AZ ARCHASADÉKOK EPIDEMIOLÓGIAI VIZSGÁLATA. Doktori (Ph.D.) értekezés HORVÁTH-PUHÓ ERZSÉBET

PÉCSI TUDOMÁNYEGYETEM EGÉSZSÉGTUDOMÁNYI KAR EGÉSZSÉGTUDOMÁNYI DOKTORI ISKOLA Vezető: Prof. Dr. Bóds József egyetem tanár, dékán AZ ARCHASADÉKOK EPIDEMIOLÓGIAI VIZSGÁLATA Doktor (Ph.D.) értekezés HORVÁTH-PUHÓ ERZSÉBET Program: Az anya betegségek, lletve a terhesség során alkalmazott gyógykezelés hatása a magzatra, lletve a terhesség kmenetelére Témavezetők: Dr. Ács Nándor egyetem docens, gazgató helyettes, SE II.sz. Szülészet és Nőgyógyászat Klnka Dr. Krszbacher Ildkó egyetem docens, tudományos dékán-helyettes Pécs, 2009.

Preventon s better than cure!

TARTALOMJEGYZÉK I. ELŐSZÓ... 4 II. A FEJLŐDÉSI RENDELLENESSÉG FOGALMA, NÉPEGÉSZSÉGÜGYI JELENTŐSÉGÜK... 6 III. AZ ARCHASADÉKOK BEMUTATÁSA... 9 IV. KUTATÁSI CÉLOK... V. KÓREREDETI VIZSGÁLATOK MÓDSZEREI... 2. Az archasadékok kóreredet kutatásának vzsgálat módszere... 2 2. Logsztkus regresszós modell... 7 VI. VIZSGÁLATI ANYAG... 23. A Veleszületett Rendellenességek Országos Nylvántartása... 23 2. A Fejlődés Rendellenességek Eset-Kontroll Felügyelete... 25 VII. MÓDSZERTAN... 29. Az elemzett expozícók bemutatása... 29 2. Használt statsztka módszerek... 29 VIII. KUTATÁSI EREDMÉNYEK ÉS MEGBESZÉLÉSÜK... 35. Anya betegségek... 35 2. Gyógyszerek... 39 3. Szocáls helyzet... 4 4. Folsav, multvtamn... 43 5. Általános megbeszélés... 44 IX. LEGFONTOSABB KONKLÚZIÓK... 48 X. KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS... 50 XI. IRODALOMJEGYZÉK... 5 XII. A TÉMÁBAN MEGJELENT TUDOMÁNYOS KÖZLEMÉNYEK JEGYZÉKE. 58 XIII. A TÉMÁBAN MEGJELENT KONGRESSZUSI ELŐADÁSOK JEGYZÉKE... 60 XIV. TÁBLÁZATOK... 63 XV. ÁBRÁK... 82 3

I. ELŐSZÓ A veleszületett fejlődés rendellenességek, más néven congentals anomálák a magzat életben genetka és/vagy külső környezet tényezők hatására - kalakuló alak, bokéma vagy működés zavarok, amelyeket prenatálsan, születéskor vagy születés után észlelnek. Alkalmazott matematkusként nagyon fontosnak tartottam, hogy a matematka, statsztka smeretemet olyan területen kamatoztassam, amely az emberség javát szolgálja és segíthet, hogy a ksbabák egészségesen szülessenek meg. Az egyetem tanulmányamat követően elnyertem egy dána ösztöndíjat, amelynek során elsajátíthattam az orvos kutatások lépéset, az epdemológa tudományát, és a legkorszerűbb bostatsztka eljárásokat. Ezt követően nagy örömömre szolgált, hogy az Országos Epdemológa Központ munkatársaként dolgozhattam a veleszületett fejlődés rendellenességek országos regszterével, a Veleszületett Rendellenességek Országos Nylvántartásával. Szívemen vselem a fejlődés rendellenességgel sújtott gyermekek sorsát, ezért támogatom, és nagyon fontosnak tartom a prmer prevencóra rányuló törekvéseket, és örülök, hogy ennek én s részese lehetek. A veleszületett fejlődés rendellenességek különböző kóreredetű csoportokat foglalnak magukba. Első lépésként az eltérő kóreredetű zolált és multplex rendellenességeket kell elkülöníten. Az zolált rendellenességek között a Ph.D. témámat jelentő kutatások elsősorban az archasadékok vzsgálatát foglalják magukba. Két egyértelműen elkülöníthető rendellenességet vzsgálok: az zolált ajakhasadékot szájpadhasadékkal vagy szájpadhasadék nélkül, lletve a hátsó szájpadhasadékot, melyek kalakulásában fontos szerepet kapnak a genetka faktorok mellett a környezet tényezők s. Az archasadékok kóreredet vzsgálatát nagyon fontosnak tartom, hszen Magyarországon eddg csak a velőcső-záródás és a szem rendellenességek esetében történt teljes körű feldolgozás. Az archasadékok a gyakor fejlődés rendellenességek közé tartoznak, amelyek orvos korrekcója jelentős szakértelmet gényel, és láthatóságuk matt komoly pszchológa problémát jelentenek az érntett családoknak. Nemzetköz adatok szernt az archasadékok gyakorsága 0,45 3,62 ezrelék között. Magyarországon az előfordulás 2,02 ezrelék, vagys mnden 500 élve született csecsemő közül egyben fordul elő valamlyen hasadék. Nagyon fontosak és szükségesek az archasadékok prmer prevencójára rányuló vzsgálatok, ugyans az archasadékok kalakulásának okára vonatkozó smeretenk hányosak. Ma már bzonyított 4

az archasadékok multfaktoráls kóreredete, vagys kalakulásukban fontos szerepet kapnak a genetka faktorok mellett a környezet tényezők hatása s. A tanulmány egyk célja az archasadékok kóreredetében szerepet játszó különböző faktorok teljesebb körű megsmerése, és az elsődleges megelőzés lehetőségenek megteremtése. A fejlődés rendellenességek és a környezet hatások ok-okozat összefüggése számos epdemológa eszköz segítségével vzsgálhatók. Kutatásam másk célja feltárn azokat a statsztka módszereket és modelleket, amelyek az archasadékok, és általában a fejlődés rendellenességek epdemológájában hatékonyan alkalmazhatók, feltárn az egyes módszerek előnyet, hátrányat, költséget, továbbá összehasonlítan a különböző vzsgálat lehetőségeket metodka szempontból. Az elemzések során nagyon sok külső tényező befolyásolhatja a vzsgálat eredményét, ezért nagyon fontos ezeknek a fgyelembe vétele és megfelelő kezelése a statsztka elemzések során. A vlág első és egyk legnagyobb esetszámú fejlődés rendellenesség montorja, a magyar Fejlődés Rendellenességek Eset-Kontroll Felügyelete egyedülálló lehetőségnek bzonyult az archasadékok és a metodka, statsztka lehetőségek vzsgálatára. Mvel matematkusként lehetőségem volt a dána tanulmányutam során elsajátítan a legkorszerűbb epdemológa módszereket és az eset-kontroll elemzés részletet, így Prof. Dr. Czezel Endre és Dr. Ács Nándor engem kért meg az archasadékok átfogó epdemológa elemzésére. 5

II. A FEJLŐDÉSI RENDELLENESSÉG FOGALMA, NÉPEGÉSZSÉGÜGYI JELENTŐSÉGÜK A fejlődés rendellenességek, más néven congentals anomálák a magzat életben genetka és/vagy külső környezet tényezők hatására - kalakuló alak (morfológa), bokéma vagy működés (funkconáls) zavarok, amelyeket prenatálsan, születéskor vagy születés után észlelnek. A congentals anomálákon belül kutatásank az alak (strukturáls vagy morfológa) defektusokra, a congentals abnormtásokra (használt rövdítés: CA) terjednek k. A CA-k csoportba sorolása számos rendező elv alapján történhet. ) Gyakorságuk alapján A gyakor CA-k ezrelékes vagy ennél nagyobb előfordulású CA-k. A csoportba 9 fő rendellenesség sorolható: ajakhasadék szájpadhasadékkal vagy anélkül, velőcső-záródás rendellenességek, kamra szívsövény hány, rejtettheréjűség, húgycsőhasadék, veleszületett csípőfcam, veleszületett gyomorkmenet szűkület, dongaláb, lágyéksérv, és Downszndróma. A 0,-0,99 között előforduló CA-k a közepesen gyakor rendellenességek csoportjába sorolhatóak, ez a csoport mntegy 25 elváltozást foglal magába. A rtka (0,0-0,099 körül előforduló CA-k) és a nagyon rtka CA-k (ksebb előfordulású, mnt 0,0 ) csoportjába tartozk a több, közel 3000 CA. A CA-k éves gyakorsága (prevalencája) gen változó. A gyakorság alakulását több tényező befolyásolhatja: a földrajz elhelyezkedés, a genetka és környezet tényezők, a rassz-dfferencák, a kulturáls szokások, valamnt az anya és ks mértékben az apa életkor. Az I. táblázat haza adatok alapján mutatja be a gyakorság csoportok részesedését az összes CA-n belül. 2) Súlyosság alapján A legsúlyosabb kategórát az élettel össze nem egyeztethető, letáls CA-k alkotják (előfordulásuk: 6,/000). A súlyos CA-k az életet veszélyeztetk, és feltétlen orvos beavatkozást gényelnek (előfordulásuk: 9,3/000). Az enyhe rendellenességek csaknem teljes mértékben gyógyíthatók, de tt s szükséges az orvos beavatkozás, mvel hányában maradandó fogyatékosság maradhat hátra (előfordulásuk: 39,9/000). A CA-k súlyosság alapján történő csoportosítása szernt a mnor anomálákkal találkozhatunk a leggyakrabban. 6

A mnor anomálák olyan szokatlan morfológa megnylvánulások, amelyeknek nncs komolyabb egészségügy következménye, nkább normál varánsnak vagy extrém varácónak teknthetők. Ezeknek az önmagukban ártalmatlan ks jeleknek a gyakorsága azonban magasabb azon személyekben, akknek súlyos CA-juk van. Jelentőségük abban áll, hogy ugyanabban a személyben való többszörös előfordulásuk általános fejlődés zavarra utalhat. Ezen a megfgyelésen alapul az a protokoll, amely szernt annál az újszülöttnél, aknél mnor anomálákat találnak, komoly kvzsgálást kell végezn. 3) Kórokok alapján A CA-k kórokok szernt csoportosítva genetka, környezet, multfaktoráls és smeretlen okokra vezethetők vssza. Ha létrejöttüknek belső, genetka oka van, a fejlődés elsődlegesen kóros rányú, ebben az esetben malformácóról beszélünk. Amkor a CA-kat külső (teratogén) okok dézk elő, a prmeren normálsan fejlődő szerv másodlagosan destrukcót szenved, ekkor dszrupcóról beszélünk. Ha a normálsan fejlődött testrész (maternáls) mechanka hatásra szenved elváltozást, deformácó névvel lletjük a CA-kat. Multfaktoráls eredetű CAk esetében a genetka és környezet ártalmak együttesen érvényesülnek (nterakcó), és közösen alakítják k a rendellenességet. Jelenleg a CA-k több mnt 5%-ában még nem smerjük a kórokokat. 4) Klnka manfesztácó alapján Klnka megjelenés szernt a CA-k két fő csoportra oszthatók: zolált és multplex 0,22,24 esetekre. Izolált rendellenességeknél egyetlen szerv vagy szervrendszer zavara alakul k. Multplex rendellenességeknél kettő, vagy több egymástól független szerv CA-ja alakul k egyazon személyben. Hátterükben kromoszóma-rendellenesség, teratogén ártalom, monogénes öröklés vagy smeretlen etológa áll. Szndrómának nevezzük azt az állapotot, amkor két vagy több rendellenesség sznte kötelező jelleggel jár együtt, de okuk nem smert. Amennyben smert, akkor a magyar szakrodalomban kór -ról beszélünk (pl. Down-kór). A CA-k közegészségügy jelentősége az érntettek számán és állapotuk súlyosságán mérhető le. Előfordulás gyakorságuk 6-7%, hazánkban a legfőbb halálokok közé tartoznak. A csecsemőhalálozás másodk legfontosabb okát képezk, a pernatáls mortaltás 20-25%-ért, az érett újszülöttek halálozásának feléért felelősek. Olyan defekt állapotot jelentenek, 7

amelyeknél teljes gyógyulás csak rtkán valósítható meg, így az optmáls megoldás a megelőzés, a prmer prevencó. A rendellenes magzatot vselő anyák terhessége gyakrabban végződnek vetéléssel, koraszüléssel, halvaszüléssel. A kora vetélések 0-5%-ában, a halvaszületések 50%-ában gazolhatók magzat rendellenességek. A szelekcót túlélő magzatok növekedés vsszamaradottsága, újszülöttkor adaptácós zavara általánosnak mondható. A CA-k megelőzése három jól körülhatárolható területre bontható. Az elsődleges (prmer) prevencó magába foglalja az ártalom létrejöttének megakadályozására rányuló tevékenységeket. A másodlagos (secunder) prevencó az dőben (20-22. hét előtt) felsmert súlyos CA eseteben a terhesség megszakítását, míg a progresszív és operálható CA-k esetében a műv koraszülést és a posztnatáls beavatkozást jelent (pl. hydronephross, hydrocephalus esetében). A harmadlagos (tercer) prevencó a már kalakult rendellenesség progresszóját, és az esetleges szövődmények kalakulásának megelőzését segít elő. 8

III. AZ ARCHASADÉKOK BEMUTATÁSA A CA-k különböző kóreredetű csoportokat foglalnak magukba, azonban a dsszertácóm elsősorban az archasadékok vzsgálatára összpontosít. Az archasadékos CA alatt az ajak, a felső állcsont és a szájpad területén lévő folytonossághányt, más szóval a hasadékot értjük (I. ábra). Az archasadék a magzat életben alakul k annak következtében, hogy elmarad az ún. felső arcnyúlványok, szájpad és a középső orrnyúlvány egyesülése, összecsontosodása. Az archasadékok előfordulásának gyakorsága etnka csoportonként változk 50. Az afrka származású embereknél rtkább, az ázsa népcsoportban és Izland zárt lakossága közt gyakorbb. Nemzetköz adatok szernt 50 a gyakorság 0,45 3,62 ezrelék között. Magyarországon az előfordulás 2,02 ezrelék, vagys mnden 500 élve született csecsemő közül egy esetben fordul elő valamlyen hasadék. A jelenleg éves születésszámot fgyelembe véve, ma Magyarországon évente kb. 80-200 archasadékos gyermek születésével kell számoln. Tapasztalatok szernt az arcot torzító rendellenességek okozzák a legnagyobb sokkot, kétségbeesést az anyának, a családnak, és annak ellenére, hogy ma már az archasadékok többnyre eredményesen kezelhetők, a súlyosabb elváltozások sok szakember (szájsebész, fülorr-gégész, logopédus, gyermekorvos, pszchológus, stb.) hosszadalmas, sokszor évekg tartó munkáját, együttműködését génylk. A kezelést követően azonban az érntettek teljes életet élhetnek. Mndezeket fgyelembe véve, nagyon fontosak és szükségesek az archasadékok prmer prevencójára rányuló kutatások. Az archasadékok kalakulásának oka még ma s kutatások tárgyát képez. Bzonyított az archasadékok multfaktoráls jellege, vagys kalakulásukban fontos szerepet kapnak a genetka faktorok 7,34 mellett a környezet tényezők hatása s. Ugyans, az arcnyúlványok egymás rányába való haladását és végül összeforradását bzonyos gének rányítják, ezért ezek tulajdonsága vagy hányossága fokozhatják a hajlamot hasadék kalakulására. Azonban a famlárs tényezőkön kívül a magzatot a terhesség kora szakaszában ért valamlyen külső, ártó hatás szntén oka lehet a hasadék kalakulásának. Az zolált archasadékok genetkalag és klnkalag két eltérő típusba sorolhatók 83 : az zolált ajakhasadék szájpadhasadékkal vagy szájpadhasadék nélkül: ajak ± szájpadhasadék (BNO9 kód: 749., 749.2; BNO0 kód: Q36, Q37; angol elnevezés: Cleft lp wth or wthout cleft palate; használt rövdítés: CL±CP), és szájpadhasadék (BNO9 kód: 749.0; BNO0 kód: 9

Q35; angol elnevezés: Cleft palate only; használt rövdítés: CPO). Paul Fogh-Andersen és munkatársa 35 elsőként gazolták a két megjelenés forma különböző genetka eredetét, ezért a kórokok vzsgálata során nagyon fontos elkülöníten őket. A CL±CP (I. ábra) különböző kterjedésű és súlyosságú elváltozás. Lehet egyoldal vagy kétoldal, teljes vagy részleges. Gyakor rendellenesség, gyakorsága körül van Magyarországon. CL+CP előfordulása 0,64/000, míg szájpadhasadék nélkül 0,36. A fúk érntettsége CL±CP esetén kétszer olyan gyakor (65%), mnt a lányoké. A kétoldal ajakhasadékok 86%-a, az egyoldalak 68%-a társul szájpadhasadékkal. Az egyoldal hasadékok klencszer gyakorbbak a kétoldal formáknál, és a baloldal háromszor gyakrabban fordul elő, mnt a jobb oldal. Több mnt 20%-uk 2500 g alatt súllyal születk. A 35 év felett anyákban kssé gyakorbb az előfordulás. Sokszor jár fülbetegséggel és hallászavarral. Gyakran fordul elő többszörös CA-k részeként (50 szndróma részét képezhet). Kalakulásában szerepet játszhat a famlárs tényezők mellett a magzatot a terhesség 49. és a 64. gesztácós napja között (amely a 7,0 és 9, terhesség hetek között dőt jelent) ért külső, ún. teratogén hatás. Újszülöttkorban táplálás problémákat okozhat. A komplex kezelés dőgényes, a szülőktől nagy erőfeszítést kíván. Több szakember (szájsebész, fül-orr-gégész, logopédus, gyermekorvos, pszchológus, stb.) együttes tevékenységére van szükség. A műtétekre több lépcsőben kerül sor, és a sebészet korrekcók után még hosszú a folyamat a teljes gyógyulásg. Az zolált CPO (I. ábra) a közepesen gyakor CA-k csoportjába sorolható. Becsült előfordulás gyakorsága 0,5. Leányokban gyakrabban (59%) fordul elő, mnt fúkban. Közel harmaduk 2500 g alatt súllyal születk. Multfaktoráls kóreredetű, kalakulásának dőszaka a 70-99. gesztácós napok között peródus, vagys a terhesség 0-4. hetére tehető. A táplálás nehéz, az újszülött többnyre nem szoptatható, mert a száj nem tud légmentesen zárn. A gyermek gyakran vsszamarad a fejlődésben, sokszor van középfülgyulladása. A későbbek folyamán hbás beszéd, nazáls jellegű beszédhang alakulhat k. Komplex kezelés mellett jó eredmény érhető el. A II. táblázat bemutatja az CL±CP és a CPO nylvántartott ezrelékes előfordulás gyakorságát és az adatok forrását a vlág különböző országaban az EUROCRAN (European collaboraton on cranofacal anomales) által összegyűjtött adatok alapján. A CL±CP legalacsonyabb előfordulását Ngérából jelentették (0,30/000 születés), míg a legmagasabb érték, 2,29/000 Bolívában fordult elő. A CPO esetében kugróan alacsony érték tapasztalható Zareben (0,02 ezrelék), míg kmagaslóan gyakor előfordulást jelentenek Kanada egyk nyugat tartományából, Brt Columbából (2,53 ezrelék). 0

IV. KUTATÁSI CÉLOK A tanulmány egyk célja az archasadékok kóreredetének jobb megsmerése, és az elsődleges megelőzés lehetőségenek megteremtése. Vzsgálatam magukba foglalják a terhesség alatt különböző expozícók (a terhesség alatt heveny és dült anya betegségek, az anya által a terhesség alatt szedett gyógyszerek, az anya foglalkozás (mnt a szocáls státusz ndkátora), a terhesség alatt szedett folsav és multvtamn készítmények) és az zolált archasadékok esetleges kapcsolatának feltárását. Elemzésemben a magyar Fejlődés Rendellenességek Eset-Kontroll Felügyeletének 980 és 996 között adatat dolgoztam fel. Hpotézsenk között szerepelt, hogy néhány anya betegség (elsősorban dült betegségek) növelhet az archasadékok kalakulásának kockázatát, azonban sok esetben ez a hatás csökkenthető a megfelelő gyógyszeres kezelés segítségével. Bzonyos gyógyszerek szedése a krtkus dőszakban növelhet az archasadékok kalakulásának kockázatát, azonban sok esetben a mögötte álló betegség a felelős a megnövekedett kockázatért, és ezek a hatásmódosító szerepek nem mndg smertek. A folsav védő hatása gazolt és elfogadott a velőcső-záródás rendellenességek megelőzésében 26,66, ezzel szemben még mndg vtatott az archasadékok és egyéb rendellenességek kalakulásában játszott szerepe 23,75,82. Ezért céljam között szerepelt e hpotézs ellenőrzése s, valamnt annak kderítése, hogy van-e különbség az egyes foglalkozás csoportokba tartozó szülők kockázata között. A CA-k és a környezet hatások ok-okozat összefüggése számos epdemológa eszköz segítségével vzsgálhatók. Kutatásam másk célja feltárn azokat a statsztka módszereket és modelleket, amelyek az archasadékok, és általában a CA-k epdemológájában hatékonyan alkalmazhatók (állatkísérletek, klnka megfgyelések, kohorsz vzsgálatok, eset-kontroll elemzések, keresztmetszet vzsgálatok, case-crossover és case-tme-control módszerek), feltárn az egyes módszerek előnyet, hátrányat, költséget, továbbá összehasonlítan a különböző vzsgálat lehetőségeket metodka szempontból. Az elemzések során nagyon sok tényező befolyásolhatja a vzsgálat eredményét (krtkus dőszak megfelelő kválasztása, a legmegfelelőbb kontrollcsoport alkalmazása, llesztett vagy llesztés nélkül modellek megválasztása, torzító hatások kszűrése, stb.), ezért nagyon fontos ezeknek a fgyelembe vétele és megfelelő kezelése a statsztka elemzések során.

