2012. ÁPRILIS KLINIKAIN TAPASZTALATOK Győzzük meg a szteroid-fóbiásokat! HIDVÉGI EDIT DR. Semmelweis Egyetem Pulmonológiai Klinika, Budapest Annak ellenére, hogy jól tudjuk, milyen eredményesen csökkenti az inhalativ corticosteroid (ICS) terápia az asztmás epizódok számát és súlyosságát, egyes betegeket sokszor nehéz meggyőzni az inhalatív-kezelés hatásosságáról és a mellékhatások jelentéktelenségéről. A rendszeres ICS-kezelés során napi 1 80 g szteroid jut a szervezetbe, attól függően, hogy melyik szteroidot, milyen dózisban, illetve milyen eszközzel használja a beteg. Összehasonlítva az ICS és a szisztémás szteroid dózisát, körülbelül 40 200 nap alatt kerül összesen akkora mennyiség a keringésbe, mint egy injekcióval az asztmás roham ellátása során. Ez meggyőző érv lehet a szteroid-fóbiásoknak! Kulcsszavak: asztma, szteroid-fóbia, ICS, mellékhatás, beteg-együttműködés Convince the steroid phobic patients! Even it is well known that the ICS treatment can significantly reduce the number and severity of asthmatic attacks, it is a hard task to convince some of the asthmatic patients of the effectiveness of inhalative treatment without serious side effects. When the patient regularly uses the ICS, the absorbed amount of steroid is 1-80 g/day dependently from the type and dose of the drug and the mechanical property of the device. Comparing the doses of ICS with that of systemic steroid treatment we get the result that the inhalative therapy during 40-200 days will produce the same total amount of steroid in the circulation as one steroid injection for asthmatic attack therapy. It could be a persuasive argument for steroid phobic patients! Key- words: asthma, Steroid phobic patient, ICS, adverse effect, patient cooperation. Key-words: asthma, Steroid phobic patient, ICS, adverse effect, patient cooperation BEVEZETÉS A mindennapi gyakorlatban igen sokszor találkozunk olyan asztmás beteggel, aki nem akarja használni a szteroidos inhalátort, mivel fél a mellékhatásoktól. A kezelőorvos ugyan látja, hogy milyen jó hatásúak ezek a készítmények, jelentősen csökken az asztmás rohamok száma, a betegeknek jobb életminőség biztosítható, mégis gyakran gondot okoz a beteg meggyőzése a gyógyszer hasznosságáról. Ez különösen igaz az asztmás gyermekek szüleire, akik a növekedésbeli elmaradástól, a hormonális befolyástól féltik őket. Akik legalább két évtizede dolgoznak az egészségügyben, még emlékezhetnek az inhalativ corticosteroidok (ICS) bevezetése előtti korra, amikor naponta több, MEDICINA THORACALIS LXV. 2. 95
KLINIKAI TAPASZTALATOK 2012. ÁPRILIS asztmás rohamban szenvedő beteget vettünk fel a pulmonológiai osztályokra. A visszatérő súlyos asztmásokat már név szerint ismerte a portás és minden ügyeletes orvos. Ekkor senki nem kérdezte, hogy hány milligramm szteroidot kapott a beteg intravénásan, és utána hány napig szedte per os a prednisolone-t, mindenki örült, hogy a beteg nehézlégzése megszűnt és nem halt meg. Aztán jöttek az ICS-ek és az Internet korszaka. Egyrészt a megelőző kezelés révén jelentősen csökkent az asztmás rohamok száma, még inkább a súlyos, kórházi ápolást igénylő nehézlégzéseké, ezt több nemzetközi vizsgálat bizonyítja (1, 2). Másrészt az emberek nyitottak lettek a világra, az