Tüdődaganat kemoterápiája mellett észlelt korai és késői hányinger hányás gyakorisága különböző antiemetikum-kezelések mellett GÁLFFY GABRIELLA DR., TAMÁSI LILLA DR., SZONDY KLÁRA DR., CZALLER IBOLYA DR., LOSONCZY GYÖRGY DR., MÜLLER VERONIKA DR. Semmelweis Egyetem Pulmonológiai Klinika, Budapest A tüdőrák kezelése során gyakran kerül alkalmazásra magas- vagy mérsékelten magas emetogenitású citosztatikum, azonban a kemoterápia okozta hányinger és hányás (CINV) gyakoriságáról a tüdőrák mindennapi klinikai ellátásában nincs magyar adat. A jelen adatelemzés célja a CINV gyakoriságának felmérése volt tüdőrákban szenvedő betegeink kemoterápiája során. Összesen 103 tüdőrákos beteg adatait dolgoztuk fel (férfi n=54; életkor 61,3±8,6 év; átlag±sd), akik 2011 első félévében részesültek kemoterápiában. A betegek 85%-a egynapos, 15%-a többnapos kemoterápiát kapott (83% első vonalbeli kezelés; 98% az adott vonalban második vagy többedik ciklus). A betegek 49%- ában nagydózisú cisplatin, (>50 mg/m 2 ) 28%-ában carboplatin alapú kombinált kezelés, 23%-ában harmadik generációs citosztatikum monoterápia került alkalmazásra. Aprepitantprofilaxist a betegek 27%-a, ondansetron- vagy granisetronkezelést 90%-a kapott. Hányingert a kemoterápiát követő 1. napon a betegek 42%-a, a 2 5. napon 37%-a, a 7. napon 12%-a jelzett. Hányást a kemoterápiát követő 1. napon a betegek 17%-a (69% több mint egyszer hányt), a 2 5. napon 19%-a (67% több mint egyszer hányt), a 7. napon 7%-a (40% több mint egyszer) jelzett. Aprepitant-terápiát a cisplatint kapó 50 beteg 56%-a kapott és vett be, míg egyéb hányingercsillapító terápiát a betegek 80%-a vett be az 1., 59%-a a 2 5., és 17%-a a 7. napon. Mind a korai, mind pedig a késői CINV egyforma arányban fordult elő a cisplatint és carboplatint kapó betegekben. A tüdőrák kezelése során a kemoterápia okozta hányinger és hányás gyakorisága vegyes antiemetikum prevencióban részesülő betegek körében a kezelést követő egy hétig jelentős. A mindennapi gyakorlatban a betegek döntő többsége részesül 5-hydroxytry ptamin(3)-receptor antagonista profilaxisban, a nagydózisú cisplatinterápiát azonban csak minden második esetben kíséri neurokinin1-receptor antagonista profilaxis alkalmazása. Kulcsszavak: tüdőrák, kemoterápia, kemoterápia indukálta hányinger és hányás, antiemetogén-kezelés 358 MEDICINA THORACALIS LXV. 5.
