IMMUNSZUPRESSZIÓ Mihály Sándor Budapest, 2013. SE-ETK
IMMUNOSZUPPRESSZÍV SZEREK Steroidok Antimetabolitok Immunofil kötők (anti-t-sejt ágensek) Antigén prezentációt gátlók Polyclonalis antitestek Monoclonalis antitestek
A TRANSZPLANTÁCIÓ IMMUNOLÓGIAI ALAPJAI A donor hisztocompatibilitási antigénjei a recipiensben immunválaszt váltanak ki, ez az immunválasz jelenti a sikeres transzplantáció legnagyobb biológiai akadályát. A "major histocompatibility complex" / MHC / génjei, amit az embernél HLA rendszernek nevezünk / human leukocita antigén / a 6-os kromoszóma rövid karján helyezkednek el. Jelenleg hat histocompatibilitási locus ismert: HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-DR, HLA-DQ és a HLA-DP. A transzplantáció esélyei akkor a legjobbak, ha a donor és a fogadó szervezet immungenetikailag azonos. Ilyenkor a szervek cseréje észrevétlen marad, immunválasz nem alakul ki. Teljes genetikai azonosságot azonban csak egypetéjű ikrek esetében lehet találni. Rangsorban utánuk a nem egypetéjű ikrek, a testvérek, majd a szülők, s végül a további rokonok következnek. Amennyiben a rokonságban nem találtak megfelelő donort, akkor máshol kell keresni. Idegen eredetű valamint a cadaver-donor esetében a genetikai azonosság vagy lehetetlen, vagy kivételes ritkaság. A beültetett szerv kilökődésének megelőzése érdekében a szervezet immunválaszát gátolni kell. Az immunrendszer gyengítésére használatos szereket immunszuppresszív gyógyszereknek nevezzük.
A TRANSZPLANTÁCIÓS IMMUNVÁLASZ A recipiens immunvédekezése a transzplantált szervvel szemben kétféle lehet: cellularis és humoralis. A cellularis védekezés a T-lymphocytákon keresztül valósul meg. E reakciók következményeként alakul ki a lépéseiben bonyolult, és teljességében még ma sem ismert immunreakció, melynek eredményeképpen a cytotoxicus CD-8 T- sejtek és macrofagok a transzplantátum sejtjeit elkezdik pusztítani. Ezt az immunválaszt nevezzük cellularis rejekciónak, sejtek által létrehozott kilökődésnek. A humoralis védekezés a graft vese idegen HLA-antigénjei ellen termelt ellenanyagon, immunglobulinon keresztül valósul meg. Ha a recipiens immunrendszere az eltérő HLA-antigénnel már találkozott, akkor B lymphocytái ellene immunglobulin termelésére képesek. Ezt a fajta immunválaszt vascularis rejekciónak, ereket érintő kilökődésnek hívjuk. A humoralis immunreakció transzplantáció során nem csak a HLA antigénekkel kapcsolatosan következhet be. Az ér endothel sejtek a felszínükön a HLA antigéneken kívül a vércsoport antigéneket is bemutatják, ezért az átültetés során a recipiens és a donor vércsoportja közötti kompatibilitás is elengedhetetlen. Ezen a téren a transzfúziológiában már jó ideje elfogadott Landsteiner-féle szabály érvényes. Ennek megfelelően az AB vércsoportú recipiens bármilyen, A-, B-, AB- vércsoportú donortól kaphat vesét, hiszen a széruma sem anti-a, sem anti-b ellenanyagot nem tartalmaz. A 0 vércsoportú recipiens azonban csak 0 vércsoportú donortól kaphat vesét, mivel széruma anti-a, és anti-b ellenanyagot is tartalmaz (ez a szabály nemcsak vese, hanem más parenchymás szerv - szív, tüdő, máj - esetében is így érvényes). Ha a recipiens és a donor között vércsoport incompatibilitás áll fent, pl. A vércsoportú recipiens és B vércsoportú donor, akkor az előbb leírt humoralis immunreakció, hyperakut rejekció következik be.