V. KÓREREDETI VIZSGÁLATOK MÓDSZEREI. Az archasadékok kóreredet kutatásának vzsgálat módszere Az archasadékok kóreredet vzsgálata több kutatás eszköz segítségével vzsgálható 5,52,69,7,72. A legcélszerűbbnek az állatkísérletek bzonyulnának, azonban ezek elsősorban csak modellként alkalmazhatók, rtka a közvetlen orvos hasznuk. Ennek fő oka, hogy a magzat fejlődése során rendellenességet elődéző külső tényezők alapvető eltérést mutatnak az ember és a különböző állatfajok között. Például az ember magzatokban rendellenességet okozó taldomd (Contergan) gyógyszer patkány kísérletekben nem bzonyult teratogénnek. Ezzel szemben az orvoslásban már több mnt 00 éve használt acetlszalclsav (Asprn) a vemhes rágcsálók magzataban gyakran okoz súlyos rendellenességeket, az ember magzatokban pedg nem bzonyított ez a hatás. A másk kutatás eszköz, amelynek fontos szerepe van az archasadékok kóreredet vzsgálatában, az epdemológa 40,7,72. Az epdemológa a betegségek előfordulásával és az előfordulásukat befolyásoló tényezők vzsgálatával foglalkozó tudomány, mely a kutató orvos és a statsztkus szoros együttműködését gényl. Az epdemológa vzsgálat módszerek két nagy csoportját különböztethetjük meg: leíró (deskrptív) és elemző (analtkus) módszerek. A leíró vzsgálatok egy konkrét hpotézs nélkül elemzések, amelyek a betegségek előfordulásának (ncdencájának és prevalencájának), térbel és dőbel alakulásának, valamnt demográfa jellemzőnek (pl. életkor, nem) a meghatározására törekszenek. Ezzel szemben az analtkus módszerek egy vagy több hpotézs vzsgálatára szolgálnak, és elsősorban azt elemzk, hogy bzonyos expozícó befolyásolja-e egy betegség kalakulásának kockázatát, vagy sem. Az első orvos hozzájárulás a CA-k kóreredetének megsmeréséhez a leíró vzsgálatoknak, klnka megfgyeléseknek köszönhető, melyek a következő csoportokba sorolhatók:. Esetsmertetések (case report): általában olyan kragadott, új és érdekes összefüggésekre utalnak, amelyek egyedségük matt rtkán általánosíthatóak. Felhívja mások fgyelmét a hasonló jelenségek megfgyelésére.. Esetsorozatok (case seres): Az esetsorozat mnd eljárásában, mnd tudományos értékében az esetsmertetéssel azonos, lényegében hasonló esetek dagnosztkus, 2

terápás adatat vzsgálja és vet össze. Lehetőség nyílk arra, hogy a defnált esetek között feltárja a közös elemeket és különbségeket.. Klnka beteganyagok feldolgozása: meglévő adatbázsokat alkalmaz, és meghatározza a betegség előfordulását egy adott mntában. A legnagyobb gond a kválasztás torzításból adódk, hszen kórházba már csak a legsúlyosabb esetek kerülnek, sőt legtöbbször nncs megfelelő kontrolljuk. Az elemző epdemológa módszerek közül azokat szeretném megemlíten, amelyek alkalmazhatók a CA-k kutatásában. Elsőként el kell különíten az ntervencós és a megfgyeléses epdemológa módszereket. Az ntervencós módszerek leggyakorbb formája a randomzált vzsgálat, amely során a véletlen segítségével osztják be a vzsgálat alanyokat exponált és nem exponált csoportokba. Ezzel szemben a megfgyeléses epdemológában a kutatónak megfgyelő szerepe van, és legtöbbször nem tudja befolyásoln az expozícót. A randomzált kontrollált klnka vzsgálatban (randomsed controlled clncal tral) a kutatásban résztvevő személyeket a vzsgáló véletlenszerűen osztja be kezelt és nem-kezelt csoportokba, a randomzácó a csoportok között eltéréseket kegyenlít. A kezelt csoportban meghatározott terápás vagy preventív beavatkozás történk, míg a nem-kezelt kontroll csoportban nem. Ezt követően a két csoport követésével megfgyelk és értékelk a vzsgálat tervben meghatározott kmenetel megoszlásának a két csoportban kalakult különbséget. A klnka kutatás legmegbízhatóbb módszerét jelentő kettős-vak ellenőrzött kutatásokra azonban várandósokban nagyon rtkán kerülhet sor egyrészt etka okokból, másrészt a módszer nagy dő- és költséggénye matt. A megfgyeléses vzsgálat módszereket a következőképpen csoportosíthatjuk:. Kohorsz vzsgálat (cohort study): Az etológa vzsgálatok azon típusa, ahol a vzsgálat kezdetén a kválasztott mntát a vzsgálat szempontjából releváns expozícónak ktett és k nem tett személyek csoportjára osztják. A két csoportban összehasonlítják a követés dő során fellépő megbetegedések gyakorságát, és ebből következtetnek az expozícó és a betegség között fennálló kapcsolat erősségére. Megkülönböztetjük a prospektív és retrospektív kohorsz vzsgálatokat. Előnye: a. rtka expozícók elemzésére használható, b. etkalag bztonságos, c. a kockázat becslése drekt módon történhet, így megállapítható a valós kockázat, 3

d. számos kmenetel vzsgálható. Hátránya: a. a hosszú nyomonkövetés költséges és dőgényes, b. ezért nem hatékony a rtka kmenetelek vzsgálata során, c. rtka vagy hosszú lappangás dejű betegségek vzsgálatára nem alkalmas. Az elmúlt század végén több kohorsz vzsgálatot ndítottak, melyek vagy egy konkrét expozícót elemeztek, vagy nagyobb kterjedésű, több kockázat tényező vzsgálatát tették lehetővé. Közülük az egyk legnagyobb esetszámú regszter a Dán Nemzet Születés Kohorsz (Dansh Natonal Brth Cohort 68 ), amely 997 és 2002 között már több mnt 00.000 terhességet követett végg és regsztrált. Ezen az adatbázson már elemezték az életmnőség ndkátorok és az archasadékok kapcsolatát 3.. Eset-kontroll vzsgálat (Case-control study): Olyan etológa vzsgálat, ahol a vzsgálatba a kválasztott betegségben szenvedő alanyokat vonnak be (eset csoport), majd olyan, a betegségtől mentes mntát választanak melléjük, akk az expozícó szempontjából reprezentálják azt a populácót, ahonnan az esetek származnak (kontroll csoport). Mndkét csoportban felmérk a vzsgáln kívánt expozícó gyakorságát, és ebből következtetnek az expozícó és a betegség között fennálló kapcsolat erősségére. Előnye: a. olcsó, gyors és könnyű kvtelezés, b. a leghatékonyabb módszer, mellyel alacsony előfordulás gyakorságú betegségek (pl. CA-k) vzsgálhatók, c. több expozícó mérhető, d. hosszú lappangás dejű betegségek vzsgálatára s alkalmas. Hátránya: a. vzsgálat személyek vsszaemlékezésének torzító hatása (recall bas), b. kontrollcsoport kválasztásának nehézsége (selecton bas), c. a kockázat ndrekt módon becsülhető, d. csak egy kmenetel változót elemezhet, e. a rtka expozícók elemzése nehézkes. Az elmúlt században elsősorban az eset-kontroll vzsgálatokat alkalmazták a teratogén faktorok feltárására. A vlágon először hazánkban kezdték el a CA-k kutatását szolgáló eset-kontroll adatbázs létrehozását, mely azóta s egyedülálló a vlágon. 4

Nagyságával csupán két hasonló adatbázs vetekszk, az amerka Slone Epdemológa Központ adattára, amely 976 és 998 között adatokat tartalmaz, lletve a spanyol ECEMC (Spansh Collaboratve Study of Congental Malformatons) adata, amely 976 és 2005 között közel 37000 CA esetet dolgoz fel.. Keresztmetszet vzsgálat (Cross-sectonal study): Olyan epdemológa vzsgálat, amelyben egy adott dőpllanatban egyszerre vzsgálják a betegség(ek) és a kockázat tényező(k) előfordulását egy adott mntában. A betegség adott dőpllanatban lévő pontprevalencáját mér. Előnye: a. olcsó, b. könnyen kvtelezhető és gyors, c. etka szempontból bztonságos. Hátránya: a. a kockázat tényezők és a betegség megjelenése között ok kapcsolatra nem vlágít rá, b. a vsszaemlékezésből származó torzítás, c. a csoportok nagysága eltérő. Ez a módszer azért nem alkalmazható hatékonyan a CA-k kutatásában, mvel az expozícó és a CA-k megjelenése között ok-okozat összefüggések vzsgálatára nem alkalmas. v. Case-crossover vzsgálat: Az ún. case-crossover vzsgálat módszert Maclure M. vezette be 99-ben 60 azzal a céllal, hogy megszüntesse az esetek kválasztásából származó torzítást (selecton bas). Ez a vzsgálat módszer csak az esetek csoportját vzsgálja, amelyek önmaguk llesztett párja olyan zavaró tényezőkre nézve, melyek állandók a vzsgálat folyamán 38,45. Az expozícók mérése két különböző dőntervallumban történk, egy kockázat ntervallumban (at-rsk wndow) és egy referenca ntervallumban (reference wndow), és az expozícók két ntervallumbel előfordulásának llesztett modellbel összehasonlításával becsül az összefüggéseket. Előnye: a. kszűr azoknak a zavaró tényezőknek a hatását, amelyek változatlanok maradnak az dő múlásával, b. nem gényel kontroll csoportot, enélkül s tud kockázatot becsüln. 5

Hátránya: a. az eredményeket torzíthatja az expozícó dőbel változása a populácóban 38, b. néhányan megkérdőjelezték, hogy valóban alkalmas-e az ndkácó okozta zavaró hatás (confoundng by ndcaton) kküszöbölésére. Ez a módszer jól alkalmazható a CA-k epdemológájában, amennyben nem áll rendelkezésre kontroll csoport. v. Case-tme-control vzsgálat: A modellt Samy Sussa 78,79 995-ben dolgozta k, és javasolta a torzítások kszűrésére. A case-tme-control modell a case-crossover módszer kegészítése olyan esetekben, amkor az expozícó változhat az dő múlásával 45. Ugyans a case-crossover vzsgálat eredményét torzíthatja az expozícó természetes dőbel változása 38, így szükséges ennek a hatásnak az eltávolítása. Egy a háttér populácót reprezentáló kontroll csoport hasznosnak bzonyult e probléma megoldására. Akárcsak az esetek elemzésénél, tt s mnden kontroll önmaga párja lesz, és vzsgálja az expozícót a két dőperódusban, majd az llesztett logsztkus regresszós modellel becsül az esélyhányadost. A kapott érték jelz az expozícó dőbel változását. A végső becslést az eseteknél és a kontrollok elemzésénél kapott értékek hányadosa adja. Előnye: a. a case-crossover modellnél feltüntetett előnyök mellett kszűr az expozícó dőbel változásának hatását. Hátránya: a. kontroll csoportot gényel, b. a kontrollok kválasztása torzítást okozhat (selecton bas) 38, c. a modell feltételez, hogy az expozícó előfordulása a két vzsgálat peródusban egy egyénen belül feltételesen független (condtonally ndependent). A case-tme-control modell nagyon hasznos, fontos szerepet tölthet be a jövőben a CA-k epdemológájában, hszen alkalmas a vsszaemlékezés torzítás csökkentésére, és olyan zavaró hatások kküszöbölésére, amelyek dőben állandók (pl. dohányzás, alkoholfogyasztás 42,53 ). 6

2. Logsztkus regresszós modell Az archasadékok és általában a CA-k kórokat kutató vzsgálatok egyk legfontosabb statsztka eszköze a regresszó elemzés, és ezen belül elsősorban a logsztkus regresszós modell 28,48,57,72. Nagyon fontosnak tartom ennek a modellnek a részletes bemutatását, mvel kutatásam során elsősorban ezt alkalmazom. Legyenek X, X 2,, X k a független változónk és Y jelölje a kmenetel (függő) változót. Amennyben Y dchotóm változó, a lneárs regresszó nem a legmegfelelőbb módszer, hszen ha megnézzük a lneárs regresszó alkalmazásához szükséges követelményeket, láthatjuk, hogy ha Y = {0,}, és az első, lletve a másodk feltétel az alábbak közül gaz, akkor a 3. és 5. követelmény sérülhet:. y = α + βx + ε 2. E(ε ) = 0 3. var(ε ) = б 2 4. cov(ε, ε j ) = 0 5. ε ~ normáls eloszlású. Ezért nagyon fontos egy olyan regresszós modell használata, amely megfelelően kezel a kétértékű kmenetel változót. Számos elemzés lehetőség kínálkozk, azonban mndegyk közül a legnépszerűbb a logsztkus regresszó. Melőtt felvázolnánk a logsztkus regresszó elemet, fontos bevezetn az esély (odds) és az esélyhányados (odds rato, használt rövdítés: EH) fogalmát, amely szoros összefüggésben van egy esemény bekövetkezésének valószínűségével. Jelölje p annak a valószínűségét, hogy bekövetkezk egy esemény (pl. megjelenk a betegség), így - p lesz a komplementer esemény valószínűsége, vagys hogy nem következk be az esemény (pl. nem jelenk meg a betegség). Ekkor az esély defnícója: ESÉLY (odds) p o p P (Bekövetkezk az esemény) P (Nem következk be az esemény) o p. o Két csoport esélyének az összehasonlítására szolgál az esélyhányados (odds rato), amely a két esély hányadosaként adható meg: o ESÉLYHÁNYADOS (odds rato) o 2. 7

8 A logsztkus regresszó másk nélkülözhetetlen eleme a logsztkus függvény (f(z)), amely poztív tulajdonsága matt nagyon népszerű és jól alkalmazható az epdemológa kutatásokban:. ) ( akkor,... z Ha alakú függvény. S ) ( vagys ugyanolyan tulajdonságú mnt a valószínűség, ) ( 0 ) ( ) ( k 2 2 x k z e z f x x x z f z f e z f A logsztkus modell egy feltételes valószínűségként adható meg, amennyben a T 0 dőpllanatban mért X, X 2,, X k független valószínűség változók smeretében szeretnénk becsüln a vzsgálat dő alatt (T 0 -tól T dőpllanatg) mért kmenetel bekövetkezésének a valószínűségét (Y=):. ) exp( ) exp( )) ( exp( ),...,, ( ) (,... ha Y 2 k 2 2 k k X X X X X X Y P X Y P x x x A végleges modell felállításához szükséges a logt transzformácó defnálása: P P P ln logt, mely a regresszós modellben a következőképpen alakul: X Y P X Y P X Y P ln logt

P Y X exp X exp exp X X P Y X P Y X exp X exp X P Y X ln P Y X ln exp X X x x 2 2... x k k logt P Y X x x... x. Ebből az eredményből már látszanak a logt transzformácó előnye:. egyszerű transzformácó 2. a kapott modell már lneárs 3. - < logt P(Y X) < + 4. smert bnomáls eloszlás (0 P ) 5. szoros kapcsolat van a betegség kalakulásának esélyével, hszen logt P Y p p odds 2 X x x... x odds 2, vagys k k log. 2 2 k k X A bnárs logsztkus regresszós modell felépítése után sor kerülhet az α, β paraméterek becslésére, melynek egyk módja a maxmum lkelhood paraméterbecslő módszer, melyet a SAS 9. statsztka programcsomag PROC LOGISTIC eljárása s használ. Egy másk jól smert paraméter-becslés eljárás a legksebb négyzetek módszere, amelyet a többszörös lneárs regresszó során s alkalmazunk. A két módszer azonos eredményre vezet, amennyben a függő változó normáls eloszlású. Ismert még a dszkrmnáns függvényelemzés, amelyet a logsztkus regresszó során s alkalmaztak paraméterbecslés céljából addg, amíg a maxmum lkelhood módszer még nem volt számítógépbe programozva. Két alternatív maxmum lkelhood modell létezk, ezek közül választhatunk: az egyk az llesztett modell (condtonal), a másk az llesztés nélkül (uncondtonal) regresszós modell. A két modell különböző lkelhood függvényt használ,48,57, én az utóbbt szeretném bemutatn. A maxmum lkelhood módszer részletes bemutatásához szükségünk van tehát a lkelhood függvény defnálására. Legyen: 9

20 - megfgyelések száma - Bernoull eloszlású valószínűség változó - függő változó megfgyelt értéke - független valószínűség változó - - edk megfgyelés k darab függő változója - betegség kalakulásának valószínűsége - betegség kalakulásának kockázata - k + smeretlen paraméter Ebben az esetben az y 0 valószínűség változó együttes eloszlása adja a lkelhood függvényt: n y n y x X y L 0 ) exp( ) exp( ) ( ) (, 0 0,. A maxmum lkelhood módszer lényege, hogy azt a β paramétert adja eredményül, amely maxmalzálja a lkelhood függvényt. A célunk tehát a β paraméterek becslése, melyet az L(β) függvény maxmalzálásával kezdünk. Ez egyenértékű azzal, ha a log L(β) t maxmalzáljuk, vagys: x e x y L ) log( ) ( ) ( log 0. ˆ ) ( log x y x y x e x y x L Ugyananny egyenletet kapunk, mnt amenny smeretlenünk van, ezért terácós eljárással tudjuk becsüln a paraméterenket. Számos terácós eljárás smert, azonban dsszertácómban a Newton Raphson algortmust szeretném bemutatn, amelyet a SAS 9. s alkalmaz: y x y x L U ˆ log ) (,...,, logt,...,,...,,..., y,...,,..., 0 0 0 k n k n n n X x P Y x x x x,...,x x X y y Y Y n ) ˆ ( ˆ log ) (,, 2 y y x x L I

I ( ) U( ). j j j j Az alább konvergenca krtérumokat alkalmazhatjuk: ha j 0.0, akkor j j 0.000 ha j 0.0, akkor j j j 0.000. Így végül eljutunk a becsült βˆ (αˆ,βˆ,..., βˆ ) paraméterekhez, melyekből már a relatív kockázat vagy esélyhányados becsülhető. k A kockázat és a kockázat hányados becslése kétféleképpen történhet:. Drekt módon: amennyben az X értéket prospektív, a vzsgálat elején mérjük, akkor az egyén kockázat (P(Y X)) és a kockázat hányados becsülhető. βˆ (αˆ,βˆ,..., βˆ ) smert becsült kockázat (RISK) becsült kockázat hányados (RISK RATIO) 00(-)% - os konfdenca ntervalluma ˆ Z ahol Z s ˆ p k Pˆ( Y a standard normáls eloszlás00p percentlse, pedg a becsült paraméter standard hbája. X ) ( ˆ ˆ X ) e ˆ ˆ P ( X ) RR Pˆ ( X ) 2 2 s ˆ, 2. Indrekt módon: amennyben először az Y változót mérjük, majd dőben vsszamenve, retrospektív módon határozzuk meg X értéket, akkor az paraméter nem becsülhető megfelelően, csupán a, ezért csak az esélyhányados (EH) számolható. Ez a helyzet a retrospektív eset-kontroll és keresztmetszet vzsgálatok esetében s. Az esély, lletve az esélyhányados becslése a következőképpen történhet: 2

22. ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ),...,, ( X és ),...,, ( X Ha fx. a több, ) ( ahol )], ( ln[ ˆ : jelentése ˆ ˆ... ˆ ˆ )] ( ln[ ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( 0 0 0 0 02 0 0 2 0 0 0 0 0 k x x x x x x x x X X k k L L L k k e e e e e X P X P X P X P X odds X odds EH x x x x x x x x X odds x x X odds

VI. VIZSGÁLATI ANYAG. A Veleszületett Rendellenességek Országos Nylvántartása A Veleszületett Rendellenességek Országos Nylvántartása (VRONY) 970-ben kezdte meg működését. Az előzménye az volt, hogy az 960-as évek elején a volt NSZK-ban a várandósok által szedett Contergan (taldomd) nevű gyógyszer matt mntegy 6700 végtaghányos (phocomelás, fókakezű) gyermek született. A szakemberek arra a következtetésre jutottak, hogy ha lett volna egy országos CA nylvántartás rendszer, akkor az esethalmozódás feltárása, valamnt az okok azonosítása korábban megtörténhetett volna. Ezáltal a végtaghányos CA-k jó része megelőzhető lett volna. Így, Dr. Sárkány Jenő, a Hem Pál Gyermekkórház főgazgatójának javaslatára a magyar Egészségügy Mnsztérum 962- ben a vlágon először rendeletben kötelezte az orvosokat a születéskor, lletve a csecsemők egy éves korág felsmert CA-k bejelentésére. A VRONY vezetésével Dr. Czezel Endrét bízták meg, ak nagy hangsúlyt helyezett a nemzetköz elvárásokra, elsősorban a WHO rányelvekre 2. A CA-s esetek bejelentése több forrásból történt, és történk ma s: ) Szülészet ntézmények, ahol a CA-val sújtott gyermekek születnek 2) Gyermekgyógyászat ntézmények, ahol a CA-val sújtott gyermekeket kezelk 3) Kórbonctan ntézmények. A CA-val sújtott csecsemő-halottak és halvaszületések esetén a patológusok jelentenek, és a boncjegyzőkönyv részletes másolatát megküldk a VRONY részére 4) 984-től a magzat dagnosztka központokban felsmert magzat rendellenességeket s bejelentk. A VRONY feladata és célktűzése 2 : ) Az egyes bejelentett CA-k előfordulás gyakorságának meghatározása. 2) Az esetleges dő- és térbel halmozódások kora felsmerése, az okok feltárására rányuló vzsgálatok ndítása, lletve a megelőzhető okok kküszöbölésére rányuló ntézkedések kezdeményezése. Ezen eszközök segítségével azonnal észlelték 975- ben a végtaghányos CA-k gyakorságának megduplázódását. Ugyancsak felsmerték a hypospadassos esetek folyamatos, de szgnfkáns emelkedését az 970-es években. Ezt a jelenséget a férfak reprodukcós képességében vlágszerte észlelt hanyatlás 23

egyk jelének tulajdonították. A VRONY segítségével skerült feltárn, hogy Rnyaszentkrályon 989-990-ben a Down-kór előfordulás gyakorsága 227-szerese volt a vártnak, és e vlágszerte feltűnést keltő esemény végül s egy Down-kórt okozó vegyület (trklorfon) aneugén (kromoszóma trszómát okozó) hatásának felsmeréséhez vezetett. 3) Éves jelentés keretében tájékoztatja a haza szakembereket és bejelentő ntézményeket a CA-k haza gyakorságának alakulásáról, a legfrssebb nformácókról, adatokról, kutatás eredményekről. 4) Az orvos ellátás támogatása a várható CA-s esetek becslése alapján. A VRONY segítségével például becsülhető volt a cardovasculars CA-s esetek gyakorsága (% körül érték), melynek smeretében gyorsan növelték Magyarországon a szívműtét kapactást. 5) A különböző CA-egységek népegészségügy jelentőségének megállapítása. Erre - a WHO megbízásából - először a magyar adatok alapján került sor az összes CAegységben, nemzetköz együttműködés keretében. Így a WHO és más nemzetköz szervezetek a magyar értékek alapján becsülték a mntegy 50 CA-egység okozta életév-veszteséget és károsodott életév-mennységet. Jelenleg a nemzetköz szervezetek, a VRONY adatokat s fgyelembe véve, becsülk a rtka CA-k előfordulás gyakorságát, ugyans ezekről kevés az smeretünk. 6) Az új genetka ártalmak alakulásának mérése ( montorozása ). 7) A VRONY adatbázs tudományos kutatásra történő hasznosítása. A VRONY együttműködések keretében alapadatokat szolgáltat a tudományos kutatások számára, és kölcsönösen együttműködk a cvl beteg-szervezetekkel. 8) Adatok nyújtása a prenatáls szűrések hatékonyságának elemzéséhez. 9) A megelőzés elősegítése. A II. ábra bemutatja a CA-k bejelentésének országos trendjét, 986 és 2006 között a VRONY adata alapján. Az elmúlt tíz év során a bejelentésre került esetek aránya 33%-kal növekedett. Ez a növekedés azonban nem feltétlenül jelent a CA-val születettek ncdencájának emelkedését, hszen évről évre javul a bejelentés fegyelem, és a prenatáls dagnosztka hatékonysága s jelentősen javult. A 2006-ban észlelt 57,5 ezrelékes rendellenesség gyakorság több mnt háromszorosa az 997. év mnmum értéknek (6,8 ezrelék), és kétszerese a 2000-ben tapasztalt bejelentés gyakorságnak (27, ezrelék). 24