KLINIKAI VIZSGÁLATOK Frequency of chemotherapy-induced nausea and vomiting (CINV) of different chemotherapy regimen in lung cancer patients. Treatment of lung cancer often consists cytostatics therapies with high-or moderate emetogen side effect, however incidence of, the chemotherapy-induced nausea and vomiting (CINV) in everyday clinical care of Hungarian lung cancer patients is not available. The aim of our study was to assess the frequency of CINV of different chemotherapy regimen in lung cancer patients. Data of 103 lung cancer patients (N = 54 men, mean age 61.3 ± 8.6 years, mean ± SD), who received chemotherapy in the first half of 2011 were analyzed. In 85% of patients one day regimen, in 15% two or 3 day regimen chemotherapy was applied (83% received first line, 98% of patients second or subsequent cycle in the given line) 49% of patients were treated with high dose cisplatin (>50 mg/ m 2 ), in 28% of patients carboplatin combination therapy was given, whereas 23% received third generation of cytotoxic drugs as monotherapy. Aprepitant prophylaxis was given 27% of the patients, 90% of all patients were treated with ondansetron or granisetron. CINVwas present in 42% of the patients and delayed nausea was found in 37% of them. At the 7 th day 12% of them had still nausea. Vomiting following chemotherapy was present at the first day in 17% of the patients (69% vomited more than once), at the 2-5 days in 19% (67% vomited more than once), and at the 7 th day in 7% (40% more than once). Aprepitant therapy was administered only in 56% of the 50 patients on high dose cisplatin regimen, while other antiemetic therapies in 80% of the patients in the first, 59% of 2 nd -5 th, and 17% at the 7 th days after chemotherapy. Similar frequency of early as well as delayed CINV was found in cisplatin and carboplatin treated patients. Frequency CINV in lung cancer patients is still high at the 7 th days after chemotherapy using mixed antiemetic prevention. In everyday practice, the majority of patients received 5-hydroxytryptamin (3) receptor antagonist prophylaxis, however, only every second case was treated by a neurokinin1 receptor antagonist prophylaxis using high dose cisplatin therapy. Key-words: lung cancer, chemotherapy, chemotherapy induced nausea and vomiting, antiemetic therapy MEDICINA THORACALIS LXV. 5. 359
BEVEZETÉS A világon évente kb. 7 millió új daganatos esetet diagnosztizálnak, ezen betegek 25%-a részesül kemoterápiában. A daganatos betegek között a tüdőrák nem csak Magyarországon, hanem a világon is a vezető daganatos halálokok között van (1, 2). Ma hazánkban a tüdőrák évente 10000 embert érint, a betegek 56%-a előrehaladott stádiumban (III/B és IV) kerül diagnosztizálásra és csak 29%-uk kerül korai (I-es és II-es) stádiumban felismerésre. 2011-ben a betegek csak 23%-a volt alkalmas reszekciós műtétre, 50%-nál kemoterápiás kezelést 18%-nál sugárkezelést alkalmaztunk. A diagnosztizált tüdőrákos betegek 32%-ánál semmiféle aktív daganatellenes kezelést nem lehetett kezdeni a páciens rossz általános állapota (performance státusa PS) vagy a társbetegségek súlyossága miatt (3). A kemoterápiás kezelések leggyakoribb mellékhatása a kemoterápia indukálta hányinger és hányás (CINV= chemotherapy induced nausea and vomiting) A nemzetközi adatok szerint kemoterápiában részesülő betegek 70%-ánál jelentkezik hányinger vagy hányás olyan mértékben, hogy azt csillapítani kell. A betegek megítélése szerint ez a mellékhatás a legnehezebben elviselhető. A világon évente kb. 1,3 millió beteg részesül hányáscsillapító- (antiemetikum) kezelésben. A kemoterápia alatt fellépő hányinger és hányást három csoportra osztjuk, a heveny, a késői és az anticipatoros hányinger hányásra.