Cukorbetegség és vese terápiás szempontok

Cukorbetegség és vese terápiás szempontok Wittmann István Pécsi Tudományegyetem, Általános Orvostudományi Kar, II. sz. Belgyógyászati Klinika és Nephrológiai Centrum

Az inzulinhatáshoz H 2 O 2 kell! Am J Transl Res 2010;2(3):316-331

Study Women Health Study Women s Antioxidant Cardiovascular Study Nagy randomizált klinikai tanulmányok antioxidáns vitaminkezeléssel (Am J Transl Res 2010;2(3):316-331) Study Population 38,716 healthy US women 6,574 non-diabetic US women at high risk of cardiovascular disease Duration (Years) 10 9.2 Antioxidants (daily dose) Vitamin E (α-tocopherol 600 IU) Vitamin E (α-tocopherol 300 IU), vitamin C (500 mg), and beta-carotene (25 mg) Endpoint Incident diabetes Incident diabetes Results No effect No effect Physician Health Study 22,071 healthy US male physician 12 Beta-carotene (25 mg) Incident diabetes No effect Aalpha- Tocopherol, Beta- Carotene Cancer Prevention Study 27,379 nondiabetic male Finnish smokers 12.5 Vitamin E (α-tocopherol 50 mg) and Betacarotene (20 mg) Incident diabetes No effect Supplementation with Antioxidant Vitamins and Minerals study 3,146 non-diabetic French 7.5 Vitamin C (120mg), Vitamin E (30mg) Betacarotene (6mg) Selenium (100μg), and Zn (20mg) Fasting glucose No effect

GFR-csoportok CKD-ben KDIGO 2012 Kidney Int 2013, 3, 136-150

Albuminuria-csoportok KDIGO 2012 Kidney Int 2013, 3, 136-150

KDIGO 2012 Kidney Int 2013, 3, 136-150 A vesebetegség és a CVD progresszójának kockázata a GFR és az albuminuria szerint Zöld=alacsony, sárga=közepes, narancs=magas, piros=nagyon magas kockázat

Antidiabetikus kezelés a vesefunkció függvényében GFR<60ml/min: elhagyandó metformin és liraglutide GFR 30-60ml/min: adható gliclazid, gliquidon, pioglitazon, exenatid, gliptinek, inzulin. GFR<30 ml/min: adható gliquidon, pioglitazon, gliptinek, inzulin.

A vízoldékony toxinok hatása Diabetes mellitus(age) Atherosclerosis Glukotoxinok Proteinuria Nephron-vesztés, GFR

Diabetes és CKD, valamint CVD CKD=chr. vesebetegség Veseelégtelenség Vég állapot CVD=cardiovascularis betegség Szívelégtelenség GFR-csökkenés Progresszió CVD-esemény Albuminuria Iniciáció CAD, LVH Diabetes mellitus

Kardiovaszkuláris prevenció és antidiabetikus kezelés Metformin: Csökkenti a CVD kockázatát Alfa-glukozidáz inh: Csökkenti a CVD kockázatát Pioglitazon: Csökkenti a CVD kockázatát, de növeli a CHF-ét Prandiális glukózregulátor: Nem rontja a CVD kockázatát Inzulin: Nincs adat, hogy javítanák a CVD kockázatát Szulfanilureák: Gliclazid kivételével rontják a CVD kockázatát Inkretin-terápia: Talán semlegesek

Miért növeli a krónikus vesebetegség a hipoglikémia kockázatát? 1. Csökken a vese glukózkibocsátása 2. Csökken a májban a glukoneogenezis 3. Csökken a glikogéntartalék (alultápláltság) 4. Csökken az epinefrin és a glukagon hatékonysága 5. Nagy a neuropátia valószínűsége (diabeteszes, urémiás) 6. Csökken az inzulin veseeliminációja (akkumulálódik az inzulin) 7. A hipoglikémizáló antidiabetikumok veseeliminációja is csökken (akkumulálódnak)

A diabetes és a vese az ajánlások tükrében ADA (2013) Diabetes Care 2013,36,Suppl.1.,S11-S65 ESH/ESC (2013) J Hypertension 2013,31,1281-1357 ESC/EASD (2013) Eur Heart J doi:10.1093/eurheartj/eht108 KDIGO (2013) Kidney Int 2013, 3, Suppl., 1-150 KDOQI (2012) Am J Kidney Dis 2012;60(5):850-886

Albuminuria ADA (2013), KDIGO(2013) Kategóriák Albuminürítés Albumin/kreati Minősítés (mg/nap) nin (mg/mmol) A1 <30 <3 Normális A2 30-300 3-30 Mérsékelt emelkedés A3 >300 >30 Kifejezett emelkedés

EBM B szint Albuminuria ADA(2013) Az albuminuria ellenőrzése 1-es típusú cukorbetegségben a diabetes mellitus diagnózisa után 5 évvel, 2-es típusú cukorbetegségben a diabetes mellitus diagnózisával egyidejűleg indítandó és évente végzendő

Prediktivitás, hozzáférhetőség, reprodukálhatóság és költség ESH/ESC 2013 J Hypertension 2013, 31, 1281-1357

A DCCT-EDIC tanulmány T1DM-ben Diabetes Care 2014,37,9-16

Kockázatcsökkentés a DCCT, az EDIC periódusban és együtt (DCCT+EDIC) Diabetes Care 2014,37,9-16 3+step devel: >3 fokozattal romló retinopathia