A III. táblázatban szerepelnek az 980 és 996 között, magyarország éves születésszámok, valamnt az archasadékos esetek és az összes CA-s eset száma és születéskor gyakorsága a VRONY adatbázsa alapján. Az archasadékok VRONY-ból becsült ezrelékes előfordulás gyakorsága,6 ezrelék, míg az összes CA gyakorsága 35,7 ezrelék. 2. A Fejlődés Rendellenességek Eset-Kontroll Felügyelete A VRONY alkalmasnak bzonyult az 969-ben megfogalmazott célktűzések teljesítésére. Az esethalmozódások értékelésekor azonban kderült, hogy a regsztrálás mellett szükséges a kórokok feltárása s, hszen ezek nélkül nncs mód a járvány szanálásra, vagys az ezt okozó ártalmak megelőzésére. Éppen ezért a különböző rendellenesség egységek dőés térbel halmozódásakor mndg külön, ún. ad hoc epdemológa vzsgálatot kellett szervezn. Másrészt a CA-s esetek kóroka csak akkor értékelhetők hatékonyan, ha hozzájuk llesztett egészséges újszülöttek édesanyjának család előzményevel és terhesség alatt eseményevel hasonlítjuk össze az ő édesanyjuk hasonló adatat. Dr. Czezel Endre az Egészségügy Mnsztérum támogatásával az 979. év próba vzsgálatok után 980. január.-vel létrehozta a Fejlődés Rendellenességek Eset-Kontroll Felügyeletét (FREKF), a Kórok Montort 2,39. A FREKF legfontosabb célja a rendellenességek okanak feltárása. Az expozícók közül elsősorban a krónkus és a terhesség alatt akut anya betegségeket, a terhesség szövődményeket, az anya terhesség alatt gyógyszerszedését, a szülők szocáls státuszára vonatkozó nformácókat foglalja magába. Ezen kívül segítségével ellenőrzhetők a VRONY-nak bejelentett CA-dagnózsok. Egyrészt a szülőket tájékoztatják a bejelentett CA-ról, és kérk annak megerősítését. Másrészt a bejelentés után eltelt hónapokban tovább orvos vzsgálatok történnek, amelyek jelenős mértékben pontosíthatják a CA dagnózsát (pl. a cardovasculars CA-k esetében). Így a FREKF kválóan alkalmas a VRONY mnőségkontrolljára, és az adatok megbízhatóságának javítására s. A FREKF fejlődés rendellenességgel sújtott eset csoportja a VRONY-ból kerül kválasztásra. Az esetek lehetnek élve- vagy halvaszülöttek, lletve a magzat dagnosztka után a terhesség másodk, esetleg harmadk trmeszterében megszakításra kerülő magzatok. Kválasztásukkor három szempont érvényesül: () Csak azok az esetek kerülnek be a VRONY-ból a FREKF-be, akknek a születése, lletve terhesség megszakítása és a bejelentés között három hónapnál rövdebb dő telt el. Ez a rövd dőntervallum a dagnózs és az 25

adatkérés között növel az adatgyűjtés pontosságát, és csökkent az anya vsszaemlékezése matt torzítást. Így a VRONY-ból a bejelentett CA-s esetek 77%-a került be a FREKF-be a vzsgálat peródusban. (2) Nem vettek át a VRONY-ból 3 olyan CA-egységet, amely gyakor, és amelynek a kóreredete elég jól smert, ráadásul nncs különösebb klnka jelentősége. Ilyen az Ortolan-poztvtásra alapozott csípőfcam-hajlam, a congentals ngunals sérv és a nagy hemangoma. (3) A génmutácók és kromoszóma-aberrácók (kvéve a Down-kórt) okozta multplex CA-kat khagyták a FREKF adatbázsából, mvel ezeknek a kóroka smert, ráadásul kóreredetük a vzsgált CA-s eset fogamzás előtt dőszakára vezethető vssza. Amnt említettem, a VRONY-ból átkerült a FREKF-be a Down-kór s, annak ellenére, hogy ez a CA nem állhat kapcsolatban a fogamzást követően a magzatot érő ártalmas hatásokkal. A Downkórral sújtottak csoportja azonban megfelelő referenca csoport lehet, ugyans e CA matt az édesanyákban ugyanolyan emlékezés hatékonysággal lehet számoln, mnt a CA-s esetekben, így becsülhető a nem CA-s kontrollok édesanyjának emlékezettorzítása 70 (ún. recall bas). Mnden FREKF-ben szereplő esethez általában két olyan kontrollt llesztettek a Központ Statsztka Hvatal Népességnylvántartás Intézetének segítségével, akknek nem volt CA-juk, azonos neműek voltak az esettel, ugyanazon a héten születtek, és a szülők ugyanabban a régóban laktak. 986 és 992 között mnden CA-s esethez három kontrollt választottak, mvel a kontrollok számának növelése javítja az eredmények megbízhatóságát, a statsztka vzsgálat erejét. 992 után azonban már nem volt anyag támogatás a harmadk kontroll alkalmazásához. Mnden édesanyának postán küldtek egy, a kutatás lényegét és fontosságát leíró levelet, mellékelve a szerkesztett kérdőívet, az önkéntes együttműködésüket gazoló nyomtatványt, a gyakorbb anya betegségeket és gyógyszereket tartalmazó lstát, valamnt az adott CA-val kapcsolatos smertetőket. Az smertető tartalmazta az édesanya gyermekénél előforduló CA feltételezett kóreredetét, a szükséges kezeléseket és rehabltácós eljárásokat, valamnt a megelőzés lehetőséget a következő terhesség esetében. A FREKF adatbázsban az esetleges teratogén hatások feltárásához szükséges expozícós adatok három forrásból származtak:. Retrospektív, az anyától származó nformácók. Egy szerkesztett, nyomtatott kérdőív ktöltésére kérték fel az édesanyákat, amely többek között az anya jellemzőket (életkor, család állapot, foglalkozás), a család előzményeket, a terhesség komplkácókat, az anya betegségeket, az anya által szedett gyógyszereket és vtamnokat (pl. folsav) tartalmazta, fgyelembe véve a terhesség hónapjat. Mnden 26

.. édesanyát megkértek, hogy emlékezetük felfrssítése érdekében a kérdőív ktöltése előtt olvassa el a mellékelt gyógyszer és betegség lstát. Prospektív adatok, orvos dokumentácók. Az esetek és a kontrollok szület megkérték a terhességgel, a szüléssel és az újszülöttel kapcsolatos valamenny orvos dokumentácó (terhesgondozás könyv, zárójelentések stb.) másolatának megküldésére. Az édesanyák terhességének vége és az nformácós csomag vsszaküldése között az eset csoportban 3,9 ± 2,2, a kontroll csoportban 5,2 ± 2,9, míg a Down-kóros csoportban 3,5 ±,2 hónap telt el. A nem-válaszolók családlátogatása során szerzett nformácók. A CA-val született gyermekek esetében a levélben nem válaszoló, de smert lakcímmel rendelkező édesanyákat védőnők keresték fel, és segítettek a kérdőív ktöltésében. Ezen túl ellenőrzték a terhesgondozás könyv, a szülés zárójelentés és az egyéb orvos dokumentácó adatat, és a szükségeseket rögzítették. A nem válaszoló kontrollok szülenek csak 0,4%-át keresték fel a védőnők, ugyans az Etka Bzottság nem járult hozzá mnden nem-válaszoló kontroll édesanya meglátogatásához, mvel szerntük ez zavarta volna a nem CA-s gyermekek családját. Így egy valdácós vzsgálat 9 keretében közülük csak 200 édesanyát látogattak meg, és szerezték be a szükséges adatokat. 997-ben megváltozott a FREKF adatgyűjtés rendszere, ezért dolgozatomban csak az 980-996 között adatokat elemeztem. 997-től a VRONY-ból kválasztott eseteket a védőnők látogatják meg, majd némleg módosított és bővített kérdőív alapján személyes nterjú során veszk fel az adatokat. Az nterjú során a terhesgondozás könyvet és a több orvos dokumentácó adatat s értékelk. Ezt követően a védőnő választja k a két, majd később három - nem, születés dő és lakhely szernt - llesztett kontrollt, akknél nem dagnosztzáltak CA-t. Ezeknek az adatoknak a teljes feldolgozása, és a szükséges adatellenőrzések vzsgálata még folyamatban van, így jövőbel célunk ezeknek az adatoknak az elemzése. A FREKF 997 és 2002 között újabb 7079 CA eset és 4448 kontroll adatat foglalja magába. A III. ábra mutatja be a FREKF kalakulását 980 és 996 között, mely végül 22843 CA esetet, 385 kontrollt foglal magába. 980 és 996 között a CA-s esetek 96,3%-ában (84,4% válaszolt levélben,,9%-ot a védőnők személyesen látogattak meg) álltak rendelkezésre a szükséges adatok. A kontrollok 82,6%-a válaszolt levélben, védőnő látogatásra pedg csak 0,4%-ban került sor. A Down-kóros kontrollok 95,0%-ában skerült a szükséges adatokat 27

beszerezn, mégpedg 84,0%-ot válaszadás és,0%-ot családlátogatás révén. A terhesgondozás könyv az esetek 88,4%-ában, míg a kontrollok 93,8%-ában állt rendelkezésre. Az esetek és Down-kóros kontrollok édesanyja 98,4%-ban járult hozzá gyermeke nevének és címének nylvántartásához. Az erre engedélyt nem adó édesanyák gyermekenek a nevét és címét törölték a nylvántartásokból. A kontrollok nevét és címét nem tartják nylván. Végül 374 CL±CP, lletve 60 CPO eset került át a VRONY-ból a FREKF adatbázsba, és ezeknek az eseteknek a részletes elemzésére került sor. 28

VII. MÓDSZERTAN. Az elemzett expozícók bemutatása Céljam között az alább expozícók vzsgálata szerepelt: a. az archasadékok krtkus dőszakában jelentkező heveny anya betegségek elemzése, b. az dült anya betegségek vzsgálata, c. az archasadékok krtkus dőszakában szedett anya gyógyszerek teratogentásának elemzése, d. terhesség vtamnok (elsősorban folsav) hatása az archasadékok kalakulására, e. a szülők szocáls helyzetére utaló változók feldolgozása: anya életkor, család állapot, foglalkozás. 2. Használt statsztka módszerek A CA-k elemzések során fgyelembe kell venn epdemológa alapelveket, és mndent meg kell tenn az ún. zavaró hatások korlátozása érdekében 7,72. Ezekre törekedtem a vzsgálat tervezésekor, lletve a statsztka elemzések során. A kutatásank kvtelezése előtt a következő problémákra próbáltam megfelelő megoldást találn:. Krtkus dőszak kválasztása: Nagyon fontos a vzsgálat megkezdése előtt fgyelembe venn, hogy a különböző rendellenességek más és más dőszakokban alakulnak k 3, így elsősorban abban a krtkus dőszakban jelentkező rzkótényezők vzsgálatára kell koncentrálnunk. Az zolált CL±CP krtkus dőszaka a 49. és a 64. gesztácós nap közé tehető, ha a terhességet az utolsó menstruácó első napjától számoljuk. Ez az dőszak a 7,0 és 9, terhesség hetek között dőt jelent, így az zolált CL±CP vzsgálatánál a terhesség másodk és/vagy harmadk hónapjában jelentkező expozícók elemezésére kell összpontosítan. A CPO krtkus dőszaka a 70-99. gesztácós napok között peródus, vagys a 0,0-4, terhesség hét. Ezért a különböző expozícók vzsgálatát a CPO eseteknél a harmadk-negyedk terhesség hónapban kell végeznünk.. Torzító hatások, ezek típusa és kezelésük az elemzések során 7,72,80 : 29

A torzítások a becsült paraméterek szsztematkus hbá, amelyek a következőképpen osztályozhatóak: mntakválasztás torzítás 59 (selecton bas), nformácótorzítás (nformaton bas) és zavaró hatás (confoundng). A mntakválasztás torzítást a vzsgálat alanyok kválasztása és eltérő részvétel aránya okozhatja. A vzsgált expozícó és a CA között kapcsolat különbözhet a résztvevők és a vzsgálatból kmaradtak között, és ez az eredmények torzítottságához vezethet. Kutatásankban a részvétel arány különbözk az esetek és a kontrollok között, hszen míg a nem válaszoló CA esetek szület terület védőnők látogatták meg, és rögzítették az adatokat, addg ez csupán 200 kontroll család esetében valósulhatott meg. Egy haza valdtás vzsgálat 9 azonban kmutatta, hogy nem volt nagy különbség a válaszoló és a nem válaszoló kontrollok között a leggyakrabban használt gyógyszerek tekntetében. Egy jó lehetőség a mntakválasztás torzítás csökkentésére a case-crossover vagy a case-tme-control modell alkalmazása. Amennyben az expozícó vagy a kmenetel besorolása téves, akkor ez az eredményenk szsztematkus alul- vagy felülbecsléséhez vezethet, amely nformácótorzítást eredményez. A téves besorolás kétféle lehet: dfferencáló és nemdfferencáló hbás osztályozás. Nem-dfferencáló hbás besorolásról beszélünk, amkor a hbás besorolás valószínűsége azonos mértékben érnt az eseteket mnden vzsgálat csoportban. A dfferencáló nformácótorzítás eltérően érnt az eset és kontroll csoportokat. A CA-k retrospektív eset-kontroll kutatásanak egy tpkus dfferencáls nformácótorzítása a vsszaemlékezés torzítás 70,87 (recall bas), amely abból adódk, hogy az esetek szüle megpróbálják emlékezetüket mnél jobban felfrssíten, hszen magyarázatot szeretnének találn a történtekre. A kontrollok esetében azonban nem erős a motvácó a pontos vsszaemlékezésre 70. Több lehetőség közül választhatunk a vsszaemlékezés torzítás kvédésére. Használhatjuk csak a prospektív adatokat vagy alkalmazhatunk egy rendellenes kontroll csoportot, lletve jó lehetőség a vsszaemlékezés torzítás csökkentésére a case-crossover és a case-tmecontrol modellek alkalmazása s. Azonban, ha az esetek és a kontrollok szüle nem emlékeznek egyformán az expozícó dejére (pl. a CA-s esetek szüle smerhetk a krtkus dőszakot), akkor ez a típusú torzítás nem védhető k e modellek alkalmazásával sem. A zavaró tényező módosíthatja az expozícó és a kmenetel között összefüggés nagyságát a valód értékhez képest. Defnícó szernt a zavaró tényező összefüggésben kell legyen a kmenetellel az expozícótól mentesek körében (okként és nem a 30

kmenetel hatásaként), másrészt összefüggésben kell legyen a vzsgált expozícóval a célpopulácóban, de nem lehet annak hatása, következménye. A harmadk követelmény, hogy nem lehet közbülső tényező, vagys nem szerepelhet az expozícó és a kmenetel között ok-okozat összefüggés láncolatban. A zavaró hatás kszűrése megtörténhet már a tervezés fázsban s, például a kontrollok llesztésével, korlátozással vagy randomzácóval. Az elemzések során az smert zavaró tényezők hatásának kszűrésére rétegezett elemzést vagy többszörös regresszós modelleket használhatunk, melyek korrgált becsléseket eredményeznek. Egy másk hasznos lehetőség a case-crossover és case-tme-control modellek alkalmazása, amelyek csökkentk azoknak a tényezőknek a zavaró hatását, amelyek változatlanok maradnak a vzsgálatok során (pl. szocáls tényezők, dohányzás és alkoholfogyasztás szokások).. Referenca csoport kválasztása: A modern epdemológa vzsgálatok nélkülözhetetlen döntése a megfelelő referenca csoport megválasztása 59. A CA-k okokozat összefüggésenek vzsgálata során több lehetőség közül választhatunk. Az egyk lehetőség egy egészséges nem CA-val született - mnta kválasztása (egészséges kontrollok), mely reprezentálja azt a populácót, amelyből az esetenk származnak. Ennek a referenca csoportnak a legnagyobb nehézsége a vsszaemlékezésből származó torzítás. Egy másk lehetőség a Down-kórral sújtott rendellenes csoport alkalmazása, mnt referenca. Itt az emlékezésből származó torzítás nem különbözk az eset és a kontroll csoportokban, és a Down-kórnak bzonyított a genetka eredete. Amennyben kutatásank egy konkrét rendellenesség vzsgálatára összpontosítanak, akkor szntén csökkenthető a vsszaemlékezés torzítás egy olyan kontroll csoport megválasztásával, amelyk az összes a vzsgált rendellenességen kívül egyéb CA-kat tartalmazza 59. Az archasadékok vzsgálata során khasználtam ez utóbb lehetőséget, és egy rendellenes kontroll csoportot s alkalmaztam, amely tartalmazta az összes egyéb rendellenes esetet. v. Nyers, lletve korrgált esélyhányadosok: Az adatok feldolgozása során nagyon fontos az esetleges zavaró hatások kszűrése, melynek egyk lehetősége a többszörös regresszós modellek használata. A nyers becslések nem adnak pontos értékeket, hszen sok más változó befolyásolhatja a vzsgált expozícó kmenetel kapcsolatát, ezért szükséges a korrekcó. Az archasadékok kórokanak kutatásában használt és korábban bemutatott logsztkus regresszós modell bztosítja ezt a lehetőséget. Ezáltal a nyers (crude) kockázatok helyett egy korrgált (adjusted) értéket kaphatunk, amelyek 3

már kszűrk a zavaró tényezők hatásat. A vzsgált expozícónk elemzése során mndg korrgált esélyhányadost becsültem, fgyelembe véve, hogy az adott esetben mely változók lehetnek zavaró tényezők. v. Illesztett (condtonal) vagy llesztés nélkül (uncondtonal) módszerek: Az llesztés során az esetekhez oly módon választjuk a kontrollokat, hogy azok bzonyos előre, átgondoltan defnált változók alapján egyezzenek az esetek adataval (például ugyanaz az életkor, nem, stb.). Az llesztés során fgyelnünk kell arra, hogy az llesztés változók nem lehetnek vzsgáln kívánt kockázat tényezők, azonban a vzsgált kmenetel kockázat tényezőnek kell lennük. Az llesztés célja a zavaró tényezők kezelése, ugyans e módszer során az llesztés változók szernt rétegekben külön-külön történk a kockázatok becslése, így kszűrhetjük a zavaró hatásokat. Az llesztést mndenképpen célszerű megtartan a modellben, mvel így eredményez torzítatlan becslést. Azonban, amennyben a kmenetel változónk rtka és az exponáltak száma s kcs, akkor elképzelhető, hogy az llesztett modell nem alkalmazható. Helyette a nem llesztett modellt célszerű választan, fgyelembe véve az llesztés változók zavaró hatását. v. Többszörös összehasonlítás problémája (multple comparson): A kutatók véleménye megoszlk a többszörös összehasonlítás problémájának fontosságában 33. Amennyben az elemzések alkalmával egyszerre több kmenetelt, vagy több expozícót vzsgálunk, akkor célszerű fgyelembe venn a többszörös összehasonlításokból származó torzításokat. Ebben az esetben, ugyans a talált szgnfkáns összefüggések nagyobb része tulajdonítható a véletlennek. Több lehetőség kínálkozk az eredmények torzításának kküszöbölésére. Az egyk legegyszerűbb és sokszor alkalmazott módszer a Bonferron-korrekcó 72, melynek során a p-értéket csökkentjük oly módon, hogy a használt p=0,05 határt áthelyezzük p=0,05/n-re (ahol n a vzsgált összehasonlítások számát jelöl). Az archasadékok epdemológájában azonban sokszor olyan rtka a kmenetel és a vzsgált expozícó, hogy nem korrgálnak a többszörös összehasonlításra. A CA-k kórokat kevésbé smerjük, így mnden eredmény - elsősorban a rtka expozícókra vonatkozó smeretek - fontos lehet. v. Gén-környezet nterakcók, egyéb nterakcók vzsgálata: Az archasadékok elemzése az elmúlt évtzedekben kterjedt a gének vzsgálatára s, így a kórokok vzsgálata során nagyon fontos fgyelembe venn a gén-környezet nterakcók hatásat 34,49,89. Számos nemzetköz tanulmány koncentrál ezen nterakcók kutatására. Nekünk nem volt lehetőségünk a genetka faktorok hatásának fgyelembe vételére, mvel nem álltak 32

rendelkezésünkre a részletes adatok. Másfelől az elemzések során fontos a statsztka nterakcók megvzsgálása, hszen sok esetben eltér az expozícó kmenetel összefüggés egy másk változó értékenek függvényében. Az nterakcók, hatás módosítások egyk lehetséges kszűrés módja a rétegezett elemzés alkalmazása, amelynek során külön elemezzük az ok-okozat összefüggéseket a módosító tényező különböző értékenél. A Veleszületett Rendellenességek Eset-Kontroll Felügyeletének adatbázsából 980 és 996 között 374 CL±CP eset, 60 CPO eset, 385 egészséges kontroll és 20868 rendellenes kontroll adatat dolgoztam fel. Az adatok statsztka elemzése a SAS 9. (SAS Insttute, Cary North Carolna, USA) programcsomag segítségével történt. A PROC LOGISTIC és a PROC PHREG eljárásokat alkalmaztam a kockázatbecslések kszámolása során. Elsőként a heveny és az dült anya betegségek előfordulás gyakorságát számoltam k az eset és kontroll csoportokban, külön részletezve az archasadékok krtkus dőszakában jelentkező betegségeket. A heveny és az dült anya betegségek krtkus dőszakbel előfordulás gyakorságának összehasonlítása a CL±CP és a kontroll csoportokban, valamnt a CPO és kontroll csoportokban többszörös logsztkus regresszós modellben történt az anya életkorra, születés sorrendre, anya foglalkozásra és család állapotra korrgált esélyhányadosok (használt rövdítés: EH) és 95%-os megbízhatóság tartománya (használt rövdítés: MT) segítségével. Az anya betegségek közül az nfluenza, a nátha, a depresszó/pánkbetegség, dabétesz melltusz és az angna pektorsz esetében részletesebb elemzéseket végeztem. Az nfluenza és a nátha esetében elsőként llesztett regresszós modellben vzsgáltam az archasadékokkal való összefüggés erősségét. Ezt követően megsmételtem az elemzéseket, a lázcsllapítót szedők és a lázcsllapítót nem szedők csoportjában, majd a folsav szedés szernt bontásban. A depresszó/pánkbetegség vzsgálatát s kegészítettem az llesztett modellel, és megnéztem az összefüggés alakulását a kezeltek és a kezelésben nem részesülők körében. A dabétesz melltusz és az angna pektorsz esetében megvzsgáltam, hogy m lehet az összefüggések hátterében, és mlyen egyéb rendellenességet okozhatnak. Egy tovább vzsgálatban elemeztem a terhesség alatt émelygés/hányás és a CAk (többek között archasadékok) ok-okozat kapcsolatát. Az összefüggést külön értékeltük lányokban és fúkban. Kszámoltam az anya életkorra, születés sorrendre, anya foglalkozására, folsav/multvtamn szedésére, lletve a hányás/émelygésre szedett gyógyszerekre (köztük B6 vtamn) korrgált EH-t és 95%-os MT-t. 33

