Az anyagcsere-csontbetegségek és kezelésük

Az anyagcsere-csontbetegségek és kezelésük Mészáros Szilvia Semmelweis Egyetem ÁOK, I.sz. Belgyógyászati Klinika, Budapest

OSTEOMALACIA OSTEOPOROSIS

OSTEOMALACIA Az osteomalacia D-vitamin ossealis hatásának jelentős mértékű elégtelensége miatt kifejlődő generalizált, reverzibilis csontbetegség, amelyben a szervetlen állománya csökken, a szerves állomány részaránya nő. Az osteomalaciára jellemző a kellő mennyiségben képződő osteoid szövet elégtelen mineralizációja. A kórkép gyermekkori formája a rachitis.

D-vitamin metabolizmus UVB UVB 7-DHC Previtamin-D3 Inaktív formák BŐR Vitamin-D3 keringés BÉL vit-d 2, vit-d 3 MÁJ VESE 25-OH vit D keringés CYP27B1 1,25-(OH) 2 vit D CY P24 szubsztrát-regulált endokrin reguláció alatt áll 1α24,25-(OH) 3 vit D

Felosztás osteomalacia / rachitis

Felosztás osteomalacia / rachitis D-vitamin hiány valódi szerzett táplálkozás, kevés UV-sug. 25OH-áz hiány (májbetegség) 1αOH-áz hiány szerzett (uraemia)

Felosztás osteomalacia / rachitis D-vitamin hiány valódi szerzett táplálkozás, kevés UV-sug. 25OH-áz hiány (májbetegség) 1αOH-áz hiány szerzett (uraemia) veleszületett D-vit-dep. I. tip.

Felosztás osteomalacia / rachitis D-vitamin hiány célszerv-érzéketlenség D-vit dep. II. tip valódi szerzett táplálkozás, kevés UV-sug. 25OH-áz hiány (májbetegség) 1αOH-áz hiány szerzett (uraemia) veleszületett D-vit-dep. I. tip.

Felosztás osteomalacia / rachitis D-vitamin hiány célszerv-érzéketlenség D-vit dep. II. tip primer hypophosphataemia valódi táplálkozás, kevés UV-sug. szerzett 25OH-áz hiány (májbetegség) szerzett (uraemia) 1αOH-áz hiány malabsorptio, foszfátkötők, RTA II. tip veleszületett D-vit-dep. I. tip. familiaris hypophosphataemiás rachitis

D-vitamin hiány Felosztás osteomalacia / rachitis tartós kalciumhiány célszerv-érzéketlenség D-vit dep. II. tip primer hypophosphataemia valódi táplálkozás, kevés UV-sug. szerzett 25OH-áz hiány (májbetegség) szerzett (uraemia) 1αOH-áz hiány malabsorptio, foszfátkötők, RTA II. tip veleszületett D-vit-dep. I. tip. familiaris hypophosphataemiás rachitis

tumoros osteomalacia D-vitamin hiány Felosztás osteomalacia / rachitis tartós kalciumhiány célszerv-érzéketlenség D-vit dep. II. tip primer hypophosphataemia valódi táplálkozás, kevés UV-sug. szerzett 25OH-áz hiány (májbetegség) szerzett (uraemia) 1αOH-áz hiány malabsorptio, foszfátkötők, RTA II. tip veleszületett D-vit-dep. I. tip. familiaris hypophosphataemiás rachitis

A D-vitamin metabolizmus zavara Gyógyszer által okozott rachitis-osteomalacia 1. D-vitamin keletkezését, vagy bélből való felszívódását gátló gyógyszerek: kolesztiramin, napvédők 2. D-vitamin metabolizmusát zavaró gyógyszerek: antiepileptikumok (fenobarbital, fenitonin)

