A mellékpajzsmirigy betegségei D-vitamin hiány

Átírás

1 A mellékpajzsmirigy betegségei D-vitamin hiány Tantermi előadás III. é. orvostanhallgatóknak március 30. Dr. Tóth Miklós Semmelweis Egyetem, ÁOK II. Belgyógyászati Klinika Budapest

2 A kálcium-homeostasis legfontosabb elemei

3 A parathormon hatásai Renalis: 1. Calcium-reabsorptio fokozódik 2. Phosphat-ürítés fokozódik tubularis phosphat-resorptio vizsgálata 3. 1,25(OH)2D3 vitamin képződés stimulálása Ossealis: 1. Csont-resorptio fokozódik 2. Csontképződés fokozódik Intestinalis: 1. az 1,25(OH)2D3 vitamin képződés regulatió- ján keresztül

4 A D-vitamin hatásai Intestinalis: 1. Calcium-absorptio fokozódik Ossealis: 2. Csontképződés fokozódik - a jó calcium-ellátottság révén - a csontokon kifejtett direct anabolicus hatás (?)

5 A calcitonin hatásai a parathormon hatásainak gátlása (a csont-resorptio gátlódik)

6 Az extracelluláris kálcium-koncentráció érzékelése

7 A hypercalcaemia okai Parathormon-dependens hypercalcaemia Primer hyperparathyreosis Tertier hyperparathyreosis Familiaris hypocalciuriás hypercalcaemia Parathormon-independens hypercalcaemia Malignus betegségek Nem-parathyreoid endocrin betegségek Addison-kór, hyperthyreosis, acromegalia Gyógyszerek D-vitamin, thiazidok, lithium, A-vitamin Granulomatosus betegségek leggyakrabban: sarcoidosis Immobilizáció Paget-kór

8 A primer hyperparathyreosis epidemiológiája Incidencia: 25-28/ /év Magyországra vetítve: cca új eset/év 60 éve feletti nők: 200/ /év Leggyakoribb a 6. életévtizedben Nő/férfi arány: 2-3/1

9 A primer hyperparathyreosis életkori megoszlása

10 A MEN1-asszociált primer hyperparathyreosis életkor-függő penetranciája 116 MEN1 család 258 MEN1 gén-hordozó Machens et al, Clin Endocrinol, 2007, 67:613-

11 A primer hyperparathyreosis pathológiai osztályozása Gyakoriság (%) adenoma kettős adenoma 1-2 hyperplasia carcinoma <1 parathyreoid cysta 1-3 parathyromatosis <0.1 ectopiás hyperparathyreosis igen ritka

12 A primer hyperparathyreosis klinikai megjelenési formái aszimptomatikus forma mozgásszervi érintettség renalis érintettség akut primer hyperparathyreosis ritkább manifesztációk -neuromuscularis -gastrointestinalis -központi idegrendszeri

13 Osteitis fibrosa cystica von Recklinghausen

14 A renalis érintettség formái primer hyperparathyreosisban Vesekövesség Nephrocalcinosis Nephrogen diabetes insipidus Vesefunkció-csökkenés

15 A primer hyperparathyreosis laboratóriumi diagnosztikája Perzisztáló magas szérum kálcium ellenére nem-szupprimált PTH Egyéb laboratóriumi eltérések Gyakoriság Vizelet Ca-ürítés fokozott 30% Szérum foszfát normális/alacsony alacsony: 30% 1,25-(OH)2-D-vitamin magas 25% vizelet ciklikus AMP magas se. Mg normális/alacsony alkalikus foszfatáz fokozott/normális

16 Gyógyszer-indukált hypercalcaemia thiazid diuretikumok lithium anti-ösztrogének aminophyllin tej-alkáli szindróma teljes parenteralis táplálás A- és D-vitamin túladagolás

17 A leggyakoribb örökletes hyperparathyreosis szindrómák Multiplex endokrin neoplázia, 1-es típus - prevalencia: 1: : az összes PHPT 2%-a - 30 évnél fiatalabbakban MEN1 genetikai vizsgálat javasolt Multiplex endokrin neoplázia, 2-es típus - prevalencia: 1: Hyperparathyreosis-állkapocs-tumor szindróma - gyakran malignus Familiaris izolált primer hyperparathyreosis