DNP kezelése, glikémia ADA (2013), KDOQI(2012), KDIGO(2013) EBM A szint: A DNP kockázatának és progressziójának csökkentése és lassítása érhető el GLIKÉMIA optimalizálásával Ugyanakkor a hypoglykaemia kockázat nő Ennek hatása a GFR-re nem világos

DNP kezelése, glikémia, HbA 1c KDIGO(2013) EBM A szint: A HbA 1c <7% elérése a cél a DNP kockázatának és progressziójának csökkentése és lassítása érdekében EBM B szint: Hypoglykaemia hajlam esetén nem a HbA 1c <7% a cél EBM C szint: HbA 1c >7% lehet a cél komorbiditás, rövid életkilátás és hypoglykaemia hajlam esetén

DNP kezelése, ACEI és ARB Minden ajánlás EBM A szint DM és kóros albuminürítés (>30mg/mmol) esetén ACEI vagy ARB Aliskiren (direkt renininhibitor) nem adható együtt ACE-gátlóval vagy ARB-vel

DNP kezelése, ACEI és ARB ADA (2013) EBM szint E Ha ACEI vagy ARB intolerancia van egyiket a másikra cserélhetjük ACEI, ARB, diuretikum esetén se. kreatinin- és kálium ellenőrzés Normotenzív, kóros albuminuriás DM-ben ACEI vagy ARB (egyesek szerint C szint)

EBM A szint: ESC/EASD (2013) ajánlás <140/85Hgmm ADA (2013): <140/80Hgmm ESH/ESC (2013): overt PU: <130/85Hgmm Eur Heart J 2013, doi:10.1093/eurheart/eht108

Kombinációs RAAS-gátlás

Change of urinary albumin:creatinine ratio and blood pressure over time in patients with estimated GFR <60 ml/min/1.73 m2 and macroalbuminuria in ONTARGET. =MonoTh. KombiTh. Lambers Heerspink H J, and de Zeeuw D Circulation 2011;123:1049-1051

Az ONTARGET-ben a KombiRAASI-nak a PU-tól függő kedvező hatása van az összmortalitásra, de nincs kedvezőtlen mellékhatása a veseparaméterekre Circulation. 2011;123:1098-1107;

Risk of all death, p=0.03 according to the albuminuria (but not GFR) favoring DUAL RAS-blockade in the ONTARGET Circulation. 2011;123:1098-1107;

A DNP az utóbbi években végzett nagy tanulmányok populációiban Trial CKD stage 1-2 (%) CKD stage 3-5 (%) ALTITUDE 32.5 67.5 VA NEPHRON-D 37.6 62.4 BEAM 0 100 BEACON 0 100

A kombinációs RAAS-gátlás, az akut vesekárosodás háttere: hasmenés és hipotonia Diarrhoea (%) Hypotensive episodes (%) ONTARGET Monotherapy 0.1 (0.2*) 1.7 (2.7*) Dual blockade 0.5 4.8 ALTITUDE Monotherapy 7.3 8.3 Dual blockade 9.8 12.1 VA NEPHRON-D Monotherapy 0.6 1.9 Dual blockade 1.4 1.7 *, telmisartan only

Az ONTARGET, ALTITUDE, VA NEPHRON- D, BEAM, BEACON vizsgálatok tanulságai Általában nem beszélhetünk csoporthatásról BEAM, BEACON: a bardoxolon antioxidáns növeli a maradék nephronok single nephron hiperfiltrációját proteinuria A RAAS-gátlás (ONTARGET, ALTITUDE, VA NEPHRON-D) csökkenti a maradék nephronok single nephron hiperfiltrációját proteinuria

Az ONTARGET, ALTITUDE, VA NEPHRON- D, BEAM, BEACON vizsgálatok tanulságai A kombinációs RAAS-gátlást ne alkalmazzuk normo-, vagy mikroalbuminuriás cukorbetegekben A kombinációs RAAS-gátlást ne alkalmazzuk, ha GFR < 45 ml/min/1.73m 2 A kombinációs RAAS-gátlás nem jelent nagyobb vérnyomáscsökkenést=ez nem antihipertenzív kezelés Feltehető, hogy makroalbuminuria, GFR > 45 ml/min/1.73m 2 esetén használható a kombinációs RAAS-gátlás az összmortalitás csökkentésére

Az ONTARGET, ALTITUDE, VA NEPHRON- D, BEAM, BEACON vizsgálatok tanulságai Érdekes lenne látni az ALTITUDE és a VA NEPHRON-D tanulmány CKD stádium szerinti populációinak AKI, hiperkalémia, CVD és vese végpontjait CKD>3a-ban az irreverzibilis nephronveszteség miatt nincs mód GFRnövelésre anélkül, hogy a maradék vesének ártanánk (pl. bardoxolon). Az egyetlen reális lehetőség a maradék nephronok single-nephron hiperfiltrációjának csökkentése a proteinuria mérséklése érdekében és a GFR stabilizációja céljából. Erre kombinációs RAAS-gátlás is jó lehet (CKD 3a) Mindezekről egyelőre nincs EBM adat

Összefoglalás Nagydózisú antioxidáns vitaminok szedése kontraindikált Új GFR és albuminuria csoportok OAD-k vesefüggő alkalmazása EBM adatok DNP-ben Vesevédő kezelés DM-ben Kombinációs RAAS-gátlás