AZ IMMUNSZUPRESSZÍV TERÁPIA Az immunszuppresszív (szó szerint: immunitást elnyomó) terápia az immunrendszer működésének mérséklését, csökkentését szolgáló kezelés, szervátültetés, vagy autoimmun betegségek gyógyítása során. A szervátültetés igen ritkán történik teljes HLA-egyezéssel. Az ismert úgynevezett minor histocompatibilitási tényezők teljes egyezése még ritkább, továbbá egy részüket jelenleg még nem is ismerjük. Ezért transzplantációt követően gyakorlatilag mindig számolni kell a recipines immunvédekezésével, amely gyógyszeres beavatkozás nélkül az átültetett szerv tönkremenetelét okozná. Ennek megakadályozását szolgálja az immunszuppresszív terápia. A szervezet immunválaszának gátlása csak a genetikailag azonos egypetéjű ikrek között végzett szervátültetés során szükségtelen, különben a humán szervátültetések során a transzplantátum (graft) károsodásának az úgynevezett akut rejekciónak a megelőzésére, illetve kezelésére immunszupresszív gyógyszeres terápiára van szükség. A transzplantált szerv hosszú távú megmaradása szempontjából is lényeges a hatékony immunszupresszív terápia a krónikus rejekció immunológiai etiológiai tényezőinek megelőzésére. Az ideális immunszupresszív terápiával szemben támasztott követelmények a következők: biztosítsa a graft immunológiai stabilitását, azaz ne alakuljon ki a grafttal szemben immunválasz, más területen (infekció, tumor) ne gátolja az immunrendszer működését, mellékhatásoktól mentes legyen. E szempontoktól a jelenlegi immunszupresszív készítmények még mindig távol vannak. További elvárás lenne a transzplantációs gyógyszeres terápiától, hogy ne immunszupresszióval érjen el hatást, hanem a graft természetes immunológiai elfogadását az úgynevezett immuntoleranciát biztosítsa, azonban e téren még csak kezdeti lépéseket ért el a transzplantációs immunológia. A különböző szervátültetések vese, szív, máj, tüdő, hasnyálmirigy során alkalmazott immunszupresszív gyógyszerek alapvetően azonosak. Az immunszupresszív készítmények egy része tartósan alkalmazható úgynevezett bázisterápiaként, míg egy része csak ideiglenesen alkalmazható vagy bevezető, úgynevezett indukciós terápiaként, vagy az akut rejekció kezelésére.
A BÁZISTERÁPIA GYÓGYSZEREI CYTOKIN-GÉN TRANSZKRIPCIÓ ÉS TERMELÉS GÁTLÁS A májtranszplantáció kezdetétől mind a mai napig az immunszupresszió alapgyógyszerei és általában közülük a Prednisolon és Methylprednisolon használatos. A korszerű immunszupressziós protokollok a glycocorticoidok (szteroidok) számos rövid- és hosszú távú mellékhatása miatt ezek dózisának mérséklésére, esetleg használatuk mellőzésére törekednek. Mellékhatásaik: Mint mindegyik immunszuppresszív szer az infekcióhajlamot növelik, és annak tüneteit eltompítják, elfedhetik. Egyéb mellékhatásaik mind a napi dózis nagyságával, mind a kumulatív dózis (az eltelt időben összesen adott dózis) nagyságával arányosak. Ezek: anyagcsere: hyperglycaemia insulinresistentiával, következményes diabetessel, hyperlipidémia (főleg triglicerid) obesitas, Cushinoid jelleggel, holdvilág arccal, fokozott nitrogén-anyagcsere, elégtelen fehérjebevitel esetén katabolikus jelleggel. mozgásszervi: osteoporosis (gyakori!) asepticus csontnecrosis (inkább csak igen nagy dózisok esetén), gyermekeknél a csontnövekedés megállása, és myopathia. gastrointestinalis: hyperaciditás, pepticus fekélybetegség cardiovascularis: hypertonia, fokozott nátrium és víz retenció, az arteriosclerosis folyamatát gyorsítja. bőrgyógyászati: nagy dózisok esetén seborrhoeas acnes bőr, hosszú távon atrophias, sérülékeny bőr, elhúzódó sebgyógyulással. egyéb: szürkehályog (cataracta) képződést elősegítik, alvászavar, nagy dózisok esetén ritkán akut psychosis, tartós használatuk a mellékvesekéreg atrophiájához sorvadásához vezet, ezért hirtelen megvonásuk hypadreniát okozhat. A Cyclosporin-A (CSA), vagy a Tacrolimus (FK) kombinációja Mycophenolate-mofetillel (MMF) a szteroidok dózisának csökkentését biztonságosan lehetővé teszik, de a szteroidok korai elhagyása, illetve használatuk mellőzése továbbra is kérdéses. A bázis-immunszupresszión túl a szteroidok lökésterápia formájában akut rejekció kezelésére alkalmazhatók, amelyek 80-90%-a 3-5 napig adott napi 250 mg iv. Methylprednisolonra gyógyul.