18 Örökletes PHPT gyanúja PHPT + az alábbiak egyike: fiatal életkor multiglandularis betegség mellékpajzsmirigy karcinóma atípusos mellékpajzsmirigy adenoma Ajánlott genetikai tesztek: MEN 1, CaSR, AP2S1, GNA11, HRPT2 (CDC73), CDKN1A, CDKN1B, CDKN2B, CDKN2C, RET, PTH

19 A primer hyperparathyreosis lokalizációs diagnosztikája A lokalizációs diagnosztika nem alkalmas a diagnózis - megállapítására, - megerősítésére, - kizárására Csak a laboratóriumi diagnosztika után, tervezett műtét előtt! Egyértelmű lokalizációs diagnózis kívánatos: - nem első nyaki műtét esetén - minimálisan invazívnak tervezett parathyreoidectomia Leggyakrabban alkalmazott módszerek nyaki ultrahang mellékpajzsmirigy-scintigraphia Sz. e. alkalmazható módszerek CT/MRI

20 Primer hyperparathyreosis Nyaki CT és technetium-99m Sestamibi scintigraphia sf

21 104 ektópiás mellékpajzsmirigy adenoma lokalizációja a második műtét során

22 Szesztamibi szcintigráfia Mediastinalis mellékpajzsmirigy adenoma, CT be

23 Mellkasi CT Mediastinalis mellékpajzsmirigy adenoma be

24 A primer hyperparathyreosis kezelése Jelen: műtét Jövő: gyógyszeres kezelés (?)

25 Cinacalcet hatása a szérum kalcium koncentrációra mellékpajzsmirigy carcinomás betegekben J Clin Endocrinol Metab. 2007, 92:3803

26 A tünetmentes primer hyperparathyreosis sebészi kezelésének indikációi * szérum kálcium > 0.25 mmol/l + normál felső határa mmol/l * kifejezett hypercalciuria (>10 mmol/nap) * kreatinin clearance < 60 ml/min * vesekő és/vagy nephrocalcinosis * DEXA t-score bármely regióban < -2,5 * képalkotóval igazolt csigolyatörés * 50 év alatti életkor * nem jól együttműködő beteg JCEM, 99:3561-, 2014

27 A hypercalcaemia kezelésének általános elvei 1. Volumen-depléció és dehidráció megszüntetése 2. Egyéb elektrolit-eltérések korrekciója 3. Digitalis elhagyása (dózis-csökkentés) 4. Hypercalcaemiát súlyosbító gyógyszerek elhagyása 5. Kálcium-felvétel megszorítása 6. Mobilizálás

28 A hypercalcaemia kezelésére alkalmazott módszerek A fokozott csont-reszorpció mérséklésére Biszfoszfonátok pamidronát zoledronát napi mg lassú infúzióban, 1-5 napon át 4 mg 15 perces infúzióban, 3-4 hetente A renalis kalcium-excretio fokozására só-infúzió furosemid napi 2-5 liter fiziológiás NaCl 2-4 óránként mg Veseelégtelenségben: dializálás calcium-szegény dializáló oldattal Ritkábban alkalmazott egyéb készítmények: glükokortikoidok, klodronát, ibandronát

29 Familiaris hypocalciuriás hypercalcaemia Szinonimák: familiaris benignus hypercalcaemia Prevalencia: 1/ /31250 Férfi:nő arány: 1:1 Panaszok és tünetek: leggyakoribb a panasz- és tünetmentesség Ritkán: fáradékonyság, gyengeség, gondolkodás-zavar, polydipsia Öröklődésmenet: autoszomális domináns Penetrancia: az első élethéttől közel 100%

30 A kálcium-érzékelő receptor szerkezete

31 Szekunder hyperparathyreosis Definíció: A mellékpajzsmirigy-túlműködést egy másik betegség/állapot okozza. Pathogenesis: - hypocalcaemia - hyperphosphataemia - alacsony 1,25-(OH) 2 -D-vitamin Leggyakoribb okok: -elégtelen D-vitamin ellátottság -veseelégtelenség (akut vagy krónikus) -elégtelen Ca-bevitel -malabszorpció

32 Krónikus veseelégtelenséget kísérő szekunder hyperparathyreosis Gyakoriság: laboratóriumi eltérést okoz: 100% tünetet okozó SHPT: akár 75% műtéti megoldás szükséges: 5% Kezelés: - gyógyszeres: calcitriol, foszfát-kötők, kalcimimetikum - parathyreoidectomia + thymectomia subtotalis totalis ± autotransplantatio Műtéti indikáció: - kezelhetetlen hyperphosphataemia - súlyos renalis osteodystrophia - csontfájdalom, csonttörések - calciphylaxis

