetikai variáns cc. 20% ahus manifesztációja
Kezelés Akut veseelégtelenség Anaemia, thrombocytopaenia Faktor pótlás Szekundér szervi manifesztációk kezelése (pl., hipertónia, görcsök, infekció stb.) Atípusos HUSban Plasmapheresis, IS, Biológiai terápia
A biológiai terápia elvi megalapozottsága
Komplement aktivációs kaszkád ECULIZUMAB
Klinikai diagnózis: HUS Elsıvonalbeli diagnózis D+HUS P-HUS ahus Azonnali, empirikus kezelés (elsı 24 órán belül) Kivételek, empirikus kezelés Leállítása. Mintavétel diagnosztikai célra kezelés elıtt! Extrarenális szövıdmény vagy anúria esetén a plazmaferezis indokolt FFP szubsztitúcióval. Egyéb esetekben mérlegelendı. Plazmaferezis albumin szubsztitúcióval vagy alacsony anti- T titerőffp-vel indokolt. Napi 1 plazmaferezis (1,5x plazmatérfogat) 5 egymást követı napon, majd heti 5 két hétig, majd heti 3 két hétig, szubsztitúcióffp-vel, vagy vírus inaktivált FFP-vel Másodikvonalbeli diagnózis Célzott, molekuláris etiológiának kezelés Atípusos HUS Atípusos HUS, autoimmun TTP, autoimmun TTP, Upshaw- Schulman szindróma Plazmaferezis Plazmaferezis folytatása FFP FenntartóFFP Immunszuppresszív és/vagy B- szubszti kezelés sejt gátló kezelés indítása TX-maj-vese? ECULIZUMAB Fenntartókezelés FFP túció ECULIZUMAB? szubsztitúcióval remisszió esetén HUS/TTP, mint alapbetegség szövıdménye Alapbetegség, ok kezelése. Plazmaferezis? ha az alapbetegség sikerrel kezelhetı.