INTERLEUKIN-2 (IL 2) SZINTÉZIS GÁTLÓK CYCLOSPORIN-A (SANDIMMUN-NEORAL) Használata a szervátültetésben mérföldkőnek számít, mivel az átültetett szervek túlélését jelentősen megnövelte. Hatásmechanizmusa: Erősen lipophyl, 11 aminosavból álló ciklikus vegyület, a T-lymphocyták sejten belüli, Ca++ -függő szabályozó rendszerébe beavatkozva gátolja az IL2 gén átíródását, így az IL2 képződést, amely az immunválasz során a T-sejt proliferációhoz szükséges. Kifejezett előnye hogy a macrofag és granulocyta funkciót nem befolyásolja. Másodlagosan a gamma interferon keletkezést és a B-sejt aktiváló lymphokinek termelődését is gátolja. Mellékhatásai: Az infectiókon belül inkább vírusfertőzésre hajlamosít, hosszú távon a malignus daganatok keletkezését elősegíti, elsősorban a bőrtumorokét, és a malignus lymphomákét. Fontos mellékhatása, hogy nephrotoxicus, dózisfüggően csökkenti a glomerulusok vérellátását, és hosszú távon már nem csak dózisfüggően arteriola, valamint interstitialis károsodást okozhat. Diuretikum nélkül hyperkalaemiára hajlamosít. A betegek jelentős százalékában hypertoniát okoz, a már fennállót ronthatja. A serum koleszterint sok esetben növeli, a serum húgysav-szintet úgyszintén, és kismértékben segítheti a diabetes kialakulását. Mérsékelten hepatotoxicus, elsősorban cholestasist okoz, subicterussal, gamma GT, és alkalikus foszfatáz emelkedéssel. Szubjektív kellemetlen mellékhatása, hogy a szőrnövekedést fokozza, és a fogíny hyperplasiáját okozza. Az első hónapokban bevételét követően gyakran okoz kézremegést, melegség-érzést, érzészavart. A sokféle mellékhatás azonban szinte soha nem fordul elő együttesen, hosszú távon mellékhatásai kevésbé zavaróak, mind a szteroidoké. Alkalmazása, dózisa: Iv. és capsulas kiszerelésben használjuk, a legkorszerűbb gyártástechnológiával előállított Cyclosporin-A készítmény a Sandimmun-Neoral. A CSA dozírozása vérszintfüggő, jelenleg ideálisnak a transzplantációt követő két hét alatt a 250-400 ng/ml mélyszint tekinthető (napi dózis: 10-ről 6mg/tskg/napra csökkentve), amely a szteroid-csa kettős kombináció esetén fél év alatt 150-200 ng/ml-re, CSA-MMF, vagy CSA-Imuran és szteroid kombinációban 100-150ng/ml-re csökkenthető (napi dózis: 2,5-4mg/tskg/nap)
TACROLIMUS (FK-506, PROGRAF) Macrolid molekula hatását tekintve a CSA-hoz hasonlóan gátolja a T-sejtek IL-2 szintézisét. In vitro kísérletekben immunszupresszív hatékonysága kb. 100-szor erősebbnek bizonyult, mint a CSA-é. Egyértelműen előnyös a használata az immunológiai szempontból magas rizikójú betegeknél, valamint CSA mellett kialakult szteroid rezisztens rejekció gyógyulása is szignifikánsan jobb a CSA Tacrolimusra cserélését követően. Mellékhatásait tekintve a neurológiai szövődmények száma és a diabetes mellitus előfordulása valamelyest gyakoribb, nephrotoxicitása a CSA-éval azonos, hatásmechanizmusát tekintve is, viszont valamivel ritkábban fordul elő hypertonia, hyperlipidaemia, és kifejezetten ritka a hirsutizmus és a gingiva hyperplasia előfordulása. A Tacrolimus adagolása szintén vérszintfüggő, ideális mélyszintje a vesetranszplantációt követő első két hétben 10-20ng/ml (0,15-0,2mg/tskg/nap dózis), amely folyamatosan csökkenthető a fenntartó szintre, ez fél év után 5-10ng/ml és kb. két év után 3-5ng/ml mélyszint tartása is elégséges lehet.