A CL±CP, lletve a CPO krtkus dőszakában, az anya által szedett gyógyszerek hatásának vzsgálata a gyakorság táblák létrehozásával kezdődött. Ezt követően logsztkus regresszós modellekben becsültem a korrgálatlan, majd a korrgált EH-t és 95%-os MT-t. Öt gyógyszer kategórát különböztettünk meg: lázcsllapítók, antbakteráls szerek és gyulladáscsökkentők, nyugtatók és gyógyszerek a terhesség komplkácókra, hormonok, valamnt egyéb gyógyszerek. A kategórákban külön-külön határoztam meg a végső modellben szereplő, zavaró változókat. A CPO és a rendellenes kontrollok adatanak összevetése alkalmával kterjesztettük az expozícó vzsgált dejét a 2.-4. terhesség hónapokra, hogy lefedjük a legtöbb CA krtkus dejét. Az erős összefüggést jelző gyógyszerek esetében részletesebb vzsgálatokat ndítottunk. A vsszaemlékezés torzítás csökkentése érdekében összehasonlítottam a csak orvoslag dokumentált gyógyszereket az archasadékos és a rendellenes csoportokban. A phenyton, fenobarbtál és dazepám esetében megsmételtem az elemzéseket a case-tme-control modell segítségével. Ezt követően az antepleptkumok elemzését kegészítettem a folsav esetleges hatásmódosító szerepének 46 vzsgálatával. Végül az anya jellemzőket (életkor, család állapot, születés sorrend, foglalkozás) vzsgáltam meg az archasadékos gyermekek két csoportjában és a kontrollok körében. A család állapotra vonatkozó adatok közül csak az egyedülálló anyák kockázatát tudtam értékeln a tovább kategórák ks esetszáma matt. Gyakorság táblák és az EH segítségével hasonlítottam össze a különböző csoportokat. A következő lépésben az anya foglalkozás kategórák eloszlását értékeltem az eset, lletve kontroll csoportokban, és többszörös logsztkus modellben hasonlítottam össze a két archasadékos csoportban szereplő gyakorságokat a kontrollok adataval. A foglalkozás elemzésénél az esélyhányadosok korrgálása az anya életkorra, születés sorrendre, terhesség alatt szedett folsavra/multvtamnra és az apa foglalkozására történt. Megvzsgáltam a terhesség alatt nagy adag folsav (6 mg), majd a multvtamn szedését az esetek és a kontrollok körében a különböző foglalkozás csoportok szernt, majd heterogentás vzsgálat segítségével összehasonlítottam az EH-kat, hogy kderüljön, van-e szgnfkáns eltérés a folsav szedés tekntetében a foglalkozás kategórák között. 34

VIII. KUTATÁSI EREDMÉNYEK ÉS MEGBESZÉLÉSÜK. Anya betegségek Eredmények: Néhány nemzetköz tanulmány 29,30,67,74,77 rámutatott az eplepsza és az archasadékok kapcsolatára, azonban kevés vzsgálat foglalkozk átfogóan a terhesség alatt más anya betegségek ajak- és szájpadhasadék kalakulásában játszott szerepével. Az anya betegségek két nagy csoportját elemeztem. Elsőként a terhesség alatt heveny anya betegségeket vzsgáltam, amelyek akkor jelenthetnek esetleges teratogén hatást, ha a vzsgált CA kalakulásának dőszakában (krtkus peródusban) fordultak elő. Az zolált CL±CP vzsgálatánál a terhesség másodk és/vagy harmadk hónapjában jelentkező heveny anya betegségeket elemeztem. A heveny anya megbetegedések vzsgálatát a CPO eseteknél a harmadk-negyedk terhesség hónapban végeztem. Az dült anya betegségek a fogamzást megelőző dőszakban és a terhesség alatt folyamatosan jelen vannak, így bztosan kfejthetk esetleges teratogén hatásukat az archasadékok kalakulása szempontjából krtkusnak tartott dőszakban. A terhesség másodk és/vagy harmadk hónapjában jelentkező heveny anya betegségek előfordulás gyakorsága a CL±CP és az egészséges, lletve rendellenes kontroll csoportban a IV. táblázatban látható. A heveny anya betegségek közül az nfluenza, a megfázás (csaknem mndg másodlagos szövődményekkel), az orofacáls herpesz (amnek a recdíváját csaknem mndg gazolhatóan lázas betegség váltotta k) és általában hasmenéssel és lázzal járó heveny gyomor-, bélhurut mutattak szoros összefüggést a CL±CP kalakulásával mndkét referenca csoporttal történő összehasonlítás után. A hörghurut (EH és 95%-os MT: 2,3 ;,0-5,3) és a húgyhólyaggyulladás (EH és 95%-os MT:,7 ;,-2,5) szgnfkánsan gyakrabban fordult elő a CL±CP csoportban, mnt az egészséges kontrollok körében, azonban a rendellenes kontroll csoporttal összehasonlítva nem tapasztaltam nagyobb eltérést. A V. táblázat az zolált CPO krtkus peródusában előforduló heveny anya betegségek eloszlását mutatja be a három vzsgálat csoportban, valamnt a CPO esetek és kontroll csoportok összehasonlításának eredményet tüntet fel. Az nfluenza (EH és 95%-os MT:,6 ;,0-2,6), a megfázás (EH és 95%-os MT:,5 ;,0-2,2) és a húgyhólyaggyulladás (EH és 95%-os MT: 2, ;,2-3,5) esetében szgnfkánsan magasabb volt a CPO 35

kalakulásának kockázata az egészséges kontrollokhoz vszonyítva. A rendellenes kontroll csoporttal történő összehasonlítás során három betegség mutatott összefüggést a CPO kalakulásával: az nfluenza (EH és 95%-os MT:,6 ;,-2,3), az arcüreggyulladás (EH és 95%-os MT: 3,5 ;,4-8,8) és a hörghurut (EH és 95%-os MT: 2,2 ;,0-4,7). Az dült anya betegségek megoszlása hasonló volt a CL±CP és a CPO csoportokban, így az esetszám növelése érdekében a két csoportot összevontan elemeztem. A VI. táblázat az dült anya betegségek előfordulás gyakorságát mutatja be az archasadékos csoportban és a két kontroll csoportban. Az eplepsza (egészséges kontrollal EH és 95%-os MT: 3,5 ; 2,0-6,3, rendellenes kontrollal EH és 95%-os MT: 2,7 ;,5-4,8) és az angna pektorsz (egészséges kontrollal EH és 95%-os MT:,9 ; 4,8-29,4; rendellenes kontrollal EH és 95%-os MT: 6,0 ; 2,5-4,3) szgnfkáns eltérést mutatott mndkét kontroll csoporthoz való vszonyítás során. Az egészséges kontrollokkal történő összehasonlítás során a depresszó/pánkbetegség esetében volt kmutatható még kockázat növekedés (EH és 95%-os MT: 2,0 ;,3-3,). A dabétesz melltusz elemzése során feltűnt a nagy eltérés a két kontroll csoporttal történő összehasonlítás eredménye között. Magas, de nem szgnfkáns kockázatot tapasztaltam az egészséges kontrollokkal történő összehasonlítás során (EH és 95%-os MT: 2,2 ; 0,9-5,), am,3 ; 0,5-2,9-re csökkent a rendellenes kontrollokat használva referencaként. Ezért egy tovább kutatásban megvzsgáltam a dabétesz melltusz és általában a CA-k kapcsolatát. Eredményenk megerősítették, hogy a dabétesz melltusz több CA-val (pl. szívrendellenességek, többszörös fejlődés rendellenességek) van szgnfkáns kapcsolatban, így a rendellenes kontroll csoport nem lehet megfelelő referenca az archasadékok és a dabétesz melltusz kapcsolatának vzsgálatakor. Az nfluenza és az archasadékok kapcsolatának elemzése során felfgyeltünk a lázcsllapítók esetleges hatásmódosító szerepére, ezért az elemzéseket megsmételtem azok körében, akk szedtek lázcsllapítót a másodk és/vagy harmadk terhesség hónapban, valamnt azok között, akk nem szedtek lázcsllapítót a krtkus peródusban. Eredményenk szernt az archasadékok kockázata az anya nfluenza után szgnfkánsan magasabb volt, ha az anya nem szedett lázcsllapítót a krtkus dőszakban (CL±CP esetében az EH és 95%-os MT: 3,3 ; 2,4-4,7, CPO esetében az EH és 95%-os MT: 2,5 ;,4-4,5). Azonban nem találtam szgnfkáns különbséget akkor, ha az anya szedett lázcsllapítót (CL±CP esetében az EH és 95%-os MT:,4 ; 0,8-2,5, CPO esetében az EH és 95%-os MT:,3 ; 0,6-2,9). A krtkus dőszakban szedett lázcsllapítók hatásmódosító szerepéről tanúskodnak a megfázás elemzése során tapasztalt eredményenk s. Az archasadékok és a nátha között tapasztalt szgnfkáns ok-okozat összefüggés eltűnt a lázcsllapítót szedők körében (CL±CP 36

esetében az EH és 95%-os MT:,4 ; 0,9-2,2, CPO esetében az EH és 95%-os MT:,2 ; 0,6-2,4). Azonban azoknál, akk nem szedtek lázcsllapítót, továbbra s poztív összefüggést találtunk (CL±CP esetében az EH és 95%-os MT: 2,9 ; 2,4-3,6, CPO esetében az EH és 95%- os MT:,7 ;,2-2,5). A pánkbetegség és a CL±CP kapcsolatát külön elemzésben megvzsgáltam a kezeltek (elsősorban benzodazepnekkel kezeltek) csoportjában és azok körében, akk nem részesültek kezelésben. Itt s különbséget találtam a kezeltek és a nem kezeltek csoportja között: a CL±CP kockázata kezelés esetén,5 ; 0,7-3,2, míg ha elmaradt a kezelés, akkor az EH és 95%-os MT: 3, ;,4-6,9 volt. Egy tovább llesztett kutatásban megvzsgáltuk a terhesség alatt émelygés/hányás és a CA-k ok-okozat összefüggését. Korrgált eredményenk szernt az archasadékos csoportokban rtkábban jelentkezett a terhesség alatt émelygés, hányás, mnt az egészséges kontrollok körében. A CL±CP esetében a korrgált EH és 95%-os MT: 0,5 ; 0,4-0,7 volt, míg CPO esetében az EH és 95%-os MT: 0,5 ; 0,3-0,9. Megbeszélés: A heveny anya megbetegedések vzsgálata során egy korább tanulmány 92 már bemutatta a nátha és az archasadékok kapcsolatát. Vzsgálatam eredménye s arra utalnak, hogy néhány heveny, terhesség alatt anya betegség növelhet a CL±CP és CPO kalakulásának kockázatát. Azonban a fertőző heveny anya betegségek vzsgálatánál nagyon fontos fgyelembe venn és elkülöníten a különböző kórokozók, a láz 3,37, valamnt a gyógyszerek okozta hatásokat s. Feltételezésenk szernt a láz állhat a fertőző heveny betegségek esetleges teratogén hatása mögött, és ezzel magyarázható az zolált CL±CP és CPO kalakulásának magasabb kockázata. Eredményem szernt a CL±CP és a CPO kockázata az anya nfluenza után szgnfkánsan magasabb volt, ha az anya nem szedett lázcsllapítót, azonban nem találtam szgnfkáns különbséget, ha az anya szedett lázcsllapítót az archasadékok krtkus peródusában, és ez alátámasztotta korább feltevésenket. Hasonló eredményeket tapasztaltam a nátha rétegezett elemzése során. Fontos lenne a megelőzés érdekében az nfluenza ellen védőoltás bevezetése a gyermeket tervező nők körében, valamnt a terhesség alatt láz gyors és megfelelő kezelése a lázzal járó megbetegedések dagnosztzálása után. Az dült anya betegségek közül az eplepsza mutatott szoros összefüggést az archasadékok kalakulásával. Korább tanulmányok 29,30,47,54,67,74,77 s kmutatták, hogy az 37

eplepsza és elsősorban az antepleptkumok fontos kórok szerepet játszanak a CA-k kalakulásában, amnt azt a később bemutatott eredményenk s alátámasztják. Azonban az antepleptkumok (pl. phenyton 4 ) szedése a terhesség alatt elsősorban többszörös CA-t okozhat, amelynek alkotó rendellenessége lehet az archasadék s. Az eplepsza önmagában, kezelés nélkül s okozhat zolált archasadékot 30, azonban egy később tanulmány 47 csak az antepleptkumok teratogén ártalmáról számol be. A depresszó és általában a pánkbetegségek esetében s tapasztaltam kockázatnövekedést, azonban ebben az esetben nehéz elkülöníten a betegség, a kezelés, valamnt az életvtel faktorok (pl. alkoholfogyasztás) hatását. A pánkbetegségek esetleges kedvezőtlen hatása a CL±CP kalakulása szempontjából szgnfkánsan csökkenthető a megfelelő gyógyszeres kezeléssel. Tovább vzsgálatok szükségesek a pánkbetegség és az CL±CP ok-okozat kapcsolatának tsztázására. Az anya szívkoszorúér-megbetegedés, azaz az angna pektorsz 44,55 és az zolált archasadékok kalakulása között esetleges összefüggés meglepő eredmény 4,6,62, amelynek megerősítése vagy elvetése nagyobb esetszámon történő tovább kutatásokat gényel. Ez az anya betegség vzsgálat anyagunkban csupán 6 CL±CP és 2 CPO esetben fordult elő, és a dagnózssal kapcsolatos részletes nformácók nem álltak a rendelkezésünkre. Meglepő azonban, hogy a több CA-val nem találtam szgnfkáns összefüggést. Megfontolandó, hogy m állhat az összefüggés hátterében, valóban ok-okozat kapcsolatról van szó, vagy esetleg a gyógyszeres kezelés, életvtel változók, lletve a fgyelembe nem vett zavaró tényezők hatása. A ks esetszám matt nem volt lehetőségem a gyógyszeres kezelés szernt rétegezett elemzés elvégzésére, azonban a használt gyógyszereknek (pl. ntrátok) nem smert az esetleges teratogén ártalma és az archasadékokkal való kapcsolata. Néhány fontos, potencáls zavaró tényező (pl. dohányzás) hatását nem tudtam kszűrn, amely befolyásolhatja a vzsgált összefüggés eredményét. Sajnos a gén-környezet nterakcók vzsgálatát nem tudtuk elvégezn, pedg az a feltevésünk, hogy a talált erős összefüggés hátterében egy olyan génkörnyezet hatás állhat, amelynek fontos szerepe van mnd az angna pektorsz, mnd az archasadékok kalakulásában. Következtetésül elmondhatjuk, hogy tovább vzsgálatokra lenne szükség az eredményenk megerősítésére vagy elvetésére, lletve a hpotézsünk tesztelésére. Az émelygés, hánynger a leggyakorbb terhesség komplkácó. Eredményenk egy fordított összefüggést mutattak a terhesség alatt hányás, émelygés és archasadékok előfordulása között. Az rodalomban szereplő eredmények nem egységesek, vannak olyan 38

tanulmányok, amelyek szntén kmutatták ezt az érdekes összefüggést 84, mások vszont nem 56,86. Ezért, ezen nverz kapcsolat megerősítése vagy elvetése tovább kutatásokat gényel. 2. Gyógyszerek Eredmények: Az archasadékok és a terhesség alatt gyógyszeres kezelések, mnt például a dazepám kapcsolatával már számos közlemény 5 foglalkozott, azonban a terhesség alatt szedett összes gyógyszer átfogó elemzésére kevés vzsgálat vállalkozott. Kutatásamban azokat a gyógyszereket vzsgáltam, amelyeket az eseteknek legalább 0,5%-a szedett a terhesség alatt. A gyógyszerszedésnél s fgyelembe vettem a két nagy archasadékos csoport krtkus dőszakát, így a CL±CP elemzésekor a gyógyszerszedés dő a II.-III. terhesség hónap volt, míg a CPO esetében a III.-IV. hónapokban szedett gyógyszereket vzsgáltam. Referenca csoportként az egészséges kontrollok és az egyéb rendellenességgel sújtott kontrollok szolgáltak. A CL±CP csoport vzsgálata során öt olyan gyógyszert találtam, amelyet a krtkus dőszakban szgnfkánsan gyakrabban szedtek a CL±CP esetek összehasonlítva mndkét kontroll csoporttal (VII. táblázat). Eszernt az amoxclln, dazepám, tetlperazn, oxprenolol és phenyton esetében tapasztaltam kockázatnövekedést. Másrészt eltérés mutatkozott a CL±CP és az egészséges kontroll csoportok összehasonlítása során a következő gyógyszerek használatában: amnophenazone (EH és 95%-os MT:,7 ;,2-2,4), metamzole koffen - drotaverne (Quareln, Chnon; EH és 95%-os MT:,8 ;,0-3,2) és a fenobarbtál (EH és 95%-os MT: 2, ;,2-3,8) esetében. Azonban ezek az eltérések már nem voltak szgnfkánsak az egyéb rendellenes kontroll csoporttal történő összehasonlítás során. A VIII. táblázat az anya által szedett gyógyszerek előfordulás gyakorságát mutatja be a CPO kalakulásának krtkus dőszakában. A CPO elemzésekor két olyan gyógyszert találtam, amelyek használata mndkét kontroll csoporttól szgnfkáns eltérést jelzett: oxtetrackln (egészséges kontrollal EH és 95%-os MT: 4,3 ;,5-2,0; rendellenes kontrollal EH és 95%-os MT: 2,6 ;,2-5,7) és karbamazepn (egészséges kontrollal EH és 95%-os MT: 3,7 ; 3,9-47,5; rendellenes kontrollal EH és 95%-os MT: 8,4 ; 2,4-29,8). Ezen kívül a paracetamol (EH és 95%-os MT: 3,7 ;,-2,0), klórdazepoxd (EH és 95%-os MT: 2,9;,- 7,9), prometazn (EH és 95%-os MT:,4 ;,0-,9), allylestrenol (EH és 95%-os MT:,4 ; 39

,0-,8), és oxprenolol (EH és 95%-os MT: 3,6 ;,-,7) használata gyakorbb volt a CPO csoportban, mnt az egészséges kontrollok körében. A magasabb kockázattal járó gyógyszerek elemzését megsmételtem az orvoslag dokumentált gyógyszerek elemzésével (IX. táblázat), hogy megerősítsük vagy elvessük a kapott eredményenket. Referenca csoportként az egyéb rendellenességgel sújtott kontrollokat használtam, csökkentve ezáltal a vsszaemlékezés torzítást. Ez a vzsgálat megerősítette az amoxclln (EH és 95%-os MT: 5,4;,9-5,4), oxprenolol (EH és 95%-os MT: 2,8 ;,2-6,6), phenyton (EH és 95%-os MT: 4,4 ; 2,-9,) és tetlperazn (EH és 95%- os MT: 2, ;,2-3,7) kedvezőtlen hatását a CL±CP kalakulására, valamnt a karbamazepn (EH és 95%-os MT: 8,4 ; 2,4-29,8) és oxtetrackln (EH és 95%-os MT: 2,6;,2-5,7) CPO kalakulásában játszott szerepét. A phenyton, fenobarbtál és dazepám vzsgálatát megsmételtem a case-tme-control modellben, hogy kzárjam a terhesség alatt nem változó zavaró tényezők hatását. A phenyton esetében értékelhetetlenül kcs volt azon párok száma, akk csak a kockázat ntervallumban szedték a gyógyszert, lletve akk csak a referenca ntervallumban. Ezzel szemben a fenobarbtál értékelésekor az EH és 95%-os MT:,4 ; 0,5-4,2 volt a CL±CP esetében, míg a CPO elemzésekor 0,6 ; 0,-3,9. A dazepám és CL±CP szgnfkáns kapcsolatot jelezett (EH és 95%-os MT:,8 ;,-2,8), azonban a CPO esetében nem találtam lényeges eltérést (EH és 95%-os MT: 0,7 ; 0,3-,9). A magasabb kockázatot jelentő antepleptkumok (karbamazepn, fenobarbtál, phenyton, prmdone) elemzése során megvzsgáltam a folsav hatásmódosító szerepét, és az elemzéseket megsmételtem a folsavat szedők és a folsavat nem szedők körében. Azt tapasztaltam, hogy a krtkus dőszakban szedett folsav csökkenthet az antepleptkumok kedvezőtlen hatását, azonban nem tudja teljesen kvéden azt. A CL±CP esetében a folsavat szedők körében az EH és 95%-os MT: 2,4 ; 0,9-5,9, míg a nem szedők esetében 3,0 ;,7-5,2 volt. A folsavat szedők között a CPO kockázata, ; 0,2-8,2, míg a folsavat nem szedők körében az EH és 95%-os MT: 2,6 ;,0-6,3 volt. Megbeszélés: A gyógyszerek elemzése során tapasztalt eredményenk megerősítették a két jól smert antepleptkum, a phenyton 4,63,64 és karbamazepn 4,27 teratogén hatását. Kezdetben csak a kezeletlen eplepszát jelölték meg, mnt az archasadékok kalakulásának egyk okát, azonban később gazolódott az antepleptkumok kedvezőtlen hatása s 63,64. Eredményenk szernt a 40

folsav szedése csökkenthet az antepleptkumok kedvezőtlen hatását, azonban nem képes teljesen kvéden azt. A penclln származékoknak nem smert az esetleges teratogén hatása a CA-kra. Egy randomzált vzsgálat 6 nem talált összefüggést a CA-k és az amoxclln között, és egy, a penclln származékokat kutató csoport 43 sem talált ok-okozat összefüggést. Ez utóbb azonban az amoxcllnt önmagában nem értékelte. Ezen eredményenk megerősítése vagy elvetése tovább vzsgálatokat gényel. A terhesség alatt szedett oxprenolol, amelyet a terhesség alatt magas vérnyomás kezelésére ajánlanak, és a CA-k kapcsolatáról kevés tanulmány szól 5. Gallery 985-ös vzsgálata 36 szernt az oxprenolol bejut a placentába, azonban nem smert a CA-val való kapcsolata. Különösen a krtkus dőben szedett oxprenolol hatása smeretlenek 5. A CPO és az oxtetrackln kapcsolata 2,,20 nem meglepő, hszen az oxtetrackln szerepel a humán teratogének lstáján. Egy korább eset-kontroll vzsgálat 25 haza adatokon már kmutatta a CL±CP és a tetlperazn ok-okozat összefüggését az első trmeszterben. A krtkus dőszakra szűkített eredményenk megerősítették ezt a kapcsolatot. 974-ben Szabó és Brent 8 egerekben és patkányokban s kmutatta a gyógyszer és az archasadékok ok-okozat összefüggését. Egy gyengébb összefüggést találtam a dazepám és CL±CP között, amelyet azonban nem erősítettek meg az orvoslag dokumentált adatok eredménye. Egy korább vzsgálat 5, amelyet nem-pszchátra esetek körében végezetek, sem mutatta k ezt az összefüggést. Az esetleges torzító hatások kvédésére szolgáló case-tme-control módszer eredménye s megerősítették a kapcsolat fennállását. Következtetésként elmondhatom, hogy a terhesség krtkus dőszakában szedett gyógyszereknek csupán lmtált szerepe lehet az archasadékok kalakulásában. 3. Szocáls helyzet Eredmények: Az X. táblázat bemutatja az anya jellemzőket a négy vzsgálat csoportban. Az anya életkor és a születés sorrend szgnfkánsan magasabb volt a CL±CP és a CPO csoportokban, mnt az egészséges és rendellenes kontrollok körében. Az egyedülálló édesanyák aránya szntén magasabb volt az archasadékos gyermekek csoportjában. 4