D-vitamin hiány gyakorisága (és fogalmai) Mérsékelt hiány (20/30 ng/ml) 40-60 % (elégtelen ellátottság, insufficiency) Jelentős hiány (< 10 ng/ml) 10-20 % (D-vitamin hiány, deficiency) Minden életkorban, mindkét nemben (kissé gyakoribb nőkben, idősekben) jellemző. Szezonális ingadozás van, földrajzi és rassz különbség alig [szérum 25(OH)D-vitamin 1ng/ml=2.5nmol/l]

A D-vitamin hiány mozgásszervi következményei Elégtelen kalciumfelszívódás miatt negatív kalciumegyensúly Secundaer hyperparathyreosis Fokozott csontbontás D-hiányban elégtelen csont mineralizáció Fokozott törékenység D-hiányos myopathia, izomgyengeség

A D-vitamin hiány extraossealis következményei Egyes immunbetegségek gyakoribbak és/vagy súlyosabbak - gyulladásos bélbetegségek - rheumatoid arthritis - 1. típusú diabetes mellitus - sclerosis multiplex Egyes tumorok gyakoribbak és vagy korábban jelentkeznek (prostata, emlő, ovarium, colon) A 2. típusú cukorbetegség gyakorisága is nő. Hypertonia, következményes cardiomyopathia, ill. cardialis decompensatio gyakoribb és/vagy súlyosabb

Tünetek Az enyhe fokú osteomalacia legtöbbször nem okoz panaszt a betegnek, inkább csak laboratóriumi tendenciaként vehető észre. A klinikai tünetek közül a legjellegzetesebb a csontok fájdalmas nyomásérzékenysége és az izomgyengeség. Izomgyengeség a gluteus és a proximális alsó végtagi izomzat régióban jelentkezik, felálláskor, lépcsőn járáskor fellépő nehezítettséget, kacsázó járást, adduktorspazmust okozva. Súlyos mineralizációs zavar esetén a vasszerűen lágy csontokon ritkán felnőttkorban is kialakulhatnak végtagderformitások és kyphoscoliosis, valamint pathológiás fraktúrák. Súlyos formákban görcskészség jelentkezhet.

Diagnosztika 25(OH)D-vitamin szint alacsony. Fokozott a szérum alkalikus foszfatáz aktivitás és a PTH szint nő. A szérum foszfátszint csökkent, a kalciumszint alacsony vagy normális. A vizeletben csökken a kiválasztott kalcium és foszfát mennyisége. Röntgenfelvételen a csöves csontok kortikálisának elvékonyodása és törést utánzó pseudofracturák (Looser-zónák) megjelenése látható. Amennyiben ezek szimmetrikusan vannak jelen Milkmann-szindrómának nevezzük.

Osteomalacia kezelése Orvosi feladat Az osteomalacia kezelése nagy D-vitamin adagokat igényel. A kezdő adag általában 20-50000NE, melyet fokozatosan csökkentünk, majd át kell térni a napi 1000-3000NE dózis alkalmazására. A kezelést végezhetjük hidroxilált D-vitamin származékokkal is, amennyiben krónikus vesebetegséget vagy elégtelen kolekalciferol hatást észlelünk. A D-vitamin adása mellett napi 1-2g kalcium adása is javasolt megfelelő magnéziumellátottság mellett. Örökletes kórformák: kalcitriol, szokásosnál nagyobb dózisok lehetnek szükségesek. Időszakos UCa, SeCa (SeP) ellenőrzés!

D-vitamin hiány megelőzése IOM ajánlás US Endocr. Soc. ajánlás EAR RDA UL Napi szükséglet UL Férfiak 19-70 év 400 IU 600 IU 4 000IU 1 500-2 000IU 10 000IU >70 év 400 IU 800 IU 4 000IU 1 500-2 000IU 10 000IU Nők 19-70 év 400 IU 600 IU 4 000IU 1 500-2 000IU 10 000IU >70 év 400 IU 800 IU 4 000IU 1 500-2 000IU 10 000IU Terhesség/szoptatás 19-50 év 400 IU 600 IU 4 000IU 1 500-2 000IU 10 000IU EAR: becsült átlagos szükséglet (estimated average requirement), ami annak a dózisnak felel meg, amely a populáció felének biztosítja a vitaminszükségletét. RDA: az ajánlott napi beviteli értékeke (recommended daily allowance). Az RDA az a szükséges átlagos napi bevitel, ami a legtöbb egészséges felnőtt embernél eleget tesz a tápanyag-beviteli követelményeknek. UL: legfelső biztonságos beviteli szint (tolerable upper intake level) Nutrients 2013;5(1):111 148. alapján