LYMPHOCYTA PROLIFERÁCIÓ GÁTLÓ SZEREK AZATHIOPRIN (IMURAN) Hatásmechanizmusa: A DNS anyagcsere során mint hamis purin analóg a DNS láncba beépülve a sejtosztódást gátolja, hatását tekintve citosztatikus szer. Az immunválasz kezdeti lépéseit nem akadályozza meg, de gátolja annak kibontakozását, mivel a T- és B-sejtek proliferációját lehetetlenné teszik. E hatása nem specifikus, a csontvelői sejteken is érvényesül, ezért kevesebb a migráló macrofag és granulocyta. Mellékhatásai: Elsősorban a csontvelő működését gátló hatása jelentős. Erősen csökkentheti a fehérvérsejt számot, ezért ezt Imuran használata esetén rendszeresen ellenőrizni kell. Csökkenti a thrombocyta képzést is, és megaloblastos jellegű anaemiát okoz. Az infectio hajlamot szintén növeli, a korábban használt nagyobb dózisok mellett ez igen sok problémát okozott, elsősorban a végzetes bakteriális, szeptikus szövődmények révén. Ez az alacsonyabb fenntartó dózisok mellett azonban alig fordul elő. Hepatotoxicus hatású, egyéni érzékenység alapján, ez a májsejt károsodástól az icterusig sokféleképpen jelentkezhet. Szubjektíve kellemetlen, hogy hajhullást, igen ritkán kopaszságot okozhat. A rosszindulatú betegségek előfordulásának gyakoriságát tartós használata szintén növeli. Alkalmazása, dózisa: Ma már szinte mindenhol csak fenntartó immunszuppresszióra használják. Így mellékhatásai kevésbé jelentkeznek, és a Cyclosporin-A nephrotoxicitás jelentkezésekor adása lehetővé teszi a Cyclosporin-A dózis mérséklését (Cyclosporin-A + steroid + Imuran együttes adását, röviden triple terápiának hívják). A nem dózisfüggő késői Cyclosporin-A nephrotoxicitás esetén pedig e helyett adható, hátránya, hogy ez esetben több szteroid adására van szükség. Dózisa: 1-1,5 mg/tskg, 25- és 50 mg-os tablettában kerül forgalomba. A napi adagot mindig egyszerre, a fehérvérsejtszám ellenőrzésére is lehetőséget adva délben-, délután célszerű bevenni. Lényegesen kevesebb gyógyszer kölcsönhatása van mint a Cyclosporin-A-nak, egy azonban ezek közül igen fontos. Allopurinol (Milurit) az Imuran lebomlását gátolja, így kombinációjuk esetén életveszélyes csontvelő károsodás jöhet létre. Együtt adásuk ezért tilos!