(4). A heveny hányinger/hányás a kemoterápiát követő első 24 órán belül alakul ki, a cisplatin okozta hányinger/hányás jelentkezésének ez az egyik csúcspontja (kb. a 6. órában). Ennek a hátterében a gastrointestinalis rendszer nyálkahártyájából és a vérlemezkékből felszabaduló szerotoninnak van kiemelt szerepe, ami az első 24 órában magas, utána lecseng a szintje. A kemoterápiás kezelés után plazmában az emelkedett szerotonin szint a nervus vaguson keresztül okozza a kellemetlen mellékhatást (perifériás mechanizmus). Ezért ebben a szakaszban különösen hatásosak a setronok (az 5HT3-receptor antagonisták csoportjába tartozó gyógyszerek: pl. ondansetron, granisetron, tropisetron), amelyek a késői hányinger/hányás tüneteire már csak gyengén hatnak. Hatásukat főként szteroiddal kombinálva fejtik ki. A szerotoninon kívül a P anyag is megemelkedik már a korai szakban, ami központi mechanizmus révén okozza a panaszokat. Hátterében az áll, hogy a kemoterápiás szer aktiválja a kemoreceptor-triggerzónát (CTZ). Az aktivált CTZ különféle neurotranszmittereket (elsődlegesen P anyag) felszabadítva ingerli közvetlenül a hányásközpontot. A korai szakaszban az NK1- (neurokinin1) receptor antagonista gyógyszerek (aprepitant) kombinációs terápiában történő alkalmazásával felerősíthető a setronok és a szteroidok hányáscsillapító hatása (4). A késői hányinger/hányásnál a kemoterápia beadása utáni 2 7. napon jelentkeznek a panaszok. A késői szakaszban jellemzően a 2 5. nap között észlelhető a cisplatin mellékhatása, ekkor már a setronok nem hoznak eredményt, mivel a szerotoninszint lecsökkent, viszont a P anyag szintje folyamatosan magas ebben az időszakban is, ami a nyúltvelői központ neurokinin1-receptoraihoz kötődve indukál hányingert és hányást. Ezért ebben a szakaszban az NK1-receptor antagonista gyógyszerek (aprepitant) tudják hatékonyan csökkenteni a CINV-t, mivel az agyban gátolja annak kialakulását és ez a központi hatás hosszú időn át fennmarad. A heveny és a késői hányinger/ hányás hatékony kezelésével csökken az esélye, hogy anticipatoros hányinger/hányás alakuljon ki (5) Az anticipatoros hányinger/hányás tanult, reflexes folyamat, a korábban átélt negatív élményekre gondolva, azokat felidézve már a kemoterápia megkezdése előtt jelentkezik a hányás a betegnél. Kulcsinger lehet a kórház látványa, szaga (pl. tisztítószer, fertőtlenítő). Sikeresen alkalmazhatók különböző relaxációs technikák, figyelemelterelő módszerek, de a legfontosabb mégis a megelőzés: a megfelelő hányáscsillapítás a heveny és késői szakaszban. A nagy emetogén kockázatú kezelések esetében a kezelést követően 2 5. napig, a közepesen emetogén terápiákat követően általában 2 3. napig a legvalószínűbb a kemoterápia okozta hányinger-hányás kialakulása. Az első 24 óra után észlelhető panaszok komoly problémát okozhatnak a folyadék- és táplálékbevitelben, elektrolitzavarban, a teljesítőképességben és jelentősen csökkenthetik a betegek életminőségét. A tüdőrák kezelésében használt készítmények közül a nagy dózi- 360 MEDICINA THORACALIS LXV. 5.
KLINIKAI VIZSGÁLATOK sú (>50 mg/m 2 ) cisplatin nagy (>90%), a carboplatin közepes (30 90%) rizikót jelent a CINV kialakulására, ezért ennek megfelelően kell a szupportációs kezelést megkezdeni (6). A cisplatin-kezelés mellett első napon a szerotonin- (5-HT3) antagonisták orálisan 16 24 mg ondansetron vagy 8 12 mg iv.(max 32 mg) vagy granisetron 2 mg adása javasolt szteroid mellett, ami 64 mg methylpred- nisolont jelent, és NK1 antagonista aprepitant 1x125 mg. A 2 4. napon napi 40 mg methylprednisolon adása és a 2 3. napon aprepitant napi 80 mg adásával együtt (7, 8). A közepesen emetogén kockázatú kezelések mellett (carboplatin). Az első napon a fent említett dózisban a szerotonin-receptor antagonisták ondansetron orálisan 16 24 mg vagy iv. 8 12 mg (max 32 mg) vagy granisetron napi 2mg, methylprednisolon 64 mg és NK1 antagonista aprepitant 125mg. A 2 3. nap választható vagy ondansetron 16 mg orálisan (max 32 mg) vagy granisetron 2 mg vagy methylpred- nisolon napi 40 mg. Aprepitant a 2 3. nap napi 80 mg. A szteroidterápia mellett H 2 blokkoló vagy protonpumpa-gátló (PPI) alkalmazása javasolt. Amennyiben a megfelelően alkalmazott antiemetikum kombinált kezelés mellett is panaszkodik a beteg hányingerről hányásról, akkor az egyéb okokat is ki kell zárni, mint az agyi