elektronikus hálón keresztül számtalan információ birtokába jutottak és a jogi változások lehetővé tették, hogy a beteg beleszóljon a saját kezelésébe. Láthatták-hallhatták, hogy a szteroidoknak milyen mellékhatásaik vannak, ezért mindent, amiben szteroid van, egyesek elutasítottak. Igazuk van? A MÉRLEG NYELVE A szteroidoknak köztudottak a mellékhatásaik (I. táblázat). Természetesen ezek legtöbbje csak nagy adagban alkalmazott és/vagy huzamosabb ideig tartó kezelés mellett alakul ki. Mennyire igaz ez az inhalációs szteroidok használatakor? Érdemes utánaszámolni, hogy mekkora dózis jut valóban a beteg szervezetébe I. táblázat: A szteroidok mellékhatásai (nagy egyéni különbségek) (20) Szisztémás Hypertonia Hyperglycaemia/ diabetes mellitus Obesitas/Cushing sy. /mellékvese szupresszió Ionháztartás felborulása Ulcus ventriculi/ gastrointestinalis vérzés Növekedési elmaradás/ osteoporosis Cataracta/glaucoma Immunvédekezés csökkenése Myopathia Bőrtünetek: acne, stria, atrophia Helyi (ICS használatakor) Oralis candidiasis Rekedtség Pharyngitis Gingivitis Gombás oesophagitis Gyakoribb pneumonia előfordulás és ezt összehasonlítani a roham esetén szisztémásan alkalmazott adaggal. A fulladó beteghez kiérkező ügyeletes orvos, vagy mentősök általában intravénásan 40 125 mg metilprednisolone-t adnak, majd a kórházba érve a szisztémás szteroidkezelést fiatal asztmásoknál legalább 3 napig, COPD-sek esetén akár 1 2 hétig is folytatják napi 80 mg-tól indulva csökkenő adagokban. Ezzel szemben az ICS-ek nagy adagjának a napi 800 1000 g-os mennyiségek számítanak, de a gyógyszer hatóanyaga alapján a dózisokban eltéréseket tapasztalunk (II. táblázat). Ez az adag az inhalációs eszközökből távozó gyógyszer dózist jelenti, ami sokszorosa a szervezetbe szisztémásan bejutó és ott biológiailag hasznosuló mennyiségnek. Természetesen csak ennek az adagnak a mellékhatást kiváltó effektusával kell számolni! Vegyük sorra a tényezőket, amik befolyásolják a gyógyszer szisztémás mennyiségét, hatását: melyik ICS-t hogyan kinek alkalmazzuk? MELYIK ICS-T HASZNÁLJUK? Az asthma bronchiale patofiziológiai alapja a nagyés kislégutakban észlelhető krónikus gyulladás, az ennek következtében kialakuló hörgi hiperreaktivitás, a bronchospasmus, fokozott váladéktermelés, valamint a későbbiekben létrejövő strukturális eltérés. Számtalan vizsgálat igazolta az eozinofil sejtek és gyulladásos kémiai mediátor anyagok csökkent szintjét mind a vérben, mind a BAL folyadékban, mind indukált köpetben szteroid kezelés hatására (1, 2, 3). Légzésfunkciós vizsgálattal kimutathatóan enyhül a légúti hiperreaktivitás mértéke (4): javul a FEV 1, MEF25, PEF és a többi dinamikus paraméter értéke, csökken a légúti ellenállás. A kilégzett levegő NO szintje is alacsonyabb a hathatós terápiától (5). Bizonyított az ICS-kezelés légúti remodellinget korlátozó effektusa is (6). Az ICS-ek lényegi hatásukat a helyi, azaz a légúti gyulladáscsökkentés révén fejtik ki. Mivel közvetlenül a légutakba juttatjuk a hatóanyagot, a lokális koncentráció közel 3,5-szer magasabb lesz, mint ami a keringésbe, s onnan az egész szervezetbe jut. (A szisztémás rendszerben és a tüdőben mérhető helyi koncentráció aránya 2,3:8,3 g/l.) (25) Ezért alacsonyabb dózis elegendő! 96 MEDICINA THORACALIS LXV. 2.