A foglalkozások első osztályozása a brt Stevenson nevéhez fűződk 32. A FREKF-ben használt csoportosítás részben ezen az osztályozáson alapszk, és hét foglalkozás kategórát foglal magába, amely erősen korrelál az skola végzettséggel: az értelmség (több mnt 2 osztály), a hvatalnok (általában 2 osztály), a szakmunkás (0-2 osztály), a betanított munkás (körülbelül 8 osztály), a segédmunkás (kevesebb, mnt 8 osztály), a háztartásbel, valamnt a dákokat, munkanélküleket és a kora nyugdíjasokat s magába foglaló egyéb kategórát. A XI. táblázat tartalmazza az anya hét foglalkozás kategóráját és az összehasonlítások eredményét. Eredményenk szernt az értelmségek (CL±CP esetében az EH és 95%-os MT: 0,5 ; 0,4-0,6; CPO esetében az EH és 95%-os MT: 0,6 ; 0,4-0,8) és a hvatalnokok aránya (CL±CP esetében az EH és 95%-os MT: 0,7 ; 0,6-0,8; CPO esetében az EH és 95%-os MT: 0,7 ; 0,6-0,9) szgnfkánsan ksebb, míg a segédmunkások (CL±CP esetében az EH és 95%-os MT:,3 ;,-,6; CPO esetében az EH és 95%-os MT:,7 ;,3-2,3) és háztartásbelek aránya (CL±CP esetében az EH és 95%-os MT:,7 ;,4-2,; CPO esetében az EH és 95%-os MT:,5 ;,-2,) szgnfkánsan nagyobb volt mndkét archasadékos csoportban az egészséges kontrollokkal összehasonlítva. Ezzel szemben a CL±CP és a CPO csoportok összevetése a rendellenes kontrollokkal nem mutatott szgnfkáns eltérést. Megbeszélés: A szülő szocáls helyzet és az archasadékok kalakulásának kapcsolatával számos nemzetköz vzsgálat 8,9,58,76 foglalkozott, azonban ahogyan Mossey és Lttle 65 s megállapította: A szocáls státusz és az archasadékok kapcsolatára vonatkozó smeretenk hányosak. Több nemzetköz tanulmány 8,9,58,76,88 bebzonyította, hogy a munkanélkül és a szakképzetlen édesanyák között, valamnt a rossz lakáskörülmények között élő szülők körében magasabb arányban születnek archasadékos gyermekek. Ezzel szemben, egy brt vzsgálat 85 nem talált szgnfkáns összefüggést a szocáls státusz és az archasadékok között, azonban ez a tanulmány vszonylag ks számú (44 ajakhasadékos és 29 szájpadhasadékos) esetet vzsgált. Eredményenk szernt az archasadékos gyermeket szült édesanyák szgnfkánsan alacsonyabb képzettséggel rendelkeztek, mnt az egészséges kontroll gyermekek szüle. Az anya szocáls helyzetének és az archasadékok kalakulásának kapcsolatára vonatkozó eredményenk megerősítk a nemzetköz rodalomban fellelhető tanulmányok 8,9 42

következtetéset. Ezek a vzsgálatok a szülő szocáls státusz különböző mutatót értékelk, így nem lehetséges az eredmények pontos és megfelelő összevetése. Ezért nagyon fontos lenne egy a szülő foglalkozást s magába foglaló, nemzetközleg szabályozott és elfogadott ndkátor kdolgozása a család szocáls státusz leírására, defnálására és bevezetésére a CAk epdemológájába. Másrészt a CL±CP és CPO születéskor előfordulás gyakorsága vlágszerte változó értékeket mutat 50, amely lehetséges, hogy részben a különböző populácók eltérő szocáls helyzetével magyarázható. 4. Folsav, multvtamn Eredmények: A következő lépésben a terhesség alatt nagy dózsú folsav (6 mg) szedését hasonlítottam össze a négy vzsgálat csoportban (XII. táblázat). A legmagasabb folsav gyakorságot az egészséges kontroll csoportban találtam, míg a legalacsonyabb a CPO csoportban jelentkezett. Nem találtam szgnfkáns eltérést az archasadékos csoportok és a rendellenes kontroll csoport között. A folsav szedése szgnfkánsan gyakorbb volt az egészséges kontroll csoportban, mnt a CL±CP (EH és 95%-os MT: 0,8; 0,7-0,9), lletve CPO (EH és 95%-os MT: 0,8; 0,7-0,9) gyermeket szült édesanyák körében, megerősítve ezáltal a terhesség alatt szedett folsav archasadékokra gyakorolt védő hatását. Megvzsgáltam továbbá, hogy a folsav szedésének gyakorsága mként változott a foglalkozás csoportok szernt. Azt tapasztaltam, hogy az értelmségek szgnfkánsan kevesebb folsavat szedtek mndkét archasadékos csoportban (CL±CP esetében az EH és 95%-os MT: 0,5 ; 0,3-0,7; CPO esetében az EH és 95%-os MT: 0,6 ; 0,3-0,9), mnt az egészséges kontroll csoportbel értelmség édesanyák. Ugyanez a jelenség fgyelhető meg a CPO csoportbel szakmunkás édesanyák mndkét kontroll csoporttal történő összehasonlítása során s (egészséges kontrollal EH és 95%-os MT: 0,6 ; 0,4-0,7; rendellenes kontrollal EH és 95%-os MT: 0,6 ; 0,5-0,8). A foglalkozás kategórákban szereplő esélyhányadosok heterogentás vzsgálata (CL±CP esetében p = 0,02, a CPO csoportban p = 0,0) azt mutatja, hogy szgnfkáns eltérés van a folsav használatának tekntetében a különböző foglalkozás csoportok között. A XIII. táblázatban bemutatjuk a multvtamn szedésének megoszlását a különböző vzsgálat csoportokban az anya foglalkozása szernt. Általános tapasztalat volt, hogy 980 és 996 között kevés anya szedett multvtamnt a terhesség során. A csoportok között eltérések 43

nem voltak jelentősek, csupán egy szgnfkáns eltérést tapasztaltam: a szakmunkás CPO esetek édesanyja szgnfkánsan kevesebb multvtamnt szedett a terhesség alatt, mnt amt az egészséges és rendellenes kontroll csoportban észleltem. Ez a különbség eredményezte a CPO csoport egészséges kontrollokkal történő összehasonlítása során észlelt szgnfkáns eltérést s (EH és 95%-os MT: 0,5; 0,3-0,7). A foglalkozás kategórákban szereplő esélyhányadosok heterogentás vzsgálata során nem találtam statsztkalag szgnfkáns eltérést. Megbeszélés: A folsav védő hatása gazolt és elfogadott a velőcső-záródás rendellenességek megelőzésében 26,66, ezzel szemben még mndg vtatott az archasadékok és egyéb CA-k kalakulásában játszott szerepe 23,75. Először Tolarova 82 smertette, hogy a nagy adag folsav más vtamnokkal kombnálva képes a CL±CP smétlődését szgnfkánsan csökkenten. Ezt követően számos nemzetköz tanulmány bebzonyította, hogy az alacsony folsav sznt következtében növekszk a vérplazma homocszten koncentrácója, amely egyke lehet az archasadékok kalakulásához vezető kockázat tényezőknek. Egy haza vzsgálat 23 s kmutatta, hogy a nagy adag folsav szedése a terhesség első trmeszterében csökkenthet az archasadékok kalakulásának kockázatát, azonban ezek az eredmények nem terjedtek el a magyar köztudatban. Vzsgálatam eredménye szernt a folsavszedés aránya szgnfkánsan alacsonyabb volt az archasadékos eseteknél, és ez a különbség elsősorban az értelmség édesanyák körében szembetűnő. Közegészségügy nformácók és oktatás eszközök segítségével kellene felhívn a gyermeket tervező családok fgyelmét a folsav bzonyos CA-k kockázatát csökkentő hatására, például az archasadékok kalakulásának megelőzésében játszott szerepére. 5. Általános megbeszélés A tanulmány eredményenek értékelésekor elsőként a vzsgálat anyag és a kutatás módszerek előnyet és hátrányat szükséges értékeln. Elsőként a kutatásank gyenge pontjat szeretném bemutatn:. Eredményenket befolyásolhatja az anyák emlékezet torzítása. A rendellenes gyermeket szült anyák ugyans állandóan kutatnak az emlékezetükben a lehetséges okok után, míg a kontrollok szüle a jelenben élnek. Így a terhesség 44

alatt eseményeket lletően az esetek csoportjában sokkal megbízhatóbb válaszok várhatók. A vsszaemlékezés torzítás kvédését szolgálja a rendellenes-kontroll csoport használata.. Amíg az archasadékkal született gyermekek csoportjában a nem válaszoló anyáknál családlátogatás keretében sor került a kérdőív ktöltésére, addg a kontrollok 0,4%-ánál történt utólagos adatpótlás, am az adatokban egy sajátos aszmmetrát, mnta-kválasztás torzítást okozhat. Egy valdácós vzsgálat szernt azonban a válaszoló és nem-válaszoló édesanyák betegség gyakorsága és gyógyszerszedése nem különbözött jelentősen.. A szülő foglalkozása nagyon jó ndkátora a szocáls helyzetnek, azonban előnyös lett volna más szocáls státuszra jellemző mutatókat (pl. a család keresete, lakáskörülmények) s értékeln, de ezek nem álltak a rendelkezésemre. v. Néhány, az archasadékok kalakulásában fontos szerepet játszó kockázat tényező 42,53,90,9 (pl. terhesség alatt dohányzás, alkoholfogyasztás, génkörnyezet nterakcók) nem állt a rendelkezésünkre, ezért a becsült eredményeket nem lehetett korrgáln ezekre a változókra. Egy korább vzsgálatban kmutattuk, hogy az anyák által bejelentett retrospektív dohányzás és alkoholfogyasztás adatok nem voltak megbízhatók 8. A casetme-control módszer azonban bzonyos expozícók vzsgálatánál kszűrhet az dőben állandó változók zavaró hatását. v. Az ok-okozat kapcsolatok elemzése során nem tudtuk fgyelembe venn a többszörös összehasonlításokat a ks esetszámok matt. A tanulmánynak azonban számos előnye s van, ezeket szeretném bemutatn:. A vzsgálat anyag a VRONY-ból származott. A VRONY a magyar népesség egészére alapozott 7 és számos forrásból táplálkozó, orvosok által szolgáltatott adatbázs, amelyben a CA-dagnózsok csak előzetes szakma ellenőrzés után kerültek elfogadásra. Mndezeknek köszönhetően - a WHO lletékesenek véleménye szernt - az 980-as években a VRONY a vlág legszínvonalasabb CA-regszterévé vált.. A kutatás közvetlen adatbázsa a FREKF, amely jelenleg a vlág egyk legnagyobb esetszámú eset-kontroll CA-rendszere, amelyben a megfelelő 45

kontroll csoportok lehetőséget kínálnak a kórokok vzsgálatára és a kockázatbecslésre.. 374 CL±CP eset és 60 CPO eset került értékelésre az etnkalag többnyre homogén, európa eredetű magyarságban. v. Az archasadék dagnózsokat orvosok jelentették be, de a nylvántartásba vétel előtt ellenőrzésre kerültek. A FREKF-nek köszönhetően lehetőség nyílt a nylvántartott dagnózsok szülők által történő megerősítésére, lletve az újabb orvos vzsgálatok eredménye alapján, ha szükséges volt, módosításukra. Mndezeknek köszönhetően a CA dagnózsok valdtása nemzetköz összehasonlításban s gen jónak mondható. v. Az egészséges kontroll csoport nagyszámú (385) újszülöttet tartalmazott, akknek nem volt CA-ja, és akket nem, születés hely és a szülők lakhelye szernt llesztettek az esetekhez. A szükséges személy, család, orvos és expozícós adatok begyűjtése azonos módszerrel történt, mnt az archasadékos CA-k esetében. Az llesztett kontroll csoport lehetővé tette a CA-k kórokanak vzsgálatát. v. A 20868 rendellenes-kontroll nem archasadékban szenvedett, de a szükséges adatok begyűjtése teljesen hasonló módszerrel történt, mnt az archasadékok esetében. Így a kontrollok édesanyjában jelentkező esetleges emlékezettorzítás becsülhetővé, lletve kküszöbölhetővé vált. v. Az esetek és rendellenes kontrollok adatbázsának a teljessége (96%) a nemzetköz szakrodalomban páratlan. v. Az expozícós adatok (anya betegségek, gyógyszerszedések, stb.) jó része, a születéskor változók (születés súly, gesztácós dő, stb.) pedg teljes egészében prospektív, orvoslag dokumentált adatokon nyugszanak. x. Az expozícók értékelésekor fgyelembe vettem az archasadékok krtkus dőszakát, eszernt a CL±CP elemzése csak a II. és III. gesztácós hónap fgyelembe vételével történt, míg a CPO esetében a III. és IV. terhesség hónapot értékeltem. x. A lehetséges kórok összefüggéseket befolyásoló ún. zavaró (confounder) tényezők nagy része rendelkezésemre állt, és a korrgált EH kszámításakor hasznosíthatók voltak. Az esetleges kockázat és zavaró tényezők smerete növel az adatok megbízhatóságát és a becsült eredmények pontosságát. 46

x. Az adatok statsztka feldolgozása során a legkorszerűbb módszereket, eszközöket és jól kdolgozott elemzés terveket alkalmaztam. 47

IX. LEGFONTOSABB KONKLÚZIÓK A. A vzsgálatok során nagyon fontos a legalkalmasabb statsztka módszerek kválasztása, és az esetleges torzító hatások megfelelő kezelése a tervezés és az elemzések során. B. A megfelelő krtkus dőszak megválasztása nagyon fontos az ok-okozat összefüggések vzsgálata során. Az első trmeszter koncepcó dejét múlt, és elsősorban az adott CA kalakulás dőszakára kell koncentráln. C. Az anya angna pektorsz növelhet az archasadékok kalakulásának kockázatát. Ennek megerősítése vagy elvetése azonban tovább kutatásokat gényel. D. Az anya nfluenza és az egyéb fertőző heveny betegségek növelhetk az archasadékok kalakulásának kockázatát. Ez a hatás elsősorban a lázzal magyarázható. Fontos lenne a megelőzés érdekében az nfluenza ellen védőoltás bevezetése a gyermeket tervező nők körében, valamnt a láz megfelelő és gyors kezelése az nfluenza dagnosztzálása után. Sok esetben, ugyans a megnövekedett kockázat csökkenthető a megfelelő gyógyszeres kezelés segítségével. E. Néhány anya betegség (elsősorban dült betegségek, pl. eplepsza) növelhet az archasadékok kalakulásának kockázatát, azonban sok esetben ez a hatás csökkenthető a megfelelő gyógyszeres kezelés és folsav kegészítés segítségével. F. Eredményenk egy fordított, negatív összefüggést mutattak a terhesség alatt hányás, émelygés és archasadékok előfordulása között. G. Bzonyos gyógyszerek szedése a krtkus dőszakban növelhet az archasadékok kalakulásának kockázatát, azonban sok esetben a mögöttes betegség a felelős a megnövekedett kockázatért. H. Az antepleptkumok hatásáról szóló eredményenk alátámasztják a nemzetköz rodalom adatat. Az esetleges teratogén hatásuk csökkenthető folsav szedésével. 48

I. A folsav szedése a terhesség kezdet dőszakában csökkenthet az archasadékok kalakulásának kockázatát, és az egyes anya betegségek, gyógyszerek teratogén hatása s csökkenthető folsav segítségével. J. Az értelmségek szgnfkánsan kevesebb folsavat szedtek mndkét archasadékos csoportban, mnt az egészséges kontrollcsoportbel értelmség édesanyák. K. Az értelmségek és a vezető beosztásúak aránya szgnfkánsan ksebb, míg a betanított munkások és a háztartásbelek aránya szgnfkánsan nagyobb volt az archasadékos csoportokban. 49

X. KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS Elsőként köszönetemet szeretném kfejezn témavezetőmnek, Dr. Krszbacher Ildkónak és Dr. Ács Nándornak a szakma rányításért, amelyet a témám kdolgozása során nyújtottak. Komoly segítséget kaptam továbbá e kutatásokhoz Prof. Dr. Czezel Endrétől a vzsgálatok megtervezésekor és értékelésekor. Köszönettel tartozom Dr. Métnek Júlának, ak a Veleszületett Rendellenességek Országos Nylvántartásának megbízott vezetőjeként hatalmas szakma és barát segítséget jelentett számomra. Köszönöm mnden archasadékkal született gyermek családjának az adatszolgáltatást, hszen nélkülük ez a vzsgálat nem jöhetett volna létre. Hálával tartozom családomnak a folyamatos lelk támogatásért, segítségért és bíztatásért. Külön köszönöm Férjemnek, Kslányomnak és Pöttömkének, hogy türelmükkel és mérhetetlen szeretetükkel hozzásegítettek a dolgozat megírásához. Köszönöm Szülemnek az életem során nyújtott rengeteg támogatást és szeretetet. Köszönettel tartozom Dr. Brunner Péternek, az Országos Szakfelügyelet és Módszertan Központ gazgatójának a szakma támogatásért. Köszönöm szakma mentoramnak, Prof. Henrk Toft Sorensennek és Lars Pedersennek a pályám során nyújtott rengeteg segítséget. Végül köszönetet szeretnék mondan kollégámnak és szerzőtársamnak, hogy munkájukkal elősegítették a vzsgálatok létrejöttét: Dr. Dorte Kusk Kjaernek, Prof. Jorn Olsennek, Dr. Sándor Jánosnak, Csáky-Szunyogh Melndának, Dr. Sffel Csabának, Dr. Béres Judtnak, Dr. Bánhdy Ferencnek, Pálffy Györgyné Clnek, Ége Jenőné Margtnak, Erde Judtnak, Patak Gáborné Mónkának. 50

XI. IRODALOMJEGYZÉK. Allson PD. Logstc Regresson Usng the SAS System: Theory and Applcaton. Wley, John & Sons, Incorporated. 999. 2. Baden E. Envronmental pathology of teeth. In: Gorln RJ, Goldman MM eds. Oral Pathology, Mosby, St Lous. 970. pp. 90 only. 3. Blle C, Olsen J, Vach W, Knudsen VK, Olsen SF, Rasmussen K, Murray JC, Andersen AM, Chrstensen K. Oral clefts and lfe style factors--a case-cohort study based on prospectve Dansh data. Eur J Epdemol. 2007;22(3):73-8. 4. Blanchard DG, Shabeta R. Cardac dsease. In: Creasy RK, Resnk R, Iams JD (eds.) Maternal-Fetal Medcne. Prncples and Practce. 5th edton. Saunders, Phladelpha. 2004. pp. 85-843. 5. Brggs GG, Freeman RK, Yaffe SJ. Drugs n Pregnancy and Lactaton. 7th ed. Lppncott Wllams and Wlkns, Phladelpha. 2005. pp. 223-224. 6. Cavenee MR, Farrs JR, Spaldng TR, Barnes DL, Castaneda YS, Wendel GD Jr. Treatment of gonorrhea n pregnancy. Obstet Gynecol. 993;8():33-8. 7. Chrstensen K, Mtchell LE. Famlal recurrence-pattern analyss of nonsyndromc solated cleft palate--a Dansh Regstry study. Am J Hum Genet. 996;58():82-90. 8. Chuangsuwanch A, Aojanepong C, Muangsombut S, Tongpew P. Epdemology of cleft lp and palate n Thaland. Ann Plast Surg. 998;4():7-0. 9. Clark JD, Mossey PA, Sharp L, Lttle J. Socoeconomc status and orofacal clefts n Scotland, 989 to 998. Cleft Palate Cranofac J. 2003;40(5):48-5. 0. Cohen MM. Syndromes wth orofacal cleftng. In: Wyszynsk DF, ed. Cleft Lp and Palate. From Orgn to Treatment. New York: NY: Oxford Unversty Press. 2002. pp. 53-65.. Cohlan SQ. Tetracyclne stanng of teeth. Teratology. 977;5():27-9. 2. Czezel AE. Frst 25 years of the Hungaran congental abnormalty regstry. Teratology. 997;55(5):299-305. 3. Czezel AE. Specfed crtcal perod of dfferent congental abnormaltes: a new approach for human teratologcal studes. Congent Anom (Kyoto). 2008;48(3):03-9. 4. Czezel AE, Bod M, Halász P. Evaluaton of antconvulsant drugs durng pregnancy n a populaton-based Hungaran study. Eur J Epdemol. 992;8():22-7. 5

5. Czezel AE, Erös E, Rockenbauer M, Sørensen HT, Olsen J. Short-Term Oral Dazepam Treatment durng Pregnancy: A Populaton-Based Teratologcal Case- Control Study. Cln Drug Investg. 2003;23(7):45-62. 6. Czezel AE, Hrschberg J. Orofacal clefts n Hungary. Epdemologcal and genetc data, prmary preventon. Fola Phonatr Logop. 997;49(3-4):-6. 7. Czezel AE, Intődy Z, Modell B. What proporton of congental abnormaltes can be prevented? BMJ. 993;306(6876):499-503. 8. Czezel AE, Petk D, Puho E. Smokng and alcohol drnkng durng pregnancy. The relablty of retrospectve maternal self-reported nformaton. Cent Eur J Publc Health. 2004;2(4):79-83. 9. Czezel AE, Petk D, Vargha P. Valdaton studes of drug exposures n pregnant women. Pharmacoepdemol Drug Saf. 2003;2(5):409-6. 20. Czezel AE, Rockenbauer M. A populaton-based case-control teratologc study of oral oxytetracyclne treatment durng pregnancy. Eur J Obstet Gynecol Reprod Bol. 2000;88():27-33. 2. Czezel AE, Rockenbauer M, Sffel C, Varga E. Descrpton and msson evaluaton of the Hungaran case-control survellance of congental abnormaltes, 980-996. Teratology. 200;63(5):76-85. 22. Czezel AE, Telegd L, Tusnády G. Multple congental abnormaltes. Budapest: Akadéma Kadó. 988. pp. 54-98. 23. Czezel AE, Tímár L, Sárköz A. Dose-dependent effect of folc acd on the preventon of orofacal clefts. Pedatrcs. 999;04(6):e66. 24. Czezel A, Tusnad G. An epdemologc study of cleft lp wth or wthout cleft palate and posteror cleft palate n Hungary. Hum Hered. 97;2():7-38. 25. Czezel AE, Vargha P. Case-control study of teratogenc potental of thethylperazne, an ant-emetc drug. BJOG. 2003;0(5):497-9. 26. Czezel E. A várandósok gyógyszer és védőszerkezelése. LAM. 2004;4(8):544-553. 27. Dav-Ctrn O, Shechtman S, Arnon J, Ornoy A. Is carbamazepne teratogenc? A prospectve controlled study of 20 pregnances. Neurology. 200;57(2):32-4. 28. Dnya E. Bometra az orvos gyakorlatban. Medcna Könyvkadó Rt. Budapest. 200. pp 427-30. 29. Dronamraju KR. Eplepsy and cleft lp and palate. Lancet. 970;2(7678):876-7. 30. Durner M, Greenberg DA, Delgado-Escueta AV. Is there a genetc relatonshp between eplepsy and brth defects? Neurology. 992;42(4 Suppl 5):63-7. 52