Egészséges személyek, téli és kora tavaszi időszak

OSTEOPOROSIS A csontváz generalizált, progresszív betegsége, amelyben a csonttömeg csökkenése és a microarchitectura romlása fokozott törékenységhez vezet.

Gyakoriság Európai populáció 7-9% érintett. Magyarországon: Kb. 900 000 nőt és 300 000 férfit érint.

Csonttörés Jellegzetesek a csípőtáji, csigolyatest-, radius distalis vég- és felkarcsont proximalis végtörések, de egyéb lokalizációban is előfordulhatnak osteoporosissal összefüggő törések, és ezek (pl. mellkas- és medencetörések). Csípőtáji: Csigolya: Radius: Felkar: 15-16 000/év 20-40 000/év 25-28 000/év 8-10 000/év Cooper et al.: Trends Endocrinol Metab, 1992 Péntek M, Horváth Cs et al.: OP Int 2008

Halálozási adatok csípőtáji törés 3783 fő átlagéletkor: 78év Első héten: 1,71% 30 napon belül: 8,99% Első évben: 30,74% Öt év alatt: 61,88% 428 fő, finn életkor: >65 év 27,3% Sebestyén A. Doktori értekezés, PE, 2007 Panula J et al. BMC, 2011

A csont átépülés (remodeling) folyamata egészséges resorptio osteoclast formatio osteoblast osteoporosis

Sejtszinten osteoclast előalak differenciáció és fúzió RANK RANKL OPG aktívált osteoclast osteoblast CSONT BONTÁS RANK(L): receptor aktivátor-nuklear faktor-κb-(ligand), OPG: osteoprotegerin

Szabályozás PTH, D3 vit + CBFA1 IGF I IL-1 FGF TNFα TGFβ mesenchymalis osteoblast + ösztrogén PTH, D3 vit RANKL - őssejt + OPG - haemopoeticus + RANK osteoclast + cytokinek + G-CSF IL-6, 11 Mechanikai hatás osteocyta, fedősejt

Remodeling célja PTH VitD 3 Calcitonin aktivációs szignál Ca2 + Ca2 + Ca2 + fedősejt osteoblast Microsérülések javítása osteoclast micro-crack apoptoticus osteocyta osteocyta Állandó SeCa szint biztosítása Henriksen K et al. Endocrine Reviews 2011, 32(1), alapján

Kóros ásványianyag tartalom

Kóros ásványianyag tartalom

Korral járó osteoporosis A nők esetében a korai menopauzában az ösztrogénhiány következtében fokozott csontbontás indul meg. A késői menopauzában az ösztrogénhiány csökkent bélből való kalcium-felszívódással és fokozott vesén keresztüli kalciumvesztéssel jár. A csökkenő kalciumkoncentráció a parathormon-elválasztást stimulálva másodlagosan mellékpajzsmirigy túlműködéshez vezet, ezzel tovább fokozva a csontbontást. Az ösztrogénhiány csökkenti a csontképző sejtek (osteoblast) aktivitást, így a csontképzés is csökken. Ca felszívódás csökken ösztrogén csontbontás ösztrogén Ca PTH Vizelet Ca ürítés csontbontás csontképzés

Jellegzetes klinikai kép Háti kyphosis fokozódik Lumbalis lordosis kiegyenesedik, majd kompenzatórikusan fokozódik a nyaki lordosis Medence hátrabillen Következményesen a csípő- és a térdizület flexiós helyzetbe kerül a gerinc megrövidül Has előreesik Vállöv előrehelyeződik ún. porotikus bőrredők (fenyőfa)