2012. ÁPRILIS KLINIKAI TAPASZTALATOK II. táblázat: ICS-ek napi adagjai és azok fél életideje (1, 20, 23) Hatóanyag Alacsony Közepes Magas Fél napi dózis napi dózis napi dózis életidő ( g) ( g) ( g) Beclometasone 200-500 500-1000 1000-2000 0,1 óra Budesonide 200-400 400-800 800-1600 2,8 óra Ciclesonide 80-160 160-320 320-1280 0,4 óra Fluticasone 100-250 250-500 500-1000 14,4 óra A gyógyszermolekulák a glucocorticoid receptorokhoz kötődve komplex genomikai hatást hoznak létre: különböző target gének transzkripcióját fokozzák, vagy csökkentik (7, 8). Ennek következménye lesz a gyulladás-csökkenés. A glucocorticoid receptorok a tüdő egész területén megtalálhatóak, de legnagyobb sűrűségben az alveolusok falában, a tüdőerek endotheliumában és simaizmaiban vannak (9). Kisebb számban fellelhetőek a felső légutakban is. A különböző szteroid molekulák receptor-affinitása arányos azok hatásosságával (10), sorrendben: fluticasone, beclometazone, ciclesonide, budesonide, triamcinolone, flunisolide (a legnagyobb affinitásútól kezdve). A fluticasone a leginkább lipofil molekula az ICS-ek között, ez magyarázza a legnagyobb helyi és szisztémás hatást, valamint a leghosszabb szöveti retenciót. Ennek megfelelően a leghosszabb fél-életideje a fluticasone-nak van (II. táblázat). Napi kétszeri alkalmazás esetén ez a szteroid akkumulálódik (a vérben, a szövetekben és a receptorokon is hosszabb ideig kimutatható), ezért mellékvesekéreg-hormon szuprimáló hatása egy idő után mérhető lesz (10). (Az ICS az agyalapi mirigy és a hypothalamus szteroid receptoraihoz is eljutva, blokkolja a corticotropin serkentő hormon (CRF) és corticotropin szekréciót, ezzel csökkentve a mellékvese hormontermelést.) Ayres és mtsai (11) vizsgálatai szerint a fluticasone dózisának 2000 g/napra emelése nem eredményezett javulást az asztma kontroll szintjében, de a mellékvese hormontermelését szignifikánsan csökkentette. Ezért elmondható, hogy egy bizonyos dózis felett már csak a mellékhatás megjelenését, vagy növekedését várhatjuk az ICS-ektől. Suissa és mtsai (12) legújabb vizsgálatai alapján ICS rendszeres használata COPD-s betegpopulációban a 2-es típusú diabétesz megjelenésének rizikóját átlagosan 34%-kal emelte (kis ICS adagok esetén 18%-kal, nagy dózisoknál 64%-kal). Ezzel szemben a napi 400 g, vagy annál kisebb ICS mennyiség semmilyen kimutatható hormonális változást nem okozott a felnőtt vizsgálatokban. Két, asztmás gyermekeket vizsgáló orvoscsoport (Pedersen és Nicolazik) igazolt ICS napi 200 400 g-os adagja mellett vizelet cortisolszint csökkenést (13,14,15). A gyermekeket érintő növekedési elmaradást ICS használat esetén több tudományos vizsgálat cáfolta, illetve csak kis mértékűnek és átmenetinek találta, ami a végleges testmagasságban nem okoz számottevő különbséget (16). Az ICS-ek nemcsak a tüdőbe jutnak le, hanem az inhalálás technikájától függő mértékben részben kicsapódnak a szájüregben, garatban innen a nyál lenyelése révén a gyomorba, majd felszívódva a porta-rendszeren át a májba jutnak, ahol különböző mértékben inaktiválódnak: a beclometazone 70%-ban, a beclometazone dipropionát 85%-ban, a budesonide és triamcinolone 90%-ban, a fluticasone 99%-ban (17, 18) válik inaktivvá. Ezen kívül a keringés révén a