3. Edwards MJ. Hypertherma as a teratogen: a revew of expermental studes and ther clncal sgnfcance. Teratog Carcnog Mutagen. 986;6(6):56 32. 3-82. Revew. 33. Elwood JM., Lttle J., Elwood JH.: Epdemology and Control of Neural Tube Defects. Oxford Unversty Press. Oxford. 992. 34. Fese RJ. Do multple outcome measures requre p-value adjustment? BMC Med Res Methodol. 2002;2:8. 35. Fekete Z., Papp Cs., Tóth-Pál E.: Az zolált nyúlajak és/vagy farkastorok smétlődés kockázata genetka tanácsadásunk anyagában. Gyermekgyógyászat 996;47():27-3. 36. Fogh-Andersen P.: Inhertance of Cleft Lp and Cleft Palate. Copenhagen Arnold Busck, Nordsk Forlag. 942. 37. Gallery ED. Hypertenson n pregnant women. Med J Aust. 985;43():23-7. 38. Graham JM Jr, Edwards MJ, Edwards MJ. Teratogen update: gestatonal effects of maternal hypertherma due to febrle llnesses and resultant patterns of defects n humans. Teratology. 998;58(5):209-2. 39. Greenland S. Confoundng and exposure trends n case-crossover and case-tmecontrol desgns. Epdemology. 996;7(3):23-9. 40. Gréger J., Czezel E., Rácz J.: A terhesség alatt gyógyszerszedés értékelése a Veleszületett Rendellenesség Felügyelet Kórok Montora alapján. Orv Hetl. 992;33(7):407-8, 43-5. 4. Hajdú VP, Ádány R. Epdemológa szótár. Medcna Könyvkadó. Budapest. 2003. 42. Hanson JW, Smth DW. The fetal hydanton syndrome. J Pedatr. 975;87(2):285-90. 43. Hayes C. Envronmental rsk factors and oral clefts. In: Wysznsk DF (ed.): Cleft Lp and Palate. From Orgn to Treatment. Oxford Unversty Press, Oxford. 2002. pp. 59-69. 44. Henonen OP, Slone D, Shapro S. Brth Defects and Drugs n Pregnancy. Publshng Scences Group: Lttleton MA. 977. pp. 297-33. 45. Hemngway H, McCallum A, Shpley M, Manderbacka K, Martkanen P, Keskmäk I. Incdence and prognostc mplcatons of stable angna pectors among women and men. JAMA. 2006;295(2):404-. 46. Hernández-Díaz S, Hernán MA, Meyer K, Werler MM, Mtchell AA. Case-crossover and case-tme-control desgns n brth defects epdemology. Am J Epdemol. 2003;58(4):385-9. 53

47. Hernández-Díaz S, Werler MM, Walker AM, Mtchell AA. Folc acd antagonsts durng pregnancy and the rsk of brth defects. N Engl J Med. 2000;343(22):608-4. 48. Holmes LB, Harvey EA, Coull BA, Huntngton KB, Khoshbn S, Hayes AM, Ryan LM. The teratogencty of antconvulsant drugs. N Engl J Med. 200;344(5):32-8. 49. Hosmer, DW and Lemeshow, S. Appled Logstc Regresson: Second Edton. John Wley & Sons, New York. 2000. 50. Hwang SJ, Beaty TH, Panny SR, Street NA, Joseph JM, Gordon S, McIntosh I, Francomano CA. Assocaton study of transformng growth factor alpha (TGF alpha) TaqI polymorphsm and oral clefts: ndcaton of gene-envronment nteracton n a populaton-based sample of nfants wth brth defects. Am J Epdemol. 995;4(7):629-36. 5. ICBDMS: Internatonal Clearnghouse for Brth Defects Montorng Systems n collaboraton wth EUROCAT and n cooperaton wth WHO. WHO Geneva. World Atlas of Brth Defects. 998. 52. Janerch DT, Polednak AP. Epdemology of brth defects. Epdemol Rev. 983;5:6-37. 53. Källén BA. Methodologcal ssues n the epdemologcal study of the teratogencty of drugs. Congent Anom (Kyoto). 2005;45(2):44-5. 54. Källén K. Maternal smokng and orofacal clefts. Cleft Palate Cranofac J. 997;34():-6. 55. Kaneko S, Otan K, Fukushma Y, Ogawa Y, Nomura Y, Ono T, Nakane Y, Teransh T, Goto M. Teratogencty of antepleptc drugs: analyss of possble rsk factors. Eplepsa. 988;29(4):459-67. 56. Km MC, Kn AS, Fuster V. Defntons of acute coronary syndromes. In: Fuster V, Walsh RA, O'Rourke RA, Poole-Wlson P. Hurst's The Heart, 2th ed., McGraw Hll Medcal, New York, etc. 2008. pp. 3-39. 57. Klebanoff MA, Mlls JL. Is vomtng durng pregnancy teratogenc? Br Med J. 986;292(6522):724-6. 58. Klenbaum DG, Klen M. Logstc Regresson. A Self-Learnng Text. Second edton. Sprnger-Verlag, New York. 2002. 59. Lasa C., Manalo P.: Update on the occurrence rate of cleft lp and palate. Phlpp J Surg Surg Spec 989;44:09-. 54

60. Leff S, Olshan AF, Werler M, Savtz DA, Mtchell AA. Selecton bas and the use of controls wth malformatons n case-control studes of brth defects. Epdemology. 999;0(3):238-4. 6. Maclure M. The case-crossover desgn: a method for studyng transent effects on the rsk of acute events. Am J Epdemol. 99;33(2):44-53. 62. Mangon AA, Jackson SH. Homocystene and cardovascular dsease: current evdence and future prospects. Am J Med. 2002;2(7):556-65. 63. McAnulty JH, Brober CS, Metcalfe J. Heart dsease and pregnancy. In: Fuster V, Walsh RA, O'Rourke RA, Poole-Wlson P. Hurst's The Heart, 2th ed., McGraw Hll Medcal, New York, etc. 2008. pp. 288-2202. 64. Meadow SR. Congental abnormaltes and antconvulsant drugs. Proc R Soc Med. 970;63():48-9. 65. Monson RR, Rosenberg L, Hartz SC, Shapro S, Henonen OP, Slone D. Dphenylhydanton and selected congental malformatons. N Engl J Med. 973;289(20):049-52. 66. Mossey PA., Lttle J:. Epdemology of oral clefts: an nternatonal perspectve. In: Wyszynsk DF (ed): Cleft Lp and Palate. From Orgn to Treatment. Oxford Unversty Press. New York. 2002. pp. 27-58. 67. MRC Vtamn Study Research Group. Preventon of neural tube defects: results of the Medcal Research Councl Vtamn Study. Lancet. 99;338(8760):3-7. 68. Nswander JD, Werteleck W. Congental malformaton among offsprng of epleptc women. Lancet. 973;(78):062. 69. Olsen J, Melbye M, Olsen SF, Sørensen TI, Aaby P, Andersen AM, Taxbøl D, Hansen KD, Juhl M, Schow TB, Sørensen HT, Andresen J, Mortensen EL, Olesen AW, Søndergaard C. The Dansh Natonal Brth Cohort--ts background, structure and am. Scand J Publc Health. 200;29(4):300-7. 70. Reefhus J, de Jong-van den Berg LT, Cornel MC. The use of brth defect regstres for etologcal research: a revew. Communty Genet. 2002;5():3-32. 7. Rockenbauer M, Olsen J, Czezel AE, Pedersen L, Sørensen HT; EuroMAP Group. Recall bas n a case-control survellance system on the use of medcne durng pregnancy. Epdemology. 200;2(4):46-6. 72. Rothman KJ. Epdemology. An ntroducton. Oxford Unversty Press. 2002. 73. Rothman KJ, Greenland S. Modern epdemology. 2nd ed. Lppncott Wllams & Wlkns, Phladelpha. 998. 55

74. Sárköz A., Czezel E.: Az EUROCRAN (European Collaboraton on Cranofacal Anomales, vagys európa együttműködés az archasadékok kutatásában a kórokok jobb megsmerése és az elsődleges megelőzés elősegítése érdekében) Magyarországon. Magyar Nőorvosok Lapja. 2003;66:55-6. 75. Shapro S, Hartz SC, Ssknd V, Mtchell AA, Slone D, Rosenberg L, Monson RR, Henonen OP. Antconvulsants and parental eplepsy n the development of brth defects. Lancet. 976;(7954):272-5. 76. Shaw GM, Lammer EJ, Wasserman CR, O'Malley CD, Tolarova MM. Rsks of orofacal clefts n chldren born to women usng multvtamns contanng folc acd perconceptonally. Lancet. 995;346(8972):393-6. 77. Svaloganathan V. Cleft lps n Malaysans. Plast Reconstr Surg. 972;49(2):76-9. 78. Spedel BD, Meadow SR. Maternal eplepsy and abnormaltes of the fetus and newborn. Lancet. 972;2(7782):839-43. 79. Sussa S. The case-tme-control desgn. Epdemology. 995;6(3):248-53. 80. Sussa S. The case-tme-control desgn: further assumptons and condtons. Epdemology. 998;9(4):44-5. 8. Swan SH, Shaw GM, Schulman J. Reportng and selecton bas n case-control studes of congental malformatons. Epdemology. 992;3(4):356-63. 82. Szabo KT, Brent RL. Speces dfferences n expermental teratogeness by tranqullsng agents. Lancet. 974;(7857):565. 83. Tolarova M. Perconceptonal supplementaton wth vtamns and folc acd to prevent recurrence of cleft lp. Lancet. 982;2(829):27. 84. Tolarová MM, Cervenka J. Classfcaton and brth prevalence of orofacal clefts. Am J Med Genet. 998;75(2):26-37. 85. Yerushalmy J, Mlkovch L. Evaluaton of the teratogenc effect of meclzne n man. Am J Obstet Gynecol. 965;93(4):553-62. 86. Vrjhed M, Dolk H, Stone D, Abramsky L, Alberman E, Scott JE. Socoeconomc nequaltes n rsk of congental anomaly. Arch Ds Chld. 2000;82(5):349-52. 87. Wegel MM, Wegel RM. Nausea and vomtng of early pregnancy and pregnancy outcome. An epdemologcal study. Br J Obstet Gynaecol. 989;96():304-. 88. Werler MM, Pober BR, Nelson K, Holmes LB. Reportng accuracy among mothers of malformed and nonmalformed nfants. Am J Epdemol. 989;29(2):45-2. 89. Womersley J, Stone DH. Epdemology of facal clefts. Arch Ds Chld. 987;62(7):77-20. 56

90. Wyszynsk DF, Beaty TH. Revew of the role of potental teratogens n the orgn of human nonsyndromc oral clefts. Teratology. 996;53(5):309-7. 9. Wyszynsk DF, Duffy DL, Beaty TH. Maternal cgarette smokng and oral clefts: a meta-analyss. Cleft Palate Cranofac J. 997;34(3):206-0. 92. Zeger JS, Beaty TH. Is there a relatonshp between rsk factors for oral clefts? Teratology. 2002;66(5):205-8. 93. Zhang J, Ca WW. Assocaton of the common cold n the frst trmester of pregnancy wth brth defects. Pedatrcs. 993;92(4):559-63. 57

XII. A TÉMÁBAN MEGJELENT TUDOMÁNYOS KÖZLEMÉNYEK JEGYZÉKE. Acs N, Bánhdy F, Puhó E, Czezel AE. Rsk of orofacal cleft n chldren born to women wth coronary artery dsease: a populaton-based case-control study (Am J Obstet Gynecol, submtted) 2. Czezel AE, Puhó EH, Acs N, Bánhdy F. Use of specfed crtcal perods of dfferent congental abnormaltes nstead of the frst trmester concept. Brth Defects Res A Cln Mol Teratol. 2008;82(3):39-46. 3. Kjaer D, Horvath-Puhó E, Chrstensen J, Vestergaard M, Czezel AE, Sørensen HT, Olsen J. Antepleptc drug use, folc acd supplementaton, and congental abnormaltes: a populaton-based case-control study. BJOG. 2008;5():98-03. 4. Puhó EH, Szunyogh M, Métnek J, Czezel AE. Drug treatment durng pregnancy and solated orofacal clefts n Hungary. Cleft Palate Cranofac J. 2007;44(2):94-202. 5. Kjaer D, Horvath-Puhó E, Chrstensen J, Vestergaard M, Czezel AE, Sørensen HT, Olsen J. Use of phenyton, phenobarbtal, or dazepam durng pregnancy and rsk of congental abnormaltes: a case-tme-control study. Pharmacoepdemol Drug Saf. 2007;6(2):8-8. 6. Acs N, Bánhdy F, Horváth-Puhó E, Czezel AE. Populaton-based case-control study of the common cold durng pregnancy and congental abnormaltes. Eur J Epdemol. 2006;2():65-75. 7. Acs N, Banhdy F, Horvath-Puho E, Czezel AE. Maternal panc dsorder and congental abnormaltes: a populaton-based case-control study. Brth Defects Res A Cln Mol Teratol. 2006;76(4):253-6. 8. Czezel AE, Puhó E, Acs N, Bánhdy F. Inverse assocaton between severe nausea and vomtng n pregnancy and some congental abnormaltes. Am J Med Genet A. 2006;40(5):453-62. 9. Puhó E, Métnek J, Czezel AE. Maternal employment status and solated orofacal clefts n Hungary. Cent Eur J Publ Health 2005;3(3):44-48. 0. Métnek J, Puhó E, Czezel AE. Maternal dseases and solated orofacal clefts n Hungary. Brth Defects Res A Cln Mol Teratol. 2005;73(9):67-23. 58

. Puhó EH, Métnek J, Szunyogh M, Sándor J, Czezel AE. Az archasadékok kalakulásában szerepet játszó környezet tényezők vzsgálata, Egészségtudomány: Közegészségügy-járványügy szaklap. 2005;49(4):287-297. 2. Acs N, Bánhdy F, Puhó E, Czezel AE. Maternal nfluenza durng pregnancy and rsk of congental abnormaltes n offsprng. Brth Defects Res A Cln Mol Teratol. 2005;73(2):989-96. 3. Nørgård B, Puhó E, Czezel AE, Skrver MV, Sørensen HT. Asprn use durng early pregnancy and the rsk of congental abnormaltes: a populaton-based case-control study. Am J Obstet Gynecol. 2005;92(3):922-3. 4. Nelsen GL, Nørgard B, Puho E, Rothman KJ, Sørensen HT, Czezel AE. Rsk of specfc congental abnormaltes n offsprng of women wth dabetes. Dabet Med. 2005;22(6):693-6. 59

XIII. A TÉMÁBAN MEGJELENT KONGRESSZUSI ELŐADÁSOK JEGYZÉKE. Horváth-Puhó E, Kjaer KD, Chrstensen J, Vestergaard M, Czezel AE, Sørensen HT, Olsen J.: Antepleptc drug use, folc acd supplementaton, and congental abnormaltes a populatons based case-control study st Central and Eastern European Summt on Preconcepton Health and Preventon of Brth Defects, Budapest, 2008. augusztus 27-30. (Poszter) 2. Csáky-Szunyogh M, Horváth-Puhó E, Métnek J, Sándor J: Relaton between parental occupatonal rsk and congental abnormaltes n Hungary 35th European Teratology Socety Conference, Pozsony, 2007. szeptember -5. (Poszter) 3. Horváth-Puhó E, Csáky-Szunyogh M, Sándor J, Métnek J: Az archasadékok kalakulásában szerepet játszó környezet tényezők vzsgálata Országos Epdemológa Központ, Az epdemológa tevékenység főbb ránya című továbbképző tanfolyam, Budapest, 2006. november 8. (Előadás) 4. Horváth-Puhó E, Ács N, Bánhdy F, Czezel AE, Szunyogh M, Métnek J: Maternal nfluenza durng pregnancy and rsk of congental abnormaltes European Human Genetcs Conference, Amszterdam, Hollanda, 2006. május 6-9. (Poszter) 5. Horváth-Puhó E, Csáky-Szunyogh M, Sándor J, Métnek J: Az archasadékok kalakulásában szerepet játszó környezet tényezők vzsgálata Országos Epdemológa Központ, Az epdemológa tevékenység főbb ránya" című továbbképző tanfolyam, Budapest, 2006. áprls 9. (Előadás) 6. Horváth-Puhó E, Métnek J, Czezel AE, Csáky-Szunyogh M, Sándor J: Az archasadékok kalakulásában szerepet játszó környezet tényezők vzsgálata Magyar Hgénkus Társaság Nemzet Konferencája, Sófok, 2005. október 5-6. (Előadás) 7. Horváth-Puhó E, Kjaer D, Chrstensen J, Vestergaard M, Czezel AE, Sørensen HT, Olsen J.: Use of Phenyton, Phenobarbtal, or Dazepam durng Pregnancy and Rsk of Congental Abnormaltes: a Case-Tme-Control Study st Scentfc Sesson and Annual Meetng of the Internatonal Clearnghouse of Brth Defects Survellance and Research, Málta, 2005. szeptember 7-20. (Előadás) 60

8. Kjaer D, Horváth-Puhó E, Chrstensen J, Vestergaard M, Czezel AE, Sørensen HT, Olsen J.: Antepleptc drug use, folc acd supplementaton, and congental abnormaltes a populatons based case-control study 26th Internatonal Eplepsy Congress, Párzs, Francaország, 2005. augusztus 28 - szeptember 5. (Poszter) 9. Horváth-Puhó E, Métnek J, Czezel AE, Csáky-Szunyogh M: Envronmental study of cleft lp and palate n Hungary 6th Internatonal Congress of Worldwde Hungaran Medcal Academy, Budapest, 2005. augusztus 25-27. (Poszter) 0. Horváth-Puhó E, Métnek J, Czezel AE, Csáky-Szunyogh M, Sándor J: A szülő szocáls helyzet és a veleszületett fejlődés rendellenességek kapcsolata XII. Prmer Prevencós Fórum, Fodor József Országos Közegészségügy Központ, Budapest, 2005. május 9. (Poszter). Horváth-Puhó E, Métnek J, Czezel AE: Az ajak- és szájpadhasadékok kalakulásában szerepet játszó környezet hatások vzsgálata VI. Magyar Genetka Kongresszus, XIII. Sejt- és Fejlődésbológa Napok, Eger, 2005. áprls 0-2. (Poszter) 2. Horváth-Puhó E, Métnek J, Czezel AE, Csáky-Szunyogh M, Sándor J: Az archasadékok és a szülők munkakörülményenek epdemológa vzsgálata. Magyar Humángenetkusok V. Munkakonferencája, Szeged, 2004. november -3. (Poszter) 3. Horváth-Puhó E, Métnek J, Czezel AE, Szunyogh M: Ajak- és szájpadhasadék kalakulásában szerepet játszó környezet tényezők vzsgálata Magyar Hgénkusok Társasága, XXXV. Vándorgyűlés, Sófok, 2004. október 5-7. (Poszter) 4. Horváth-Puhó E, Métnek J, Czezel AE, Szunyogh M: Parental soco-economc status and solated orofacal clefts n Hungary Internatonal Clearnghouse for Brth Defects Montorng Systems Annual Meetng, Kyotó, Japán, 2004. szeptember 8-23. (Poszter) 5. Horváth-Puhó E, Métnek J, Czezel AE, Szunyogh M: Parental employment status and solated orofacal clefts n Hungary European Human Genetcs Conference, München, Németország, 2004. júnus 2-5. (Poszter) 6

6. Métnek J, Puhó E, Szunyogh M: Az archasadékok kóreredetében szerepet játszó szocáls-gazdaság tényezők vzsgálata Népegészségügy Tudományos Társaság XIII. Nagygyűlése, Szekszárd, 2004. május 6-8. (Előadás) 7. Métnek J, Puhó E, Szunyogh M, Sándor J: Az ajak- és szájpadhasadékok genetka, epdemológa vzsgálata Magyar Hgénkusok Társasága, XXXIV. Vándorgyűlés, Sófok, 2003. szeptember 30- október 2. (Előadás) 62

XIV. TÁBLÁZATOK I. TÁBLÁZAT: A CA-k gyakorsága (nformatív esetek* alapján) haza adatok alapján Születéskor gyakorság Előfordulás 000 születésre % Gyakor 40,5 62,0 Közepesen gyakor 7,4 26,7 Rtka 5,8 8,9 Nagyon rtka,6 2,4 Összesen 65,3 00,0 * élveszülött, halvaszülött és magzat rendellenesség matt megszakított terhességből származó esetek 63

II. TÁBLÁZAT: A CL±CP és a CPO nylvántartott* születés gyakorsága a vlág országaban az OECD, EUROCRAN 73 adata alapján CL±CP - Populácó CL±CP - Születés gyakorság (per 000 születés) CL±CP - Forrás CPO - Populácó CPO - Születés gyakorság (per 000 születés) CPO - Forrás Ngera 0,30 [Iregbulem, 982 #62] Zare 0,02 [Ogle, 993 #56] Israel Jews 0,34 WHO 2002 Peru 0,06 (ECLAMC) South Afrca SABDSS 0,35 WHO 2002 Ngera 0,07 [Iregbulem, 982 #62] Russa-Tomsk 0,37 WHO 2002 Cuba 0,4 WHO 2002 Canada Natonal 0,37 WHO 2002 Tawan (Tape) 0,6 [Emanuel, 972 #86] New Zealand 0,40 WHO 2002 Colomba 0,7 WHO 2002 (Auckland Maors) Carbbean (Santo Domngo) 0,42 [Garca-Godoy, 980 #7] USA (New Mexco) 0,8 Teratology 6:86-58 (2000) Zare 0,44 [Ogle, 993 #56] Iran (Tehran) 0,8 (Rajaban, 2000 #6) Span Barcelona 0,49 EUROCAT 200 South Afrca 0,9 WHO 2002 SABDSS Unted Arab Emrates 0,50 WHO 2002 Carbbean (Santo Domngo) 0,20 [Garca-Godoy, 980 #7] Luxemburg 0,56 EUROCAT 200 Bulgara Sopha 0,22 WHO 2002 USA Alaska 0,59 Teratology 6:86-58 Bolva 0,24 WHO 2002 (2000) USA Illnos 0,59 Teratology 6:86-58 Chna CBDMN 0,24 WHO 2002 (2000) Malta 0,59 EUROCAT 200 Span El Valles 0,25 EUROCAT 200 USA Maryland 0,6 Teratology 6:86-58 Chna 0,27 WHO 2002 (2000) England & Wales 0,62 WHO 2002 Hungary 0,28 WHO 2002 Span Basque country 0,62 EUROCAT 200 USA (Tennessee) 0,29 Teratology 6:86-58 (2000) Cuba 0,63 WHO 2002 Venezuela 0,29 WHO 2002 Span 0,65 EUROCAT 200 Russa Tomsk 0,29 WHO 2002 N Ireland 0,65 EUROCAT 200 England & Wales 0,29 WHO 2002 Bulgara Sopha 0,66 WHO 2002 Chna Bejng 0,30 WHO 2002 Italy Tuscany 0,67 EUROCAT 200 Saud Araba 0,30 [Borkar, 993 #60] Italy Campana 0,67 EUROCAT 200 Mexco 0,3 WHO 2002 RYVEMCE USA New York 0,68 Teratology 6:86-58 Unted Arab 0,32 WHO 2002 (2000) Emrates Italy Emla- 0,69 EUROCAT 200 Span Barcelona 0,35 EUROCAT 200 Romagna N Ireland Belfast 0,69 EUROCAT 200 France West 0,35 EUROCAT 200 Flanders UK North Thames West 0,69 WHO 2002 USA (Maryland) 0,36 Teratology 6:86-58 (2000) Uruguay 0,70 WHO 2002 South Amerca 0,36 (ECLAMC) Hungary 0,70 WHO 2002 Luxemburg 0,37 EUROCAT 200 USA Connectcut 0,7 Teratology 6:86-58 Italy Umbra 0,37 EUROCAT 200 (2000) USA South 0,7 Teratology 6:86-58 Argentna 0,37 WHO 2002 64