Csonttömeg vizsgálatának módszerei Radiológiai módszerek Klasszikus módon kivitelezett és értékelt röntgenvizsgálat Radiogrammetria Fotonabsorptiós eljárások Radiográfiás denzitometria Egyes foton absorptiometria (SPA, SXA) Kettős foton absorptiometria (DPA, DXA) Quantitativ computer tomographia (QCT, pqct) Egyéb módszerek quantitativ csontultrahang quantitativ mágneses rezonanciavizsgálat (QMRI)

Densitometria klinikai értékelése BMD +2 SD +1 SD T-score átlag Z-score -1 SD -2 SD kor

Az osteodensitometria értékelése WHO KRITÉRIUMOK SZERINT A fiatal normál populáció legjobb átlagértékén és ennek szórásán alapul T-score Normál: T-score -1.0 felett Osteopenia: T-score -1.0 és -2.5 között Osteoporosis: T-score -2.5 alatt

A T-score életkorfüggő csökkenése a különböző skeletalis területeken egészséges fehér nőknél. 70 éves kor felett a T-score szinte mindig kóros Blake, G. M et al. Postgrad Med J 2007;83:509-517

Laboratóriumi vizsgálatok turnover differenciál diagnosztika

Laboratóriumi vizsgálatok turnover differenciál diagnosztika Csontformáció jelzői Osteocalcin (Oc) Csontspecifikus alkalikus foszfatáz (bap) I-es tip. kollagén karboxi-/aminoterminalis propeptid (PICP, PINC) A csontresorpció jelzői Kollagén keresztkötések (szérum/vizelet)

Szérum kalcium Szérum foszfor differenciál diagnosztika ALP Calcuria ipth Szérum 25-OH-D 3 Involúciós osteoporosis N N N N/E N N Osteomalacia N/CS CS E CS E CS Primer HPT E CS N/E E/N E/N N Szekunder hyperparathyreosis: Malabsorptiós CS CS E/N CS E CS Uraemiás CS E E/N CS EE! N Renalis hypercalciuriás N N/CS N/E E N/E N

Szérum kalcium Szérum foszfor ALP Calcuria ipth Szérum 25-OH-D 3 Involúciós osteoporosis N N N N/E N N Osteomalacia N/CS CS E CS E CS Primer HPT E CS N/E E/N E/N N Szekunder hyperparathyreosis: Malabsorptiós CS CS E/N CS E CS Uraemiás CS E E/N CS EE! N Renalis hypercalciuriás N N/CS N/E E N/E N

Osteoporosis terápia Bázis Specifikus

Osteoporosis terápia Bázis Specifikus

Bázisterápia Fontos a megfelelő D-vitamin ellátottság. OP-ban napi (800-)1000NE D-vitamin Amennyiben a vesefunkció beszűkült vagy a beteg nem kellően reagál a kolekalciferolra, hidroxilált forma (1- alfa-hidroxi-, 1,25-dihidroxi-kolekalciferol) alkalmazása szükséges.

Bázisterápia. és kalcium ellátottság Gyermekkorban (különösen serdülőkorban): 1500mg Terhesség esetén: Nőkben, premenopausában: Nőkben, postmenopausában: Férfiakban: 1500mg 1000mg 1200-1500mg 1200mg 2000mg feletti Ca-bevitel növeli a törési kockázatot 1300-1500mg Ca-bevitel felett a prostata carcinoma incidencia nő Gondos ellenőrzést igényel vesekövesek betegeknél CVD kockázat???