MYCOPHENOLATE-MOFETIL (MMF, CELLCEPT) A mycophenolsav (MPA) szelektíven a lymphocyták purinszintézisének a gátlásával akadályozza meg a T- és B-sejt indukciót követő lymphocyta proliferációt a transzplantációs immunválasz során. Az MPA morfolinetilészter (Mycophenolate-mofetil) formájában került orális alkalmazásra és a plazma észterázok hatására a vegyületből perceken belül felszabadul az aktív MPA. Az MMF CSA-val, illetve az újabb viszgálatokban Tacrolimussal és szteriddal kombinálva lényegesen tovább csökkentette az akut rejekciók előfordulását, különösen a szteroidrezisztens és az irreverzibilis akut rejekciók terén. Az MMF általános napi dózisa 2x1g, azonban a tolerálhatóságában és hatékonyságában az egyéni különbségek jelentősek lehetnek. Mellékhatásai közül kiemelhetők a gastrointestinális mellékhatások- hányinger, hányás, hasi fájdalom, hasmenés, ezek a betegek mintegy 12-20%-ában fordulnak elő, továbbá közel hasonló arányban fordul elő az anaemia és a leukopaenia is. A mellékhatások döntően dózisfüggőek és majdnem mindig a normál érték feletti MPA-mélyszinttel járnak együtt, azaz dóziscsökkentést követően normális mélyszint mellett a készítményt ezen betegek is jól tolerálják. Az MMF előnyös oldala, hogy nem rendelkezik anyagcserét károsan befolyásoló mellékhatással és nincs nephrotoxicus, valamint hepatotoxicus mellékhatása.
SIROLIMUS (RAPAMYCIN, RAPAMUN) A Rapamycin a Streptomyces hygroscopicusból előállított macrolid vegyület, amely az IL-2-re bekövetkezett T-sejt választ és proliferációt gátolja. A Sirolimus CSA-val és szteroidokkal kombinálva jelentősen csökkentette az akut rejekciók gyakoriságának előfordulását és súlyosságát. Kezdő dózisa napi egyszer 16-24 mg/m 2, a 7-10. naptól 8-12mg/m 2 dózisra csökkentve, amellyel a kívánatos vérszint az első két hónapban 30ng/ml, ezután 15ng/ml. Alkalmazása során az oppurtinista fertőzések gyakorisága nem nőtt, mellékhatásai közül a konzekvens hypertrigliceridaemia amely a mélyszint csökkenésével arányosan mérséklődik és a trombocytopaenia emelhető ki.
AZ IMMUNSZUPRESSZIÓ IDŐLEGESEN ALKALMAZOTT KÉSZÍTMÉNYEI POLYCLONÁLIS IMMUNGLOBULINOK ANTILYMPHOCYTA (ALG) ÉS ANTITHYMOCYTA GLOBULIN (ATG) Mindkettő polyclonalis immunglobulin készítmény, az ALG minden lymphocytára, az ATG csak a T lymphocytákra hatékony. Immunizált betegnél kezdőterápiaként, egyébként pedig súlyos steroid rezisztens rejekció kezelésére használatosak. Mellékhatásaik: A lymphocyta szám mellett a granulocyta és thrombocyta számot is jelentősen csökkenthetik, a használatuk alatt a fertőzésveszély igen nagy. Mint állatból nyert immunglobulin készítmények, serum betegséget okozhatnak (főleg a ló eredetűek), és az egyéb allergiás reakciók is gyakoriak. Adásukat sok esetben lázas állapot kíséri. -Alkalmazásuk: Többféle készítmény van forgalomban. Saját gyakorlatunkban a specifikusabb ATG-t használjuk az alábbi gyártmányokból: ATGAM (Upjohn, ló), ritkábban: Thymoglobuline (Sero-Merieux, nyúl), Fresenius ATG (nyúl). Dózisuk az egyes fajtáktól függ, mindegyiket mikrofilteren keresztül i.v. infúziós pumpában 5-12 óra időtartam alatt kell beadni, 14-28 napon keresztül. Mivel thrombophlebitist okozhatnak, csak centrális vénába adhatók. Az első dózis előtt i.v. antihistamin, pl. iv. Tavegyl adása szükséges.