CL±CP - Populácó CL±CP - Születés gyakorság (per 000 születés) CL±CP - Forrás CPO - Populácó CPO - Születés gyakorság (per 000 születés) CPO - Forrás Carolna (2000) S Ireland Galway 0,72 EUROCAT 200 USA (Illnos) 0,37 Teratology 6:86-58 (2000) Italy 0,73 EUROCAT 200 Uruguay 0,37 WHO 2002 USA New Jersey 0,73 Teratology 6:86-58 Germany Saxony- 0,39 EUROCAT 200 (2000) Anhalt Italy Umbra 0,76 EUROCAT 200 Italy Campana 0,40 EUROCAT 200 USA Tennessee 0,76 Teratology 6:86-58 (2000) Thaland (Srraj Hosptal) 0,40 [Chuangsuwanch, 998 #4] USA 0,76 Teratology 6:86-58 Tunsa 0,40 [Khrouf, 986 #3] Massachusetts (2000) Wales 0,77 CARIS Annual England North 0,4 WHO 2002 Report 998 Thames West Venezuela 0,78 WHO 2002 Equador 0,42 WHO 2002 S Ireland 0,79 EUROCAT 200 Kuwat 0,42 [Srvastava, 990 #23] England Mersey 0,80 WHO 2002 Span 0,43 EUROCAT 200 France Pars 0,8 EUROCAT 200 USA (Vrgna) 0,43 Teratology 6:86-58 (2000) Peru 0,8 (ECLAMC) Inda 0,44 [Verma, 983 #37] Span Asturas 0,85 EUROCAT 200 Brazl 0,45 WHO 2002 USA North 0,85 Teratology 6:86-58 Japan JAOG 0,45 WHO 2002 Carolna (2000) Italy North East 0,85 EUROCAT 200 Italy 0,47 EUROCAT 200 Iran (Tehran) 0,85 [Rajaban, 2000 #6] Italy Tuscany 0,47 EUROCAT 200 Belgum West Flanders 0,86 EUROCAT 200 USA (Utah) 0,47 Teratology 6:86-58 (2000) Scotland Glasgow 0,87 EUROCAT 200 S Ireland Galway 0,48 EUROCAT 200 USA Vrgna 0,87 Teratology 6:86-58 Sngapore 0,48 [Y, 999 #26] (2000) S Portugal 0,88 EUROCAT 200 Chle 0,49 WHO 2002 Swtzerland 0,88 EUROCAT 200 Italy North East 0,50 EUROCAT 200 S Ireland Dubln 0,88 EUROCAT 200 Israel IBDMS 0,5 WHO 2002 Jews Australa 0,88 WHO 2002 France Pars 0,5 EUROCAT 200 USA Nevada 0,9 Teratology 6:86-58 (2000) USA (Arzona) 0,5 Teratology 6:86-58 (2000) USA Texas 0,92 Teratology 6:86-58 Span Basque 0,52 EUROCAT 200 (2000) country Croata Zagreb 0,93 EUROCAT 200 Croata Zagreb 0,53 EUROCAT 200 Colomba 0,93 WHO 2002 USA (New York) 0,53 Teratology 6:86-58 (2000) USA Georga 0,94 Teratology 6:86-58 (2000) USA (North Carolna) 0,53 Teratology 6:86-58 (2000) France 0,96 EUROCAT 200 USA (Mssour) 0,54 Teratology 6:86-58 (2000) Czech Republc 0,96 WHO 2002 Norway 0,55 WHO 2002 (Bohema) Belgum 0,98 EUROCAT 200 UK Mersey 0,55 WHO 2002 Slovena 0,98 [Kozelj, 996 #65] SW Netherlands 0,55 EUROCAT 200 USA 0,99 Teratology 6:86-58 S Portugal 0,56 EUROCAT 200 (2000) France Bouches du Rhone 0,99 EUROCAT 200 N Ireland Belfast 0,56 EUROCAT 200 65

CL±CP - Populácó CL±CP - Születés gyakorság (per 000 születés) CL±CP - Forrás CPO - Populácó CPO - Születés gyakorság (per 000 születés) CPO - Forrás Tunsa,00 [Khrouf, 986 #3] USA (Georga) 0,57 Teratology 6:86-58 (2000) Ecuador,00 WHO 2002 Span Asturas 0,58 EUROCAT 200 Chle,00 WHO 2002 Austra Styran 0,59 EUROCAT 200 Germany Saxony- Anhalt,03 EUROCAT 200 USA Alaska 0,59 Teratology 6:86-58 (2000) USA Utah,04 Teratology 6:86-58 (2000) USA (Massachusetts) 0,59 Teratology 6:86-58 (2000) SW Netherlands,05 EUROCAT 200 Italy Emla- 0,60 EUROCAT 200 Romagna USA Calforna,05 Teratology 6:86-58 S Ireland 0,6 EUROCAT 200 (2000) Kuwat,06 [Srvastava, 990 Iceland Whtes 0,6 [Moller, 965 #85] #23] France Strasbourg,07 EUROCAT 200 Netherlands 0,62 EUROCAT 200 South Amerca,09 (ECLAMC) USA 0,63 Teratology 6:86-58 (2000) Belgum Hanaut-,0 EUROCAT 200 Czech Republc 0,63 WHO 2002 Namur USA Mssour,0 Teratology 6:86-58 Belgum Hanut- 0,63 EUROCAT 200 (2000) Namur Fnland,0 EUROCAT 200 Swtzerland 0,64 EUROCAT 200 USA Colarado,3 Teratology 6:86-58 (2000) Sweden 0,65 [Hagberg, 998 #55] USA Nebraska,3 Teratology 6:86-58 New Zealand 0,65 WHO 2002 (2000) Poland,6 [Antoszewsk, 997 Australa (nonaborgnal) 0,65 WHO 2002 #54] Canada Alberta,8 WHO 2002 USA (Iowa) 0,66 Teratology 6:86-58 (2000) Brazl,9 WHO 2002 USA (New Jersey) 0,66 Teratology 6:86-58 (2000) Inda,20 [Verma, 983 #37] Slovena 0,66 [Kozelj, 996 #65] USA Arzona,22 Teratology 6:86-58 (2000) USA (Texas) 0,67 Teratology 6:86-58 (2000) Thaland Srraj,22 [Chuangsuwanch, Paraguay 0,68 WHO 2002 Hosptal 998 #4] Chna Bejng,22 WHO 2002 N Netherlands 0,68 EUROCAT 200 USA Iowa,23 Teratology 6:86-58 (2000) USA Calforna 0,68 Teratology 6:86-58 (2000) USA Arkansas,23 Teratology 6:86-58 (2000) USA (Hawa) 0,69 Teratology 6:86-58 (2000) Argentna,23 WHO 2002 Canada Natonal 0,70 WHO 2002 Mexco RYVEMCE,25 WHO 2002 USA Arkansas 0,73 Teratology 6:86-58 (2000) USA Oklahoma,26 Teratology 6:86-58 (2000) USA (Oklahoma) 0,73 Teratology 6:86-58 (2000) Tawan (Tape),29 [Emanuel, 972 #86] S Ireland Dubln 0,74 EUROCAT 200 Austra Styran,32 EUROCAT 200 Denmark Odense 0,74 EUROCAT 200 USA Hawa,32 Teratology 6:86-58 Malta 0,76 EUROCAT 200 (2000) Netherlands,32 EUROCAT 200 USA (Nebraska) 0,77 Teratology 6:86-58 (2000) Iceland Whtes,33 [Moller, 965 #85] France Bouches du 0,78 EUROCAT 200 66

CL±CP - Populácó CL±CP - Születés gyakorság (per 000 születés) CL±CP - Forrás CPO - Populácó CPO - Születés gyakorság (per 000 születés) CPO - Forrás Rhone Sweden,35 [Hagberg, 998 #55] France 0,63 EUROCAT 200 Chna CBDMN,36 WHO 2002 Poland 0,84 [Antoszewsk, 997 #54] Norway,42 EUROCAT 200 USA Colarado 0,85 Teratology 6:86-58 (2000) Paraguay,49 WHO 2002 USA (Oho) 0,86 Teratology 6:86-58 (2000) Denmark Odense,57 EUROCAT 200 Wales 0,86 CARIS Annual Report 998 USA Wsconsn,56 Teratology 6:86-58 Canada Alberta 0,87 WHO 2002 (2000) Sngapore,59 [Y, 999 #26] France Strasbourg 0,88 EUROCAT 200 Northern,59 EUROCAT 200 Scotland Glasgow 0,89 EUROCAT 200 Netherlands Japan,60 WHO 2002 USA Connectcut 0,95 Teratology 6:86-58 (2000) USA New Mexco,73 Teratology 6:86-58 (2000) USA (Wsconsn),45 Teratology 6:86-58 (2000) Saud Araba,89 [Borkar, 993 #60] Fnland,52 EUROCAT 200 Phlppnes,94 [Murray, 997 #6] Canada Brtsh 2,53 WHO 2002 Columba Bolva 2,29 WHO 2002 * a nylvántartott és valód gyakorságok eltérhetnek egymástól, amnt erre a szövegben közölt valód gyakorság értékek alapján már utaltam. 67

III. TÁBLÁZAT: Az archasadékos esetek és az összes CA-s eset száma és születéskor gyakorsága a VRONY adatbázsa alapján, 980-996 Születés éve Éves születésszám CL±CP VRONY CL±CP per 000 CPO VRONY CPO per 000 CL±CP, CPO együtt CL±CP, CPO per 000 Összes CA Összes CA per 000 980 49 829 208,39 76 0,5 284,90 70 46,79 98 44 062 79,24 83 0,58 262,82 686 42,94 982 34 579 67,24 86 0,64 253,88 697 46,05 983 28 60 70,33 63 0,49 233,82 6089 47,5 984 26 58 5,20 80 0,63 23,83 5428 43,03 985 3 008 55,8 80 0,6 235,79 4999 38,6 986 29 032 56,2 70 0,54 226,75 496 38,45 987 26 722 43,3 62 0,49 205,62 45 32,76 988 25 2 24 0,99 53 0,42 77,4 439 34,52 989 23 957 30,05 74 0,60 204,65 4287 34,58 990 26 378 29,02 55 0,44 84,46 4295 33,99 99 28 299 44,2 56 0,44 200,56 3786 29,5 992 22 233 23,0 52 0,43 75,43 3227 26,40 993 7 458 8,00 5 0,43 69,44 357 26,88 994 6 006 0 0,87 38 0,33 39,20 2897 24,97 995 2 447 97 0,86 45 0,40 42,26 3202 28,48 996 05 669 77 0,73 33 0,3 0,04 2369 22,42 Összesen 2 47 09 2372,0 057 0,49 3429,60 7656 35,66 68

IV. TÁBLÁZAT: A heveny anya betegségek előfordulás gyakorsága a CL±CP kalakulásának krtkus dőszakában Anya heveny betegsége CL±CP (N=374) Egészséges kontroll (N=385) CL±CP vs. Egészséges kontroll Rendellenes kontroll (N=20868) CL±CP vs. Rendellenes kontroll 2-3. hónap Teljes terhesség 2-3. hónap Teljes terhesség 2-3. terhesség hónap összehasonlítása 2-3. hónap Teljes terhesség 2-3. terhesség hónap összehasonlítása N % N % N % N % EH* 95% MT N % N % EH* 95% MT Influenza 66 4,8 74 2,7 720,9 2602 6,8 2,8 2, - 3,6 526 2,5 604 7,7 2,0,5-2,6 Megfázás 93 6,8 272 9,8 85 3, 479 2,6 2,4 2,0-3,0 844 4,0 2988 4,3,8,4-2,2 Légút betegségek Arcüreggyulladás 5 0,4 4,0 62 0,2 250 0,7 2,5 0,9-6, 39 0,2 20 0,6 2,0 0,8-5, Torokgyulladás 3,0 47 3,4 268 0,7 048 2,7,4 0,8-2,5 6 0,8 578 2,8,2 0,7-2,2 Mandulagyulladás 0 0,7 53 3,9 297 0,8 65 3,0,0 0,5 -,8 9 0,9 60 2,9 0,8 0,4 -,5 Gégegyulladás 6 0,4 23,7 240 0,6 804 2, 0,7 0,3 -,7 0 0,5 368,8 0,8 0,4 -,9 Hörghurut 6 0,4 24,8 74 0,2 398,0 2,3,0-5,3 82 0,4 298,4, 0,5-2,5 Tüdőgyulladás 2 0,2 0 0,7 49 0, 72 0,4, 0,3-4,5 27 0, 92 0,4, 0,3-4,7 Egyéb 0 0,0 0, 7 0,0 7 0,0 - - 3 0,0 3 0, - - Emésztőrendszer betegsége Orofacáls herpesz 5, 45 3,3 54 0,4 574,5 3,,8-5,2 23 0,6 369,8,9, - 3,3 Gyomor- és bélhurut 0,8 23,7 69 0,2 296 0,8 4,7 2,5-8,9 55 0,3 230, 3,,6-6,0 Epehólyag-gyulladás 0, 5 0,4 3 0,0 60 0,2 2,3 0,3-7,6 5 0, 55 0,3,0 0, - 7,4 Egyéb 2 0,2 6 0,4 9 0,0 32 0, 5,3, - 24,9 9 0,0 2 0, 3,3 0,7-5,5 Húgyút betegségek Húgyhólyaggyulladás 24,8 02 7,4 244 0,6 945 5,,7, - 2,5 200,0 256 6,0,5 0,9-2,2 Vesemedence és vese 3 0,2 3,0 58 0, 385,0,4 0,4-4,5 24 0, 75 0,8 2,0 0,6-6,6 gyulladása Nem szervek betegsége Hüvelygyulladás 26,9 94 6,8 565,5 2392 6,3,3 0,9-2,0 30,5 222 5,9,3 0,9-2,0 Petevezeték gyulladás 2 0,2 5 0,4 25 0, 07 0,3 2, 0,5-8,9 7 0,0 60 0,3 4,3 0,9-20,7 Szexuáls úton terjedő 4 0,3 22,6 05 0,3 405,, 0,4-3,0 53 0,2 23,,2 0,4-3,3 betegségek Egyéb heveny betegségek 5 0,4 20,5 89 0,2 403,,6 0,6-3,9 6 0,3 307,5,2 0,5-3, Összesen 294 2,4 953 69,3 4233, 590 4,7 - - 2840 3,6 0588 50,7 - - * anya életkorra, születés sorrendre, anya foglalkozásra és család állapotra korrgált EH-k és 95%-os MT-k 69

V. TÁBLÁZAT: A heveny anya betegségek előfordulás gyakorsága a CPO kalakulásának krtkus dőszakában Anya heveny betegsége CPO (N=60) Egészséges kontroll (N=385) CPO vs. Egészséges kontroll Rendellenes kontroll (N=20868) CPO vs. Rendellenes kontroll 3-4. hónap Teljes terhesség 3-4. hónap Teljes terhesség 3-4. terhesség hónap összehasonlítása 3-4. hónap Teljes terhesség 3-4. terhesség hónap összehasonlítása N % N % N % N % EH* 95% MT N % N % EH* 95% MT Influenza 8 3,0 59 9,8 760 2,0 2602 6,8,6,0-2,6 703 3,4 604 7,7,6, - 2,3 Megfázás 29 4,8 08 8,0 342 3,5 479 2,6,5,0-2,2 27 5,8 2988 4,3,3 0,9 -,8 Légút betegségek Arcüreggyulladás 3 0,5 7,2 8 0,2 250 0,7 2,4 0,8-7,7 49 0,2 20 0,6 3,5,4-8,8 Torokgyulladás 5 0,8 6 2,7 307 0,8 048 2,7, 0,4-2,6 228, 578 2,8,3 0,7-2,6 Mandulagyulladás 4 0,7 20 3,3 332 0,9 65 3,0 0,8 0,3-2, 288,4 60 2,9 0,8 0,4 -,8 Gégegyulladás 5 0,8 3 2,2 266 0,7 804 2,,2 0,5-3,0 6 0,8 368,8,9 0,9-3,7 Hörghurut 3 0,5 7 2,8 96 0,3 398,0,9 0,6-6, 0 0,5 298,4 2,2,0-4,7 Tüdőgyulladás 2 0,3 6,0 42 0, 72 0,4 3,0 0,7-2,5 39 0,2 92 0,4 2,7 0,8-8,8 Egyéb 0 0,0 0 0,0 4 0,0 7 0,0 - - 6 0,0 3 0, - - Emésztőrendszer betegsége Orofacáls herpesz 2 0,3 5 2,5 6 0,4 574,5 0,8 0,2-3,4 49 0,7 369,8 0,7 0,2-2,2 Gyomor- és bélhurut 2 0,3 6,0 87 0,2 296 0,8,5 0,4-6,3 78 0,4 230,,4 0,4-4,3 Epehólyag-gyulladás 0 0,0 0 0,0 6 0,0 60 0,2 - - 2 0, 55 0,3 - - Egyéb 0, 2 0,3 7 0,0 32 0, - - 0, 2 0, 3,3 0,4-26, Húgyút betegségek Húgyhólyaggyulladás 5 2,5 4 6,8 482,3 945 5, 2,,2-3,5 436 2, 256 6,0,6 0,9-2,5 Vesemedence és vese 0,2 5 0,8 0,3 385,0 0,6 0, - 4, 47 0,2 75 0,8,6 0,4-6,8 gyulladása Nem szervek betegsége Hüvelygyulladás 9,5 28 4,7 768 2,0 2392 6,3 0,8 0,4 -,5 499 2,4 222 5,9 0,9 0,5 -,6 Petevezeték gyulladás 0 0,0 0 0,0 22 0, 07 0,3 - - 5 0, 60 0,3 - - Szexuáls úton terjedő 2 0,3 6,0 40 0,4 405, 0,9 0,2-3,8 87 0,4 23, 0,8 0,2-3,4 betegségek Egyéb heveny betegségek 0,2 6,0 97 0,3 403, 0,7 0, - 4,7 98 0,5 307,5 0,4 0,0-2,5 Összesen 02 7,0 355 59, 52 3,4 590 4,7 - - 4242 20,3 0588 50,7 - - * anya életkorra, születés sorrendre, anya foglalkozásra és család állapotra korrgált EH-k és 95%-os MT-k 70

VI. TÁBLÁZAT: Az dült anya betegségek előfordulás gyakorsága az archasadékos csoportban és a két kontroll csoportban Idült betegségek Archasadék (N =975) Egészséges kontroll (N=385) Archasadék vs. Egészséges kontroll Rendellenes kontroll (N=20868) Archasadék vs. Rendellenes kontroll N % N % EH* 95% CI N % EH* 95% CI Kerngés rendszer Hpertóna 58 2,9 30 3,4 0,9 0,7, 670 3,2 0,9 0,7,2 Angna pektorsz 8 0,4 2 0,0,9 4,8 29,4 4 0, 6,0 2,5 4,3 Rtmuszavar 8 0,4 08 0,3,4 0,7 3,0 53 0,3,6 0,7 3,3 Vsszér az alsó végtagokban 27,4 567,5 0,8 0,6,2 305,5 0,9 0,6,3 Vsszérgyulladás, trombophlebts 28,4 92 2,4 0,6 0,4 0,8 284,4,0 0,7,5 Aranyér 58 2,9 268 3,3 0,9 0,7,2 5 2,3,2 0,9,6 Alacsony vérnyomás 5 2,6 268 3,3 0,7 0,6,0 487 2,3, 0,8,5 Egyéb 0, 30 0, 0,6 0, 4,5 34 0,2 0,3 0,0 2,3 Légzőrendszer Allergás rhnts 3 0,7 334 0,9 0,8 0,4,4 35 0,7,0 0,6,8 Asztma 6 0,3 60 0,4 0,7 0,3,6 83 0,4 0,8 0,3,7 Egyéb 0, 6 0,0,2 0, 8,9 2 0, 0,8 0, 6,4 Emésztőrendszer Emésztés zavar, gyomor egyéb 8 0,4 36 0,4,2 0,6 2,5 73 0,4, 0,5 2,4 működés betegsége Dabétesz melltusz 6 0,3 52 0, 2,2 0,9 5, 50 0,2,3 0,5 2,9 Székrekedés 8 0,4 44 0,4, 0,5 2,3 70 0,3,2 0,6 2,5 Epekövesség 8 0,4 7 0,3,3 0,6 2,7 54 0,3,5 0,7 3,2 Epehólyag egyéb betegsége 4 0,2 85 0,2 0,9 0,3 2,4 48 0,2 0,9 0,3 2,4 Egyéb 3 0,2 8 0, 3,0 0,9 0,2 0, 2,9 0,8 0,5 Húgyút betegségek Vesekő 4 0,2 24 0,3 0,6 0,2,8 52 0,3 0,8 0,3 2,2 Egyéb 2 0, 33 0,,2 0,3 4,9 20 0,, 0,2 4,5 Nem szervek betegsége Leomyoma 5 0,3 7 0,2,3 0,5 3,2 30 0,,6 0,6 4,2 Egyéb 6 0,3 69 0,4 0,7 0,3,6 06 0,5 0,6 0,3,4 7

Idült betegségek Archasadék (N =975) Egészséges kontroll (N=385) Archasadék vs. Egészséges kontroll Rendellenes kontroll (N=20868) Archasadék vs. Rendellenes kontroll N % N % EH* 95% CI N % EH* 95% CI Pszchátra betegségek Eplepsza 4 0,7 69 0,2 3,5 2,0 6,3 56 0,3 2,7,5 4,8 Mgrén, fejfájás 34,7 67,6, 0,7,5 444 2, 0,8 0,6, Depresszó, stb. 2, 87 0,5 2,0,3 3, 88 0,9,2 0,7,8 Egyéb 0 0,0 7 0,0 7 0,0 Egyéb dült betegségek Pajzsmrgy betegségek 7 0,4 32 0,4,0 0,5 2,2 69 0,3, 0,5 2,3 Bőr gombás fertőzése 6 0,3 70 0,2,7 0,8 4, 4 0,2,5 0,6 3,6 Allergás gyógyszer reakcó 8 0,4 84 0,5 0,9 0,4,8 86 0,4,0 0,5 2,0 Egyéb 6 0,8 373,0 0,8 0,5,4 26,0 0,8 0,4,3 Összesen 49 2,4 4746 22,5 4209 20,2 * anya életkorra, születés sorrendre, anya foglalkozásra és család állapotra korrgált EH-k és 95%-os MT-k 72