Kalcium források supplementációban Kalcium karbonát Kalcium citrát Kalcium acetát Kalcium laktát Kalcium glukonát Hydroxyapatite, stb. Elérhető formák Tabletta, kapszula, rágótabletta, ostya, por, folyadék

Kalcium források supplementációban Kalcium felszívódása jobb, ha 500mg vagy kisebb dózisokban alkalmazzuk A felszívódást befolyásolja: oxalát (spenót, sóska, rebarbara) fitátok (korpa, egyes gabonafélék, magvak) csersav (tea) A kalciummal komplexet képezve rontják a felszívódást (Betegtájékoztató ezek fogyasztása után 2 órával javasolt a gyógyszerbevétel)

Étrendi kalciumbevitel-betegedukáció Tejtermékek [ mg ] Kemény sajt 830 Edami sajt 710 Puha sajt 500 Juhtúró 400 Tejföl 130 Joghurt, aludttej, kefir 120 Zsíros tej 120 Sovány tej 114 Tejszín 110 Túró 70 Zöldség és főzelékfélék [ mg ] Petrezselyem-zöld 245 Szója 200 Paraj 133 Sóska 113 Bab 106 Kelkáposzta 97 Lencse 74 Brokkoli 65 Gomba (csiperke) 46 Karalábé 43 Zöldborsó 41 Zöldbab 32 Karfiol 26 Burgonya 19 Olajos magvak [ mg ] Mák 968 Tökmag (pörkölt) 657 Mogyoró 290 Mandula 238 Dióbél 202 Napraforgómag (pörkölt) 118 Mazsola 110 Gesztenye 95 (100g-ra megadva) adag Ca (mg/adag) Ca absorb (mg) Ca absorb (%) Tej 237ml 276 89 32 Kelkáposzta 85g 47 23 49 Spenót 85g 122 6 5 Szójabab (főtt) 86g 88 21 24 Sárgarépa (nyers) 1 csészényi 42 22 53 Yang J. Nutrients, 2012.

Osteoporosis terápia Bázis Specifikus

Antireszorptív szerek oralis biszfoszfonátok parenteralis denosumab raloxifen ösztrogének calcitonin Anabolikus készítmények teriparatid Specifikus terápia Vegyes hatású készítmények stroncium ranelát

További lehetőségek Rachner TD et al. Lancet, 2011;377:1276-87.

Terápiás algoritmus Ca+ D-vitamin férfi nő Raloxifen* Biszfoszfonát vagy Denosumab Teriparatid Stroncium ranelát Választás: Törési kockázat csökkentésében igazolt hatékonyság Kontraindikációk Mellékhatás profil Kedvező extrasceletalis hatások (pl: emlőrák kockázat csökkenés*) Költségek, beteg preferencia OEP szabályozás

Hatékonyság postmenopauzális osteoporosisban (törés-prevenció szerint) Vertebralis törés Non-vertebralis törés Osteoporosis OP+vert. törés Osteoporosis OP+vert. törés Alendronát + + NA + Risendronát + + NA + Ibandronát NA (B) + NA + Zolendronát + + NA + HRT + + + + Raloxifen + + NA NA Teriparatid NA + NA (csípő:b) + Stroncium + + + + Denosumab + + + + +: hatékony kezelés B szintű ajánlás: legalább 1 randomizált klinikai vizsgálat támasztja alá. European guidance for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women Osteoporosis International 2013, Volume 24, Issue 1, pp 23-57.

Kontraindikációk Oralis biszfoszfonátok Iv. biszfoszfonátok Raloxifen Teriparatid Stroncium Denosumab GFR < 35 ml/perc Oesophagus-rendellenességek, az oe. kiürülését késleltető egyéb állapotok A legalább 30 percen át történő állás vagy ülés képtelensége GFR < 35 ml/perc Hypocalcaemia Fennálló vagy a kórelőzményben szereplő vénás thromboembolia (VTE), beleértve a DVT, PE, illetve v. retinae thrombosist Májkárosodás, cholestasis. Súlyos vesekárosodás Tisztázatlan eredetű méhűri vérzés. Endometrium karcinómára utaló jel/tünet A kezelés kezdete előtt fennálló hypercalcaemia Súlyos vesekárosodás A plazma alkalikus foszfatáz-szintjének ismeretlen etiológiájú emelkedése A csontozat előzetes külső besugárzása vagy implantációs sugárkezelése A csontrendszert érintő malignus folyamatok vagy csontmetastasis esetén Fennálló vagy korábbi vénás thromboemboliás események (VTE), Átmeneti vagy tartós immobilizáció, például műtét utáni lábadozás vagy hosszú ágyhoz-kötöttség Hypocalcaemia

TOVÁBBI PROBLÉMA. Napjainkban az osteoporosis diagnosztikájának célja nem csak a kórkép felismerése, hanem a csonttörés szempontjából legveszélyeztetettebb csoport kiválasztása.