MONOCLONÁLIS IMMUNGLOBULINOK OKT-3 (ORTHO-CILAG) A készítmény a lymphocyták CD3 markere elleni specifikus, egérben termeltetett, monoklonalis immunglobulin, melynek hatására csak a T-sejtek pusztulnak el (azaz az ATG-hez hasonló, de azoknál erősebb hatású, specifikus készítmény). Jelenleg a szteroidra nem reagáló akut rejekciók leghatékonyabb gyógyszere. -Mellékhatásai: Döntően az erős lymphocyta pusztulást okozó hatással függenek össze, és az első dózis beadásakor a legkifejezettebbek: hidegrázás, láz, fejfájás, néha meningismussal, agyhártya izgalom jeleivel. A felszabaduló cytokinek kapillaris permeabilitást fokozó hatása miatt csak ideális testsúlyú (ún. száraz súly) betegnek adható, mert hypervolaemia esetén gyorsan kialakuló tüdőoedemát okoz. Adása előtt az ideális testsúlyt dialízissel vagy ultrafiltratioval biztosítani kell. Az infekcióhajlamot kifejezetten megnöveli. Kúraszerű alkalmazása során gyöngeség, fáradékonyság, ritkán személyiségzavar alakulhat ki. -Alkalmazása, dózisa: Adagja napi 5 mg, microfilteren keresztül intravénásan, bólusinjectioban. Perifériás vénába adható, 10-, maximum 14 napig alkamazható. Az első dózis beadása előtt a szárazsúlyt ellenőrzni kell, cardialis decompensatio kizárására mellkas rtg szükséges. Az első dózis előtt 5 órán belül 250 mg i.v. metil-prednisolon, az OKT-3 beadását követően 30 perccel 100 mg Hydroadreson adása szükséges. Antibiotikum és Acyclovir profilaxis tanácsos az OKT-3 kúra alatt. Az immunterápiás készítmények alkalmazása speciális jártasságot és megfelelő intézményi hátteret kíván, mellékhatásaik, az esetlegesen jelentkező fertőzéses szövődmények elhárításához. A készítmények jellegzetessége még, hogy egy betegnek ismételten nem adhatók, az állati eredetű immunglobulinra kialakuló immunreakció miatt. (ha tehát valaki ATG terápiában részesült, legközelebb OKT-3-at szükséges használni, illetve fordítva).
BASILIXIMAB (SIMULECT), DACLIZUMAB (ZENAPAX) Interleukin-2 antagonisták, mindkettő géntechnológiával előállított előkevert humánegér szekvenciájú, ún. khimer IgG. A kettő között elsősorban az adásukra kidolgozott protokollban és a készítmény terápiás hatásidejében van különbség, az elért eredmények tekintetében CSA-val és szteroiddal kombinálva mindkettő nagyjából egyformán csökkentette az akut rejekciók gyakoriságának és súlyosságának előfordulását. Előnyük, hogy alkalmazásuk lényegében semmilyen mellékhatással nem jár.
IMMUNOSZUPPRESSZIÓS PROTOKOLLOK Aza + S CyA + S CyA + Aza + S ATG + CyA + S MMF + CyA + S MMF + Tac + S Rapa + Tac + S Indukciós terápiák 1984. 1992. 1997. 2000. 2002.
IMMUNOSZUPPRESSZÍV PROTOKOLLOK 1979-2003. 60 50 40 30 20 10 AZA+S CyA+S CyA+S+Aza ALG/ATG+CyA+S MMF+CyA+S Simulect Zenapax FK + RAPA+FK+S 0 1979 1982 1985 1988 1991 1994 1997 2000
AZA Azathioprine Imuran CyA Cyclosporin-A Sandimmun Neoral Tac FK 506 Tacrolimus Prograf MMF (MPA) Mycofenolat mofetil (mycofenolsav) CellCept (Myfortic) Rapa Sirolimus Rapamune ATG Basiliximab Daclizumab Antithyomocyta globulin Simulect Zenapax Thymoglobulin ATG-Fresenius ATGAM, stb.
A JÖVŐ... Optimális immunoszuppresszív kezelés elérése (az immunizáltság pontos meghatározása molekulár biológiai eszközökkel) Grafttal szembeni immuntolerancia létrehozása