33 Hypoparathyreosis Definició a normális se. calcium-szint fenntartásához nem elégséges parathormon-termelődés vagy parathormon hatás Prevalencia 24/ lakos (22 sebészi beavatkozás utáni, 2 egyéb ok)

34 Hypoparathyreosis klinikai tünetei Akut fokozott neuromuscularis ingerlékenység (latens vagy manifeszt) Krónikus - provokáló tényezők: terhesség, szoptatás, havivérzés, alkalosis izomgörcsök, pseudopapilloedema, extrapyramidalis tünetek, mentalis retardatio, személyiség-zavar, száraz bőr, törékeny haj, alopecia, fogzási rendellenességek, fog-zománc-hypoplasia, carieshajlam, basalis ganglion calcificatio (Fahr-betegség) ritkán: tünetmentes, a diagnózis kóros laboratóriumi lelet eredménye

35 Hypoparathyreosis genetikai okai Mellékpajzsmirigy agenesia és egyéb fejlődési rendellenességek X-kromoszómához kötött hypoparathyeosis autoszomális recesszív hypoparathyreosis (GCMB) DiGeorge-szindróma HDR szindróma HRD-szindróma Kenny-Caffey szindróma mitokondriális neuromyopathiák Kearns-Sayre szindróma Pearson-szindróma A PTH csökkent szekréciója PTH gén mutáció kalcium szenzor aktiváló mutációja Célszerv rezisztencia pseudohypoparathyreosis 1-es típus, 2-es típus A leggyakoribb kórok: sporadikus idiopathiás hypoparathyreosis

36 Autoimmun hypoparathyreosis Izolált autoimmun hypoparathyrosis Autoimmun polyglandularis szindrómák

37 Pseudohypoparathyreosis Fuller Albright: pseudohypoparathyreosis Laboratórium: hypocalcaemia, hyperphosphataemia, magas PTH A PTH hatás közvetítői: a, PTH/PTHrP receptor b, a plazma membrán belső felszínén: G-proteinek c, szekunder messengerek: Gs: adenil-cikláz - camp - proteinkináz A Gq: foszfolipáz C, inozitol 1,4,5-trifoszfát, Ca++ diacilglicerol proteinkináz C

38 A pseudohypoparathyreosis különböző típusai Betegség PTH-ra adott PTH-ra adott Egyéb AHO Pathophysiologia vizelet camp- phosphaturiás hormon pheno- válasz válasz rezisztencia typus PHP 1a csökkent csökkent igen igen G sα mutáció Pseudo-PHP normál normál nem igen G sα mutáció PHP 1b csökkent csökkent nem nem 20q13.3 defektus PHP 1c csökkent csökkent igen igen G sα funkció normál PHP 2 normál csökkent nem nem D-vitamin hiány vagy myotoniás dystrophia

39 Pseudohypoparathyreosis 1a PTH-rezisztencia Néha: TSH/LH/FSH/glucagon resistentia is kimutatható G s activitása a normálisnak csak a fele (a GNAS1 gén heterozigota inaktiváló mutatiójának következményeként) Öröklésmenet: autoszomális domináns AHO-fenotípus

40 Az AHO és PHP tüneteinek gyakorisága Testalkat Alacsony növés 80% Obesitas 50% Craniofacialis Kerek arc 92% Lencse opacitas* 44% Strabismus 10% Fog hypoplasia* 51% Basalis ganglion calcificatio* 50% Vaskos calvaria 62% Mentalis deficit 75% Brachydactilia Brachymetacarpia 68% Brachymetatarsia 43% Brachyphalangia 50% Egyéb kötőszöveti rendellenességek Alacsony csontsűrűség 10% Ectopiás meszesedés 56% Subcutan meszesedés* 55% * egyéb eredetű hypoparathyreosisban is előfordul

41 Pseudopseudohypoparathyreosis AHO-phenotypus - PTH-resistentiával: pseudohypoparathyreosis 1a AHO-phenotypus - PTH-resistentia nélkül: pseudo-pseudohypoparathyreosis