10 (11) rizikófaktor, +/- BMD FRAX a 10 éves abszolút kockázatbecslésre részletesen kidolgozott modell, amellyel 10(11) törési rizikótényező és az adott országban érvényes kor specifikus összmortalitás, valamint a relatív kockázat szintjét figyelembe véve számítható ki az abszolút törési kockázat.

http://www.shef.ac.uk/frax

Köszönöm a figyelmet!

Antireszorptív szerek A biszfoszfonátok a legerélyesebb antireszorptív szerek, melyekkel a vertebralis és non-vertebralis törési kockázat 25-70%-os csökkenése érhető el. Jelenleg heti, havi egyszeri tablettás és háromhavonkénti, évenkénti intravénás kezelés is rendelkezésünkre áll [alendronát, rizendronát, ibandronát, zolendronát]. A denosumab RANKL ellenes teljes humán monoklonális antitest (IgG2 immunglobulin izotípus). Az antitest megköti a RANKL-t, ezáltal semlegesíti azt és megakadályozza hatását az osteoclastokra. Következményképpen csökken az osteoclastok érése és aktivitása, vagyis a csontbontás. Kezelés hatására szignifikánsan csökken a csigolyatörések, a non-vertebralis és a csípőtáji törések kockázata.

Antireszorptív szerek Női hormonpótlást jelenleg, az újabb adatok megismeréséig osteoporosis prevenció vagy kezelés céljából másodvonalbeli terápiaként, csak a kockázat/haszon arány gondos mérlegelése után, kifejezetten posztmenopauzás tünetek fennállása esetén, a lehető legkisebb dózisban ajánlott. A szelektív ösztogénreceptor-modulátor raloxifen a vertebralis kompressziós rizikó 50%-os mérséklése mellett kb. 70%-kal csökkenti az emlőrák incidenciáját, így alkalmazása posztmenopauzás osteoporosisban javasolt, különösen az emlőráktól veszélyeztetett népességben. A calcitonin elsősorban olyan akut csigolyakompesszióban alkalmazható, ahol a gyors reszorpciócsökkenés mellett a fájdalomcsillapítás is cél, illetve azon betegeknek ajánlott, akiknek az előző gyógyszerek ellenjavaslat vagy mellékhatás miatt nem adható.

Vegyes hatású készítmények A stroncium ranelát részben gátolja csontbontást, részben fokozza a csontképzést, 36-70%-kal csökkentve a csonttörések veszélyét. Olyan betegeknek ajánlható, akiknek a csontsűrűsége jelentősen csökkent, de a csontreszorpciója csak mérsékelten fokozott. A stronciumkezelés kimutatható életminőség-javulással is jár.

Anabolikus készítmény A teriparatid, amely anabolikus hatásával jelentősen növeli a csonttömeget és 50-90%-kal mérsékli a törések kockázatát. A teriparatid elsővonalbeli szerként tartós szteroidkezelésben részesülő, többszörösen tört, súlyos osteoporotikus betegek esetében mérlegelendő. Selye János, 1932. csontépítés, csontbontás

75 nmol/l mért értek x ESzNM x 60 = teljes dózis ESzNM = 1 nmol/l D3-vitamin-érték Emeléshez Szükséges Napi Mennyiség. Terhes nők kivételével, felnőtteknek ezt a mennyiséget négy hat naponta adott 50 000 NE D3-vitamin-adagokkal a hiány nagyságától függően biztonságosan lehet pótolni