tüdőbe jutott gyógyszerhatóanyag is átkerül a szisztémás rendszerbe. Ez alól a beclometazone az egyik kivétel, aminek first-pass transzformációja már a tüdőben megtörténik. A ciclesonide is inhalálás után a tüdőszövetben helyileg válik aktív metabolittá, a biohasznosulása 0,1% alatt van (17). HOGYAN ALKALMAZZUK AZ ICS-EKET? Nagyon fontos a helyes inhalációs technika elsajátítása és ennek alkalmankénti ellenőrzése. Azon betegeknek, akik erre nem képesek, toldalék eszközök állnak rendelkezésre. Itt nemcsak a gyermekekről van szó! Számtalan felnőtt sem képes a gyógyszerbelégzést az előírásoknak megfelelően végrehajtani! Természetesen ami a szájban és garatban kicsapódik, az nem jut le a légutak mélyére. A fluticasone és budesonide tartalmú ICS-ek használata után előírás, hogy a szájüreget ki kell öblíteni ez sokszor elmarad, ami jelentősen növelheti a helyi mellékhatások kockázatát és emeli a MEDICINA THORACALIS LXV. 2. 97
KLINIKAI TAPASZTALATOK 2012. ÁPRILIS szisztémás rendszerbe kerülő gyógyszer mennyiségét. A beviteli eszköz is fontos tényező. A különböző gyógyszergyárak eltérő eszközökbe töltik az ICS-eket. Lényeges a könnyű használhatóság mellett az is, hogy a készülék mekkora gyógyszer részecske-nagyságot tud a légutakba juttatni. Ezen múlik az is, hogy az eszközből kikerülő gyógyszer mekkora hányada csapódik ki a szájüregben és garatban, illetve milyen mélységig jut le a hörgőrendszerbe (18). Szcintigráfiás vizsgálatok igazolták (19), hogy a hagyományos CFC (chlorofluorocarbon) és a modern HFA (hydrofluoroalkán-134a) vivőanyag mellett ugyanazon szteroid tüdődepozíciós értéke különbözött. CFC hajtógáz mellett a beclometazone dipropionát (BDP) szuszpenziót alkot (részecske-méret 3,5 m), míg HFA alkalmazásával oldatba kerül, amiből a használat során extrafinom (1,1 m átmérőjű) részecskék kerülnek a légutakba. Ezek méretüknél fogva könnyen lejutnak a 2 m-nél kisebb átmérőjű hörgőcskékbe is, ezáltal javul a tüdő perifériás részeinek elérhetősége és az össz tüdő-depozíciós arány fokozódik. Nem mellékes, hogy a garatban való kicsapódás is kisebb mértékű lesz: CFC-BDP esetén garatban 82% tüdőben 4% HFA-BDP esetén garatban 29% tüdőben 53%. Másik hatóanyaggal (fluticasone) összehasonlítva is különbséget észlelhetünk: CFC-FP esetén garatban 74 78%, tüdőben 13% mutatható ki szcintigráfiás vizsgálattal (19). Az izotóp vizsgálat a jelzett gyógyszermolekulák elhelyezkedését is ábrázolta: CFC esetén a centrális régiókban jelentős a felhalmozódás, a perifériára alig jut ICS molekula. Ezzel szemben a HFA vivőanyag mellett az egész tüdő felületén látható jelintenzitás. A tudományos kutatócsoportok nemcsak az eltérő eszközök, hanem a különböző hatóanyagok közötti összehasonlító vizsgálatok eredményeit is közölték, megállapítva, hogy azonos klinikai hatást a kislégutakba is lejutó ICS esetén kisebb dózissal lehet elérni (3, 17, 18, 19, 20, 21, 22). A HFA másik előnye, hogy nincs hideg freon effektus a belégzés során. CFC hajtógáz alkalmazásakor ugyanis 30ºC a pillanatnyi hőmérséklet a garatba csapódáskor, ami reflexes légúti spasmust válthat ki. Ez a hőmérséklet HFA belégzés esetén +3ºC, és nincs kellemetlen érzés a torokban. KINEK ADJUK AZ ICS-T? A fenti szcintigráfiás vizsgálatokat egészséges kontrollokon