nyomásfokozódás, hyponatre- mia, hypercalcaemia, hyperglykaemia, egyéb gyógyszerek mellékhatásait és a pszichés tényezőket. Tüdőrák kemoterápiás kezelése mellett észlelhető CINV gyakoriságáról és jellemzőiről nem áll rendelkezésre hazai adat. CÉLOK ÉS MÓDSZEREK Célunk a citotoxikus kemoterápiás kezelésben részesülő tüdőrákos betegekben a CINV előfordulásának és súlyosságának gyakoriságáról adatokat kapjunk a már legalább egy ciklus citotoxikus kemoterápiás kezelésben részesült tüdőrákos páciensek körében az volt, hogy kérdőíves felmérés alapján. A Semmelweis Egyetem Pulmonológiai Klinikáján hat egymást követő héten alkalmazott, lehetőség szerint már legalább egy ciklus kemoterápiás kezelésben részesült páciensek kerültek az adatfeldolgozásba, akik 2011 első félévében részesültek kemoterápiában. A betegek körében kérdőíves felmérést végeztünk citotoxikus kemoterápia okozta hányingerhányás (CINV) előfordulásáról. A tünetek súlyosságát vizuális analóg skálával értékeltük (VAS 1 100). Rögzítettük az alkalmazott antiemetikum-kezelést (ondansetron, granisetron, aprepitant, egyéb/kiegészítő). A kérdőívben rákérdeztünk az orvostól vagy az onkológiai nővértől a kemoterápia típusára (egynapos/ többnapos), az alkalmazott kemoterápiás kombinációra (gyógyszer neve), az alkalmazott hányáscsillapító kezelésre, arra, hogy a beteg hányadik kemoterápiás ciklusban részesül(1 2 3 4 5 6) és arra, hogy hányadik vonalban kapja a beteg a kemoterápiát (1, 2, illetve 3). A betegnek értékelnie kellett, hogy hogyan érezte magát a kemoterápiát követő éjjel, volt e émelygése/ hányingere a kezelést követő napon, a kezelést követő 2 5.-dik napon, a kezelést követő egy hét múlva, és ennek milyen volt az erőssége. Vett-e be gyógyszert az émelygése/hányingere kezelésére? Hányt-e az első, 2 5. nap és egy hét múlva és ha igen, akkor hányszor? EREDMÉNYEK A keresztmetszeti elemzés során 103 tüdőrákos beteg adatait dolgoztuk fel (54 férfi és 49 nő, az átlagos életkor 61,3±8,6 év; átlag±sd), akik 2011 első félévében részesültek kemoterápiás kezelésben. Az adatfeldolgozásba az első vonalbeli platina dublet±bevacizumab, másod-, illetve harmad vonalbeli kezelések egyaránt bekerültek válogatás nélkül, akik legalább már egy ciklus kemoterápiát kaptak előtte. A betegek 85%-a egynapos, 15%-a többnapos kemoterápiát kapott, ebből 82,5% első vonalban kapta a kezelést (1., 2. ábra). A megkérdezett betegek 98%-a második vagy többedik kemoterápiás ciklusban volt kezelve az adott vonalban (1. ábra). A betegek 49%-ában nagydózisú cisplatin, 28%-ában carboplatin alapú kombinált kezelés, 23%- ában harmadik generációs citosztatikum monoterápia került alkalmazásra (2. ábra). Mindegyik beteg a kemoterápiás kezelés előtt iv. ondansetron premedikációt kapott. Ezen kívül aprepitant-profilaxist a betegek 27%-a, orális ondansetron- vagy granisetron-terápiát MEDICINA THORACALIS LXV. 5. 361
1a. ábra: Hányadik vonalban kapja a beteg a kemoterápiát 1b. ábra: Hányadik kemoterápiás ciklusban részesült 2a. ábra: Kemoterápia időtartama 2b. ábra: Kemoterápia típusa 3. ábra: Émelygés és hányinger gyakorisága a kemoterápiás kezelések után 90%-a kapott. Hányingert a kemoterápiát követő 1. napon a betegek 41,7%-a, a 2 5. napon 35,9 %-a, a 7. napon 11,7%-a jelzett (3. ábra). Hányást a kemoterápiát követő 1. napon a betegek 17%-a (69% több mint egyszer hányt), a 2 5. napon 19%-a (67% több mint egyszer hányt), a 7. napon 7%-a (40% több mint egyszer) jelzett. (4. ábra). Mind a korai, mind pedig a késői kemoterápia indukálta hányinger és hányás a közepesen emetogén carboplatin esetében megközelítette a cisplatin okozta panaszokat. A korai szakaszban cisplatin esetében 50%-os, míg carboplatin esetében 34% volt, míg a késői hányingerhányás ciszplatin esetében 42%, carboplatin esetében 38% előfordulást mutatott. A monoterápiában adott készítmények esetében főleg a korai szakaszban a 33%-os hányinger-hányás előfordulásával a közepesen emetogén potenciálú carboplatinhoz közel azonos panaszokat kaptunk, a 2 5. napnál ez 21%-nak bizonyult (5. ábra). 362 MEDICINA THORACALIS LXV. 5.