VII. TÁBLÁZAT: Az anya által szedett gyógyszerek előfordulás gyakorsága a CLCP kalakulásának krtkus dőszakában (olyan gyógyszerek, melyet a CLCP csoport legalább 0,5%-a szedett) Gyógyszerek CL±CP (N=374) Egészséges kontroll (N=385) CL±CP vs. Egészséges kontroll Rendellenes kontroll (N=20868) CL±CP vs. Rendellenes kontroll 2-3. hónap Teljes terhesség 2-3. hónap Teljes terhesség 2-3. terhesség hónap összehasonlítása 2-3. hónap Teljes terhesség 2-3. terhesség hónap összehasonlítása N % N % N % N % EH 95% MT N % N % EH 95% MT Lázcsllapítók * Acetlszalclsav 28 2,0 80 5,8 435, 504 3,9, 0,7 -,6 300,4 96 4,6,0 0,7 -,5 Amnophenazone 39 2,8 82 6,0 463,2 83 3,,7,2-2,4 384,8 853 4,,3 0,9 -,8 Metamzole 42 3, 03 7,5 739,9 9 5,0,2 0,9 -,7 549 2,6 230 5,9,0 0,7 -,4 Metamzole+koffen+drotaverne 3,0 22,6 84 0,5 285 0,8,8,0-3,2 2 0,5 79 0,9,6 0,9-2,9 Paracetamol 6 0,4 0 0,7 50 0, 69 0,4 2, 0,9-5,0 44 0,2 07 0,5,6 0,7-3,8 Antbakteráls szerek, gyulladáscsökkentők ** Amoxclln 5 0,4 7 0,5 7 0,0 56 0,2 5,9 4,9-5,2 2 0, 45 0,2 5,4,9-5,4 Ampclln 30 2,2 25 9, 637,7 2624 6,9 0,8 0,6 -,2 379,8 47 7, 0,9 0,6 -,3 Bromhexn 0 0,7 29 2, 82 0,5 800 2,,0 0,5 -,8 05 0,5 438 2,, 0,6-2, Klotrmazol 33 2,4 8 8,6 72,9 3077 8, 0,9 0,6 -,2 369,8 488 7,, 0,7 -,6 Metrondazol 20,5 74 5,4 30 0,8 46 3,7,2 0,8-2,0 97 0,9 873 4,2,2 0,7 -,9 Ntrofuranton 0,8 48 3,5 86 0,5 079 2,8, 0,6-2,0 20 0,6 707 3,4, 0,6-2,0 Penameclln 43 3, 06 7,7 698,8 2246 5,9, 0,8 -,5 485 2,3 439 6,9,0 0,7 -,3 Sulfamethoxazole/trmethoprmre 9 0,7 3 2,3 4 0,3 443,2,4 0,7-2,8 99 0,5 309,5, 0,5-2, Nyugtatók és gyógyszerek a terhesség komplkácókra *** Amnophylln 3,0 9 6,6 273 0,7 2284 6,0,3 0,8-2,3 65 0,8 237 5,9,2 0,7-2, Dazepám 43 3,2 59,6 704,9 430 0,8,7,3-2,3 475 2,3 2523 2,,4,0 -,9 Dmenhdrnát 49 3,6 56 4, 365 3,6 726 4,5,3 0,9 -,8 642 3, 827 4,0,3 0,9 -,8 Drotavern 48 3,5 38 0,0 043 2,7 3488 9,,3 0,9 -,8 558 2,7 862 8,9,3 0,9 -,8 Magnézumok 5, 66 4,8 544,4 297 5,8 0,8 0,5 -,3 285,4 95 5,7 0,8 0,5 -,4 Fenobarbtál 2 0,9 23,7 6 0,4 507,3 2,,2-3,8 8 0,6 34,6,5 0,8-2,8 Potasszum 9 0,7 57 4,2 342 0,9 676 4,4 0,7 0,4 -,4 76 0,8 86 4, 0,8 0,4 -,5 Prometazn 78 5,7 238 7,3 844 4,8 6076 5,9,2 0,9 -,6 068 5, 3326 5,9, 0,9 -,4 Terbutaln 0,8 42 0,3 260 0,7 3994 0,5,2 0,6-2,2 67 0,8 254 0,3,0 0,5 -,8 Tetlperazn 26,9 32 2,3 567,5 746 2,0,7, - 2,5 263,3 369,8,7, - 2,6 73

Gyógyszerek CL±CP (N=374) Egészséges kontroll (N=385) CL±CP vs. Egészséges kontroll Rendellenes kontroll (N=20868) CL±CP vs. Rendellenes kontroll 2-3. hónap Teljes terhesség 2-3. hónap Teljes terhesség 2-3. terhesség hónap összehasonlítása 2-3. hónap Teljes terhesség 2-3. terhesség hónap összehasonlítása N % N % N % N % EH 95% MT N % N % EH 95% MT Hormonok Allylestrenol 9 6,6 78 3,0 2283 6,0 5357 4,0, 0,9 -,4 365 6,5 322 5,4,0 0,8 -,3 Choronc gonadotrophn 5 0,4 7 0,5 73 0,2 97 0,3,9 0,8-4,8 50 0,2 76 0,4,5 0,6-3,9 Hydroxyprogesterone 7 0,5 7,2 78 0,5 433,, 0,5-2,3 20 0,6 295,4 0,9 0,4 -,9 Egyéb Alumnum 5 0,4 6,2 26 0,3 48,3, 0,5-2,7 56 0,3 242,2,3 0,5-3,2 Oxprenolol 6 0,4 7 0,5 4 0, 26 0,3 4,2,8-0,0 32 0,2 98 0,5 2,8,2-6,6 Phenyton 0 0,7 2,5 73 0,2 293 0,8 3,0,5-5,8 3 0,2 64 0,8 4,4 2, - 9, Pholedrn 8,3 53 3,9 54,4 509 4,0 0,9 0,6 -,4 250,2 702 3,4,0 0,6 -,7 Szenna 9 0,7 29 2, 245 0,6 855 2,2, 0,6-2, 27 0,6 43 2,,0 0,5-2,0 * anya életkorra, születés sorrendre és terhesség 2.-3. hónapjában jelentkező nátha/nfluenzára korrgált EH-k ** anya életkorra, születés sorrendre és terhesség 2.-3. hónapjában jelentkező heveny anya betegségekre korrgált EH-k *** anya életkorra, születés sorrendre és az első trmeszterben jelentkező hánynger/hányásra korrgált EH-k anya életkorra, születés sorrendre korrgált EH-k anya életkorra és foglalkozásra, születés sorrendre és a terhesség 2.-3. hónapjában jelentkező heveny anya betegségekre korrgált EH-k 74

VIII. TÁBLÁZAT: Az anya által szedett gyógyszerek előfordulás gyakorsága a CPO kalakulásának krtkus dőszakában (olyan gyógyszerek, melyet a CPO csoport legalább 0,5%-a szedett) Gyógyszerek CPO (N=60) Egészséges kontroll (N=385) CPO vs. Egészséges kontroll Rendellenes kontroll (N=20868) CPO vs. Rendellenes kontroll 3-4. hónap Teljes terhesség 3-4. hónap Teljes terhesség 3-4. terhesség hónap 2-4. hónap Teljes terhesség 2-4. terhesség hónap összehasonlítása a összehasonlítása N % N % N % N % EH 95% MT N % N % EH 95% MT Lázcsllapítók * Acetlszalclsav 0,7 3 5,2 520,4 504 3,9,0 0,5-2,0 432 2, 96 4,6, 0,6 -,8 Amnophenazone 7,2 46 7,7 448,2 2284 6,0,0 0,5-2, 289,4 237 5,9 0,8 0,4 -,8 Metamzole 5 2,5 49 8,2 84 2, 9 5,0, 0,6 -,8 692 3,3 230 5,9,2 0,8 -,8 Metamzole+koffen+drotaverne 3 0,5 4 0,7 94 0,5 285 0,8 0,9 0,3-2,9 29 0,6 79 0,9 0,8 0,2-2,4 Paracetamol 3 0,5 6,0 49 0, 69 0,4 3,7, - 2,0 55 0,3 07 0,5 2,6 0,9-7,3 Antbakteráls szerek, gyulladáscsökkentők ** Ampclln 2 3,5 48 8,0 835 2,2 2624 6,9,4 0,9-2,3 585 2,8 47 7,,4 0,9-2, Benzlpenclln 3 0,5 3 0,5 55 0, 36 0,4 2,8 0,9-9,2 55 0,3 0 0,5,8 0,5-5,7 Bromhexn 4 0,7 4 2,3 235 0,6 800 2, 0,9 0,3-2,6 7 0,8 438 2,, 0,5-2,6 Klotrmazol 8,3 35 5,8 03 2,7 3077 8, 0,4 0,2-0,8 603 2,9 488 7, 0,6 0,3 -, Metrondazol 7,2 7 2,8 470,2 46 3,7 0,8 0,4 -,7 345,7 873 4,2 0,7 0,3 -,4 Naldxc acd 3 0,5 4 0,7 79 0,2 377,0 2,3 0,7-7,2 65 0,3 225,,5 0,5-4,7 Ntrofuranton 5 0,8 9 3,2 280 0,7 079 2,8,0 0,4-2,4 229, 707 3,4 0,9 0,4-2,0 Oxtetrackln 4 0,7 3 2,2 50 0, 90 0,5 4,3,5-2,0 83 0,4 74 0,8 2,6,2-5,7 Penameclln 7 2,8 5 8,5 787 2, 2246 5,9,2 0,7 -,9 692 3,3 439 6,9, 0,7 -,8 Phenoxymethylpenclln 3 0,5 5 0,8 86 0,2 28 0,6,8 0,6-5,8 80 0,4 55 0,7,6 0,6-4,3 Sulfamethoxazole/trmethoprmre 3 0,5,8 20 0,3 443,2,4 0,4-4,4 28 0,6 309,5,3 0,5-3,2 Nyugtatók és gyógyszerek a terhesség komplkácókra *** Amnophylln 7,2 46 7,7 448,2 2284 6,0,0 0,5-2, 289,4 237 5,9 0,8 0,4 -,8 Klórdazepoxd 4 0,7 5 0,8 84 0,2 267 0,7 2,9, - 7,9 95 0,5 87 0,9,4 0,5-3,9 Dazepám 7 2,8 64 0,7 077 2,8 430 0,8,0 0,6 -,6 795 3,8 2523 2, 0,8 0,5 -,2 Dmenhdrnát 22 3,7 3 5,2 5 3,0 726 4,5,6 0,9-2,5 70 3,4 827 4,0,3 0,8-2,0 Drotavern 27 4,5 54 9,0 336 3,5 3488 9,,3 0,9-2,0 77 3,7 862 8,9,3 0,9 -,9 Magnézumok 2 2,0 28 4,7 834 2,2 297 5,8 0,9 0,5 -,7 464 2,2 95 5,7, 0,6 -,9 75

Gyógyszerek CPO (N=60) Egészséges kontroll (N=385) CPO vs. Egészséges kontroll Rendellenes kontroll (N=20868) CPO vs. Rendellenes kontroll 3-4. hónap Teljes terhesség 3-4. hónap Teljes terhesség 3-4. terhesség hónap 2-4. hónap Teljes terhesség 2-4. terhesség hónap összehasonlítása a összehasonlítása N % N % N % N % EH 95% MT N % N % EH 95% MT Papavern 3 0,5 3 0,5 88 0,2 290 0,8 2,2 0,7-7,0 58 0,3 47 0,7,9 0,6-6,0 Fenobarbtál 4 0,7 0,7 76 0,5 507,3,5 0,5-4,0 67 0,8 34,6 0,8 0,3-2,2 Potasszum,8 28 4,7 467,2 676 4,4,5 0,8-2,7 255,2 86 4,,6 0,9-2,9 Prometazn 45 7,5 0 6,8 289 5,7 6076 5,9,4,0 -,9 47 7, 3326 5,9,2 0,9 -,6 Terbutaln 2 2,0 54 9,0 588,5 3994 0,5,3 0,7-2,3 346,7 254 0,3,3 0,7-2,2 Tetlperazn 7,2 0,7 456,2 746 2,0,2 0,5-2,5 303,5 369,8, 0,5-2, Hormonok Allylestrenol 49 8,2 9 5, 2364 6,2 5357 4,0,4,0 -,8 800 8,6 322 5,4,0 0,8 -,4 Hydroxyprogesterone 3 0,5 6,0 66 0,4 433,, 0,4-3,6 49 0,7 295,4 0,7 0,2-2, Egyéb Karbamazepn 3 0,5 3 0,5 5 0,0 5 0,0 3,7 3,9-47,5 3 0, 7 0, 8,4 2,4-29,8 Hydroxyethylrutosde 6,0 20 3,3 325 0,9 43 3,0, 0,5-2,4 4 0,7 58 2,5,3 0,6-3,0 Metoprolol 4 0,7 8,3 20 0,3 446,2 2, 0,8-5,7 72 0,4 206,0,9 0,7-5,3 Oxprenolol 3 0,5 4 0,7 50 0, 26 0,3 3,6, -,7 5 0,2 98 0,5 2,0 0,6-6,3 Pholedrn 6,0 3 2,2 74,9 509 4,0 0,5 0,2 -,2 373,8 702 3,4 0,6 0,2 -,2 Rutosd 4 0,7 7,2 75 0,5 549,4,3 0,5-3,6 65 0,3 206,0 2,0 0,7-5,4 Szenna 3 0,5 0,7 280 0,7 855 2,2 0,7 0,2-2, 58 0,8 43 2, 0,7 0,2-2, a a CPO esetek és a Rendellenes kontroll összehasonlításánál a 2-4. terhesség hónapokat értékeltük * anya életkorra, születés sorrendre és terhesség 3.-4. hónapjában jelentkező nátha/nfluenzára korrgált EH-k ** anya életkorra, születés sorrendre és terhesség 3.-4. hónapjában jelentkező heveny anya betegségekre korrgált EH-k *** anya életkorra, születés sorrendre és az első trmeszterben jelentkező hánynger/hányásra korrgált EH-k anya életkorra és foglalkozásra, születés sorrendre korrgált EH-k anya életkorra és foglalkozásra és születés sorrendre korrgált EH-k 76

IX. TÁBLÁZAT: Az orvoslag dokumentált gyógyszerek használata a CL±CP és a CPO krtkus dőszakában összehasonlítva a rendellenes kontroll csoporttal Gyógyszer Orvoslag dokumentált és/vagy önbevallás Csak orvoslag dokumentált Csak önbevallás Orvoslag dokumentált és/vagy önbevallás Csak orvoslag dokumentált Csak önbevallás Az orvoslag dokumentált csoportok összehasonlítása neve javallat N N N N N N EH* 95% MT CL±CP Rendellenes kontroll Amoxclln Heveny fertőző 5 5 0 2 0 2 5,4,9-5,4 betegségek Dazepám Fenyegető vetélés 43 8 35 475 7 304 0,7 0,4 -,5 Oxprenolol Hpertóna 6 6 0 32 3 2,8,2-6,6 Phenyton Eplepsza 0 0 0 3 3 0 4,4 2, - 9, Tetlperazn Émelygés/hányás 26 4 2 263 3 50 2,,2-3,7 CPO Rendellenes kontroll Karbamazepn Eplepsza 3 3 0 3 3 0 8,4 2,4-29,8 Oxtetrackln Heveny fertőző 4 4 0 83 8 2 2,6,2-5,7 betegségek *a korább táblázatokban jelezettek szernt korrgálva. 77

X. TÁBLÁZAT: Anya adatanak elemzése Anya adata CL±CP (N=374) CPO (N=60) Egészséges kontroll (N=385) CL±CP vs. Egészséges kontroll CPO vs. Egészséges kontroll Rendellenes kontroll (N=20868) CL±CP vs. Rendellenes kontroll CPO vs. Rendellenes kontroll N % N % N % EH* 95% MT EH* 95% MT N % EH* 95% MT EH* 95% MT Életkor (év) - 24 646 47,0 257 42,8 7994 47,2 referenca referenca 0042 48, referenca referenca 25-29 420 30,6 97 32,8 2885 33,8,03 0,90 -,7,8 0,98 -,43 6537 3,3,02 0,89 -,6,7 0,97 -,4 30-308 22,4 47 24,5 7272 9,,32,4 -,5,54,25 -,89 4289 20,6,4 0,99 -,32,34,08 -,65 Születés sorrend 792 57,6 325 54, 22750 59,6 referenca referenca 2797 6,3 referenca referenca 2 382 27,8 86 30,9 28 29,6,00 0,88 -,3,6 0,97 -,40 537 25,5,7,03 -,33,37,3 -,64 3 200 4,6 90 5,0 420 0,8,25,06 -,47,37,07 -,75 2754 3,2,8 0,99 -,39,30,02 -,67 Egyedülálló 87 6,3 35 5,8 47 3,9,49,9 -,87,4 0,99 -,99 47 5,5,6 0,93 -,46, 0,78 -,58 * anya foglalkozására korrgált EH-k és 95%-os MT-k 78

XI. TÁBLÁZAT: Anya foglalkozásának elemzése Anya foglalkozása CL±CP (N=374) CPO (N=60) Egészséges kontroll (N=385) CL±CP vs. Egészséges kontroll CPO vs. Egészséges kontroll Rendellenes kontroll (N=20868) CL±CP vs. Rendellenes kontroll CPO vs. Rendellenes kontroll N % N % N % EH* 95% MT EH* 95% MT N % EH* 95% MT EH* 95% MT Értelmség 06 7,7 54 9,0 4353,4 0,52 0,42-0,65 0,60 0,44-0,82 74 8,3 0,90 0,72 -,,02 0,75 -,39 Hvatalnok 28 20,5 25 20,8 034 26,6 0,74 0,64-0,84 0,73 0,60-0,89 4562 2,9 0,9 0,79 -,05 0,90 0,73 -,0 Szakmunkás 394 28,7 85 30,8 690 30,6 0,99 0,88 -,2,09 0,9 -,30 5750 27,6,07 0,95 -,2,7 0,98 -,40 Betanított 249 8, 93 5,5 5783 5,2,28, -,48,06 0,84 -,34 3527 6,9,0 0,95 -,27 0,90 0,72 -,3 munkás Segédmunkás 89 6,5 50 8,3 859 4,9,3,05 -,64,74,29-2,35 364 6,5 0,98 0,78 -,23,29 0,95 -,74 Háztartásbel 27 9,2 50 8,3 2038 5,3,72,4-2,08,54,4-2,09 95 9,4 0,97 0,80 -,8 0,86 0,63 -,6 Egyéb 28 9,3 44 7,3 2294 6,0,40,3 -,73,26 0,89 -,78 973 9,5,00 0,8 -,23 0,88 0,63 -,24 * anya életkorra, születés sorrendre, terhesség alatt szedett folsav/multvtamnra és apa foglalkozásra korrgált EH-k és 95%-os MT-k 79

XII. TÁBLÁZAT: Folsav szedése a négy vzsgálat csoportban az anya foglalkozás besorolása szernt Anya foglalkozása CL±CP (N=374) CPO (N=60) Egészséges kontroll (N=385) CL±CP vs. Egészséges kontroll CPO vs. Egészséges kontroll Rendellenes kontroll (N=20868) CL±CP vs. Rendellenes kontroll CPO vs. Rendellenes kontroll N % N % N % EH* 95% MT EH* 95% MT N % EH* 95% MT EH* 95% MT Értelmség 4 38,7 23 42,6 2490 57,2 0,47 0,32-0,70 0,56 0,32-0,96 877 50,4 0.62 0.42-0.93 0.73 0.42 -.26 Hvatalnok 50 53,4 68 54,4 588 58,0 0,83 0,66 -,06 0,87 0,6 -,24 2403 52,7.03 0.8 -.3.07 0.75 -.53 Szakmunkás 209 53, 72 38,9 6292 53,8 0,97 0,80 -,9 0,55 0,4-0,74 2897 50,4.2 0.9 -.37 0.63 0.47-0.85 Betanított munkás 39 55,8 54 58, 320 54,0,09 0,84 -,4,20 0,79 -,82 795 50,9.23 0.95 -.59.35 0.89-2.04 Segédmunkás 37 4,6 29 58,0 906 48,7 0,75 0,49 -,6,46 0,83-2,58 657 48,2 0.77 0.50 -.9.50 0.85-2.66 Háztartásbel 48 37,8 9 38,0 97 45,0 0,75 0,52 -,09 0,76 0,42 -,35 845 43,3 0.8 0.56 -.7 0.82 0.46 -.46 Egyéb 55 43,0 2 47,7 69 5,0 0,74 0,5 -,05 0,90 0,50 -,64 840 42,6.02 0.7 -.46.25 0.69-2.27 Összesen 679 49,4 286 47,6 20775 54,5 0,8 0,73-0,9 0,76 0,65-0,90 034 49,4.00 0.90 -. 0.93 0.79 -.0 Heterogentás vzsgálat * anya életkorra, születés sorrendre korrgált EH-k és 95%-os MT-k p = 0,02 p = 0,0 p = 0,07 p = 0,02 80

XIII. TÁBLÁZAT: Multvtamn szedése a négy vzsgálat csoportban az anya foglalkozás besorolása szernt Anya foglalkozása CL±CP (N=374) CPO (N=60) Egészséges kontroll (N=385) CL±CP vs. Egészséges kontroll CPO vs. Egészséges kontroll Rendellenes kontroll (N=20868) CL±CP vs. Rendellenes kontroll CPO vs. Rendellenes kontroll N % N % N % EH* 95% MT EH* 95% MT N % EH* 95% MT EH* 95% MT Értelmség 2,3 3 5,6 472 0,8,04 0,56 -,9 0,47 0,5 -,52 90 0,9,05 0,56 -,94 0,48 0,5 -,55 Hvatalnok 8 6,4 5 4,0 67 6,,06 0,65 -,7 0,64 0,26 -,56 222 4,9,35 0,82-2,22 0,82 0,33-2,03 Szakmunkás 34 8,6 0,5 755 6,5,38 0,96 -,97 0,08 0,0-0,56 359 6,2,43 0,99-2,06 0,08 0,0-0,58 Betanított munkás 6 6,4 6 6,5 270 4,7,4 0,84-2,37,4 0,6-3,25 65 4,7,4 0,83-2,39,39 0,60-3,24 Segédmunkás 3 3,4 2,0 66 3,6 0,95 0,29-3,08 0,56 0,08-4,09 44 3,2,06 0,32-3,47 0,63 0,09-4,66 Háztartásbel 2,6 2 4,0 75 3,7 0,42 0,0 -,72,06 0,25-4,45 85 4,4 0,36 0,09 -,48 0,93 0,22-3,9 Egyéb 8 6,3 2 4,6 27,8 0,5 0,25 -,05 0,36 0,09 -,49 60 8, 0,76 0,37 -,59 0,55 0,3-2,29 Összesen 98 6,8 20 3,3 2526 6,6,0 0,82 -,25 0,48 0,3-0,75 225 5,9,6 0,93 -,44 0,55 0,35 -,7 Heterogentás p = 0,9 p = 0,7 p = 0,44 p = 0,25 vzsgálat * anya életkorra, születés sorrendre korrgált EH-k és 95%-os MT-k 8

XV. ÁBRÁK I. ÁBRA: Az archasadékok bemutatása 82