végezték, akiket betanítottak a helyes inhalációs technikára. Ezzel szemben asztmásoknál a légutak szűkülete csökkenti a bronchusok és bronchiolusok átmérőjét, ezért oda kevesebb hatóanyag kerülhet be. Asztmás roham alatt a mégolyan jól betanult inhalációs technika is csődöt mond, ezért szükséges toldalék eszköz használata, aminek falára a gyógyszer részben kicsapódhat. Gyermekek esetén különös megfontolást igényel az ICS-ek adása, mivel azonos dózis esetén nagyobb az egységnyi súlyra, illetve testfelületre számolt szteroid mennyisége. Sok gyógyszer esetében eltérő a felnőtt és a gyermek metabolizáló képessége. Kisdedkori asztmás tünetek esetén jóval gyakoribb az infekció provokálta hörgőgörcs, ami ugyan jól reagál az inhalált béta-agonistákra, de sokszor hatástalan az ICS profilaxis. Egyéb differenciál diagnosztikai meggondolások is szükségesek ilyenkor. KÖVETKEZTETÉS Az ICS-ek használatánál felsorolt szempontok szerint számításokat végezve (III. táblázat) megállapítható, hogy minimális különbség van az egyes gyógyszerek között azok dózisát és tüdő depozícióját, valamint szisztémás hatását tekintve. III. táblázat: Különböző ICS-ek átlagos napi dózisa, tüdő és garat depozíciója, valamint a szisztémás rendszerbe jutó mennyisége (+ napi 2x-i használat esetén kumulálódik * az inhaláció sebességétől függően) (1,2,17,24) Napi Tüdő Garat Szisztémás ( g) dózis depozíció depozíció rdsz.-be jutó (%) CFC-fluticasone 200 1000 g 13 % 70 % 1 % 2 10 g + HFA-beclometasone 200 500 g 53 % 30 % 15 % 30 75 g TBH-budesonide 200 800 g 15 28 %* 65 % 10 % 20 80 g HFA-ciclesonide 160 320 g 52 % 33 % 0,1 % 1 3 g 98 MEDICINA THORACALIS LXV. 2.
2012. ÁPRILIS KLINIKAI TAPASZTALATOK A III. táblázat adatait felhasználva megállapítható, hogy a szisztémás rendszerbe maximum napi 100 g szteroid kerül nagy dózisú ICS helyes használata mellett. Gyermekek esetén ez az érték ritkán haladja meg a napi 20 g-ot. Összehasonlítva az iv. adott metilprednisolone 40 mg-os dózisával, hozzászámítva a prednisolone:fluticasone 8,5 10:1 mg arányú egyenértékűségét (4 mg metilprednisolone = 5 mg prednisolone), 40 200 nap alatt jut annyi corticosteroid az ICS-ek révén a szervezetbe, mint egy injekcióval az akut ellátás során! (40 nap maximális, 200 nap kis ICS adagoknál.) Ez meggyőző érv lehet a szteroid fóbiásoknak! A BETEG-EGYÜTTMŰKÖDÉS JELENTŐSÉGE Az utóbbi időben nagyon helyesen jelentős figyelmet fordítanak a betegek együttműködő-képességére is. Hiszen, ha az orvos valamit elrendel, annak csak akkor lesz hatása, ha a beteg az utasításokat be is tartja és a gyógyszert beveszi, vagy asztmások esetén azt beszívja. A GINA irányelvek (1, 2) is tartalmazzák a betegoktatás fontosságát és a compliance jelentőségét. Egyes felmérések szerint (26) a betegek egy harmada aggódik az ICS-ek lehetséges mellékhatásai miatt, tőlük rosszabb beteg-együttműködés várható. A HUNAIR vizsgálatban (27) is kimutatták, hogy a betegeknél a jó kontrollfok eléréséhez elengedhetetlen a megfelelő compliance. Ezért is fontos a betegek részletes felvilágosítása arról, hogy az elenyésző mennyiségű helyileg aktiválódó ICS-eknek nem lesz, vagy csak minimális a szisztémás mellékhatása. A TELJESEN SZTEROIDMENTES MEGOLDÁS Akiket még a fenti számításokkal sem lehet