KLINIKAI VIZSGÁLATOK 4. ábra: A hányás gyakorisága a kemoterápiás kezelések után. Aprepitant-terápiát a ciszplatint kapó 50 beteg közül 56%-a kapott és vett be, míg egyéb hányingercsillapító terápiát a betegek 80%-a vett be az első-, 59%-a a 2 5., és 17%-a a 7. napon. Aprepitant-kezelés mellett már az első, de kifejezettebben a 2 5. napon szignifikánsan kevesebb volt a panaszos beteg az egyéb antiemetikum-terápiával összehasonlítva (első napon 56% vs. 67%, 2 5. napon 22% vs.70%) (6. ábra). MEGBESZÉLÉS A tüdőrák kezelésében az alkalmazott kemoterápiák mellett gyakori a kezelést követő első 5 napon a CINV, mely valamennyi alkalmazott citotoxikum-kezelés mellett jelentősen rontja a betegek életminőségét. Tüdődaganatos betegeknél a nemzetközi irányelveknek megfelelően első vonalban platina alapú kemoterápiát alkalmazunk cisplatint vagy carboplatint, amelyeket harmadik generációs készítményekkel kombinálunk és ezt kiegészíthetjük VEGF gátlóval (1, 2). Az cisplatindózis, amit használunk bármelyik kombináció esetén 75 100 mg/m², ami nagy dózisnak, tehát erősen emetogén-kezelésnek számít. A másik platina bázisunk a carboplatin, ami közepes emetogén (30 90%) hatású. A nemzetközi felmérések adatai alapján a kemoterápia okozta mellékhatások közül a betegek a CINV-t viselik a legnehezebben, ami jelentősen befolyásolja az életminőségüket (9, 10). A nemzetközi irányelveknek megfelelően a korszerű kemoterápiás kezelések mellett kiemelkedő fontosságú a betegek szupportációs kezelése is. A leggyakrabban használt antiemetogén hatású készítmények a szerotonin (5 HT3) antagonisták (ondansetron, granisetron, tropisetron), amelyek azonban csak a kemoterápia okozta első 24 órában igazán hatékonyak, az ekkor felszabaduló szerotonin hatásait gátolva (11). A felszabaduló P anyag szintje azonban, nemcsak az első 24 órában, hanem az első 5 napon keresztül magas marad, ami direkt ingerli a nyúltvelői kemoreceptor triggerzónáját. Erre a szerotonin antagonisták nem hatnak, hanem csak az NK1-receptor antagonista aprepitant. Ennek megfelelően kell a betegnek a szerotonin-receptor antagonista, az NK1-receptor antagonista és a 5. ábra: A hányinger és a hányás gyakorisága a különböző kemoterápiás csoportokban cisplatin, carboplatin, illetve monoterápia mellett. 6. ábra: A hányinger és a hányás gyakorisága a kemoterápiás kezelések után az aprepitantot, illetve egyéb antiemetogén-kezelést összehasonlítva MEDICINA THORACALIS LXV. 5. 363
szteroidkezelés kombinációját adni a szupportációs protokollnak megfelelően a kemoterápiát követő első 5 napban (12, 13). A jelen adatelemzésben a való élet körülményei között mértük fel saját beteganyagunkban a különböző kemoterápiás kezelések mellett a CINV gyakoriságát. Az eredményeink alapján a platina bázisú kemoterápiák közül a cisplatint gyakrabban alkalmaztuk, mind a carboplatint, amelynek terápiás előnyét a nemzetközi irodalmi adatok is alátámasztják, azonban az emetogen potenciálja is magasabb a carboplatinnál. Minden beteg kapott a kezelés napján parenterális ondansetron készítményt, ezenkívül betegeink 90%-a orális antiemetikum-terápiát