42

43

44

45 Fahr-betegség

46 A hypoparathyreosis therápiája D-vitamin (napi IU) + D-vitamin analógok sz. e. kalcium, ritkán foszfát-kötők, thiazid diuretikumok sz. e. Mg Parathormon vagy parathormon analóg adása rendszerint szükségtelen Kezelési cél: se. Ca a referencia tartomány alsó széléhez közel normophosphataemia hypercalciuria elkerülése Kezelés ellenőrzése: 3-6 havonta labor terápia módosítás után 1-2 hetente labor terhesség során: 2-3 hetente labor

47 Hypoparathyreosis kezelésére alkalmazott D-vitamin készítmények Hatóanyag Gyógyszer neve Jellemző napi dózis Hatás kezdete (nap) Hatás elmúlása (nap) calcitriol Rocaltrol 0,25-2,0 µg, napi 2x alfacalcidiol Alpha D3 0,5-4,0 µg, napi 1x dihydrotachysterol AT10/ 0,3-1,0 µg, napi 1x ergocalciferol/ cholecalciferol Vitamin D2/ Vitamin D IU, napi 1x European Journal of Endocrinology, 173, G1 G20, 2015

48 A pseudohypoparathyreosis kezelése Hasonló a hypoparathyreosiséhoz (calcitriol ± Ca-pótlás, ritkán: foszfát-kötő gélek) Cél: * a ref. tartomány alsó széle körüli se. Ca * (közel)-normális se. parathormon CAVE: a placenta 1,25-hidroxiláz aktivitással bír Hypoparathyreotikus beteg terhessége során a D-vitamin igény nő! Pseudohypoparathyreotikus beteg terhessége során a D-vitamin igény megszűnhet!!!

49 A D-vitamin bioszintézis és hatás legfontosabb lépései

50 Táplálékkal történő D-vitamin-bevitel D-vitaminban gazdag táplálékok: zsíros hal, halmáj, D-vitaminban szegény táplálék: tej, anyatej kevésbé: vaj, tojássárga Élelmiszerek D-vitamin dúsítása: USA: folyékony tej és tejporok 98%-ában 400 NE/liter NHANES II, USA, 1987: átlagosan: 120 NE/nap idősebb nők: 92 NE/nap Franciaország: 100 NE/nap

51 A D-vitamin-ellátottság kategóriái Szérum 25-OH-D ng/ml nmol/l D-vitamin státusz <10 <25 súlyos D-vitamin hiány D-vitamin hiány >20 >50 megfelelő D-vitamin ellátottság > 100 > 250 D-vitamin intoxikáció kockázata

52 A D-vitamin intoxikáció jelei Hypercalciuria és vesekőképződés Hypercalcaemia és hyperphosphataemia Polyuria, polydipsia A csontok dekalcifikálódása Ektópiás kalcifkáció a lágyrészekben Anorexia, hányinger, hányás Székrekedés Fejfájás Hypertónia

53 Per os alkalmazható kálcium készítmények Kálcium só Elemi Ca% Megjegyzés karbonát 40 olcsó, puffadást, székrekedést okozhat laktát 13 alacsony elemi Ca-tartalom glukonát 9 alacsony elemi Ca-tartalom acetát 25 veseelégtelenségben foszfát-kötőként alkalmazható citrát 21 jól tolerálható, jól abszorbeálódik, drága Folyadék glubionát 7 jó ízű klorid 27 aklórhidriában is adható

54 Rachitis és osteomalacia Definíció: Kóroktan: a csontszövet szerves alapállományának mineralizációs zavara D-vitamin-hiány D-vitamin aktiválódásának zavara activ D-vitamin hatástalansága foszfát-hiány extrem alacsony Ca-tartalmú étrend egyebek

55 Az osteomalacia tünettana Csontfájdalom Hosszú csöves csontok elgörbülhetnek Izületi fájdalom, duzzanat Csonttörés Gyengeség, fáradékonyság Izomgyengeség (proximalis) Járászavar

56 Hypophosphataemiás osteomalácia Phosphat depletio -Al/Mg hidroxid, éveken át -se. foszfát: mmol/l -foszfát-ürítés: <16 mmol/l Nemhez kötött D-vitamin resistens rachitis -lehet: asymptomaticus felnőttkorban manifesztálódó Oncogen osteomalacia -se. foszfát átlagosan: 0.5 mmol/l Felnőttkori Fanconi-syndroma -Wilson-kór -könnyűlánc proteinuria

57 Köszönöm a figyelmet!