meggyőzni, ott a leukotrién-receptor antagonisták (LTRA) nagyon előnyösek. Egyébként is a 2004-es és 2009-es GINA protokollok szerint (1) már a 2. asztma súlyossági lépcsőtől (enyhe perzisztáló asztma) alkalmazhatók a LTRA-k a megelőző kezelésben. Különösen ajánlott ez gyermekkorban a vírus fertőzés indukálta recidiváló nehézlégzések profilaxisában, illetve bármely életkorban a rhinitisszel szövődött asztmás esetekben, a terhelés indukálta bronchospasmus jelentkezésekor és a talán nem is olyan nagyon ritka aszpirin kiváltotta asztmás tünetek megelőzésére. A LTRA-k előnye még a per os adhatóság, ami javítja a beteg együttműködő készségét és a szisztémás keringés révén biztosan elér az alveolusokhoz és a kislégutakhoz is, ahova csak egyes ICS-ek, megfelelő inhalációs technika segítségével juttathatók le. Ismert, hogy az asztmás légúti gyulladás nemcsak szteroiddal gátolható, mert a leukotriének is hozzájárulnak a kóros mechanizmusok létrejöttéhez. Ezért lehet hatásos az ICS és LTRA kombinációja súlyosabb asthma bronchiale fennállásakor. ÖSSZEFOGLALÁS Az asthma bronchiale profilaktikus terápiájában jól bevált gyógyszerek az ICS-ek. A megelőzés révén az akut asztmás rohamok száma jelentősen csökkenthető, a kórházi ápolás és a szisztémás szteroid alkalmazása gyakran elkerülhető. Javul a betegek életminősége is. A szisztémás szteroidokkal szemben jóval kevesebb mellékhatásra számíthatunk. A jól megválasztott hatóanyag és az inhalációs beviteli eszközök fejlesztése révén egyre kisebb adagok alkalmazásával tudjuk elérni a teljesebb asztma-kontrollt. Ennek egyik fontos tényezője az, hogy ne csak a nagyobb légutakat érje el a gyulladáscsökkentő, hanem a bronchiolusokig alveolusokig lejusson az alkalmazott szer. A szisztémás keringésbe jutó minimális szteroid mennyiség már meggyőző erővel hathat a szteroid-fóbiások érvei ellen. RÖVIDÍTÉSEK: ICS inhalativ corticosteroid COPD krónikus obstruktiv légúti betegség BAL bronchoalveolaris lavage NO nitrogén-monoxid CFC chlorofluorocarbon HFA hydrofluoroalkán 134a BDP beclometazone dipropionát FP fluticasone propionát LTRA leukotrién-receptor antagonista MEDICINA THORACALIS LXV. 2. 99
KLINIKAI TAPASZTALATOK Irodalomjegyzék: 1. Global Initiative for Asthma (GINA) Global Strategy for Asthma Management and Prevention www.ginasthma.com 2. Az Egészségügyi Minisztérium szakmai irányelve Az asztma diagnosztizálásáról, kezeléséről és gondozásáról. (Tüdőgyógyászati Szakmai Kollégium) www. tudogyogyasz.hu 3. Ohbayashi H, Adachi M. Hydrofluoroalkane-beclomethasone dipropionate effectively improves airway eosinophilic inflammation including the distal airways of patients with mild to moderate persistent asthma as compared with fluticasone propionate in a randomized open double-cross study. Allergology International 2008; 57:231-239. 4. Barnes PJ. Effect of corticosteroids on airway hyperresponsiveness. Am Rev Respir Dis 1990; 141: 70-76. 5. Horváth I. A kilégzett nitrogén-monoxid jelentősége asthma bronchialéban. LAM 2005;15(4): 265-272. 6. Canonica GN. Treating asthma as an inflammatory disease. Chest 2006; 130(1): 215-285. 7. Barnes PJ, Pedersen S, Busse WW. Efficacy and safety of inhaled corticosteroids. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: S1-S53. 