is igényelt. Betegeink közel fele erősen emetogenkezelést kapott, mégis csak betegeink alig több mint egynegyede kapott a szerotonin-antagonista kezelés mellé NK1-receptor antagonistát. Az antiemetikum-kezelés mellett a késői (2 5 napos) kemoterápia indukálta hányinger hányás panaszokat közel olyan magasnak találtuk, mint az első 24 órában és a betegek nagy részénél még hét nap múlva is voltak panaszok. Nemcsak a cisplatin mellett találtunk kimagasló panaszokat, hanem a carboplatint és a monoterápiát kapó betegeink egyharmadánál is jelentkeztek hányinger hányásos panaszok a kemoterápiát követő mind a korai, mind a késői szakaszban. A cisplatin mellett aprepitant-kezelésben is részesülőknél jelentősen csökkentek az emetogén tünetek már az első 24 órában, de a 2 5. napon még kifejezettebben. Eredményeink alapján megállapíthatjuk, hogy a tüdőrák kezelése során a CINV gyakorisága vegyes antiemetikum-prevencióban részesülő beteganyagon a kezelést követő egy hétig jelentős. A mindennapi gyakorlatban a betegek döntő többsége részesül 5-hydroxytryptamin(3)-receptor antagonista profilaxisban, a nagydózisú cisplatin-terápiát azonban csak minden második esetben kíséri neurokinin1-receptor antagonista profilaxis alkalmazása. Mivel valamennyi kezelés mellett gyakori a CINV ezért nagyobb figyelmet kell fordítani a páciensek tüneteire és a megfelelő antiemetogén szupportációs kezelésre. Irodalomjegyzék: 1. Kovács G, Ostoros Gy, Szondy K. Tüdőrák a gyakorlatban és a mellhártya mezoteliomája. Medicina, Budapest. 2002. 2. Magyar P, Losonczy Gy, A Pulmonológia kézikönyve Medicina, Budapest, 2012. 3. Korányi Bulletin, 2012. 4. Berger AM et al. In: Cancer: Principles and Practice of Oncology. 6th ed. Lippincott Williams & Wilkins; 2001:2869 2880 5. Onkoklógia/Onkohematológiai Útmutató Klinikai irányelvek kézikönyve 2009. Szupportív és Palliatív kezelés 165-190. 6. NCCN Guidelines for Supportive Care. Antimemesis. www.nccn.org 7. Pikó B, Bassam A. A daganatkezeléssel kapcsolatos hányinger és hányás csillapítása. Magyar Onkológia. 2009; 53: 39-45. 8. Müller V, Tamási L, Gálffy G, Losonczy Gy. Tüdőrák miatt kemoterápiában részesített betegek szupportív kezelése a mindennapi gyakorlatban Magyar Onkológia 2012. 56:159-165. 9. Warr DG. Chemotherapy- and cancer-related nausea and vomiting. Curr Oncol 2008; 15: S4-S9. 10. Warr DG, Grunberg SM, Gralla RJ és mtsai. The oral NK1 antagonist aprepitant or the prevention of acute and delayed chemotherapy-induced nausea and vomiting: pooled data from 2 randomised, double-blind, placebo controlled 11. Roila F, Fatigoni S, Ciccarese G. Daily challenges in oncology practice. What do we need to know about antiemetics? Ann Oncol 2006; 17 (Suppl 10): 90-94. 12. Wit R, Hesketh PJ és mtsai. The oral NK1 antagonist aprepitant for prevention of nausea and vomiting in patients receiving highly emetogenic chemotherapy. Am J Cancer 2005; 4: 35-48. 13. Tamási L, Müller V, Magyar P. Aprepitant a tüdőrák kemoterápiája okozta hányinger és hányás megelőzésében. Magyar Onkológia. 2008; 52: 179-183. 364 MEDICINA THORACALIS LXV. 5.