8. Jaffuel D et al. Mechanism of action of glucocorticoids in asthma. Rev Mal Respir 1999; 16: 431-442. 9. Lipworth BJ. Targets for inhaled treatment. Respir Med 2000; 94 (Suppl D): S13-16. 10. Lipworth BJ. Systemic adverse effects of inhaled corticosteroid therapy. Arch Intern Med 1999; 159: 941-953. 11. Ayres JG, Bateman ED, Lundback B, Harris TAJ. High dose fluticasone propionate, 1 mg daily versus fluticasone propionate 2 mg daily, or budesonide 1,6 mg daily, in patients with chronic severe asthma. Eur Respir J 1995; 8: 579-586. 12. Suissa S, Kezouh A, Ernst P. Inhaled corticosteroids and the risk of diabetes onset and progression. Am J Med 2010; 123: 1001-1006. 13. Pedersen S. Urine cortisol excretion in children treated with high doses of inhaled corticosteroids: A comparison of budesonide and beclomethasone. Eur Respir J 1988, 1: 433-435. 14, Agertoft L, Pedersen S. Short term knemometry and urine cortisol excretion in children treated with fluticasone propionate and budesonide: a dose response study. Eur Respir J 1997; 10: 1507-1512. 2012. ÁPRILIS 15. Nicolazik WH et al. Endocrine and lung function in asthmatic children treated with inhaled budesonide. Am J Resp Crit Care Med 1994; 150: 624-628. 16. Pedersen S. Long-term safety of inhaled corticosteroids in children. Allergy Asthma and Clinical Immunology 2010; 6 (Suppl 1): P7 17. Dyer MJ, Halpin DMG, Stein K. Inhaled ciclesonide versus inhaled budesonide or inhaled beclomethasone or inhaled fluticasone for chronic asthma in adults: a systematic review. BMC Family Practice 2006; 7: 34 (http://www.biomedcentral. com/1471-2296/7/34) 18. Thorsson L et al. Pharmacokinetics and systemic activity of fluticasone via Diskus and pmdi, and of budesonide via Turbuhaler. Br J Clin Pharmacol 2001; 52: 529-538. 19. Leach CL et al. Lung deposition of hydrofluoroalkane-134a beclomethasone is greater than that of chlorofluorocarbon fluticasone and chlorofluorocarbon beclomethasone. A cross-over study in healthy volunteers. Chest 2002; 122: 510-516. 20. Derendorf H et al. Relevance of pharmacokinetics and pharmacodynamics of inhaled corticosteroids to asthma. Eur Respir J 2006; 28: 1042-1050. 21. Manning P, Gibson PG, Lasserson TJ. Ciclesonide versus other inhaled steroids for chronic asthma in children and adults. Cochrane Database Syst Rev 2008; 16 (2): CD007031. 22. Kanazawa H et al. Validity of measurement of two specific biomarkers for the assessment of small airways inflammation in asthma. J Asthma 2010; 47: 400-406. 23. Kádár L, Mészáros Á, Bártfai Z. Az inhalációs szteroidok farmakokinetikája. Tüdőgyógyászat 2009; 3: 2-7. 24. Borgström L et al. Lung deposition of budesonide inhaled via Turbuhaler: a comparison with terbutaline sulphate in normal subjects. Eur Respir J 1994; 7: 69-73. 25. Schleimer RP. Inhaled steroids in asthma: optimizing effects in the airways. Taylor et Francis e-library 2005; p. 290 26. Horne R. Compliance, adherence and concordance. Implications for asthma treatment. Chest 2006; 130 (Suppl 1): 655-725. 27. Magyar P és mtsai. Az asthmás betegek tüneteinek önértékelése az orvosi GINAosztályozás tükrében és az asthma bronchiale társadalmi költségvonzata (HUNAIR vizsgálat). LAM 2000; 10: 292-307. 100 MEDICINA THORACALIS LXV. 2.