A diabeteses neuropathia klinikuma, diagnosztikája és terápiája

A diabeteses neuropathia klinikuma, diagnosztikája és terápiája Prof. Dr. Kempler Péter Semmelweis Egyetem ÁOK, I.Sz.Belgyógyászati Klinika

The era of coma has given way to the era of complications

Clinical manifestation of diabetic neuropathy Peripheral symmetrical asymmetrical mononeuropathy Amyotrophy Autonomic

Gordons A. et al. The health care costs of diabetic peripheral neuropathy in the U.S. Diabetes Care 2003; 26: 1790-1795. Up to 27% of direct medical cost of diabetes may be attributed to diabetic peripheral neuropathy

Diabeteses neuropathiák Kezdet Diabetes fennállása Diabetes egyéb szövıdményei Diabetes típusa Nem Összefüggés szén-hidrátanyagcserehelyzettel Kórlefolyás Fájdalmas, motoros- és mononeuropathia, Akut Bármilyen Általában nincsenek 2-es típus > 1-es típus Férfi > Nı Gyakran nem függ össze Javul(hat) radiculopathia Sensoros és autonom neuropathia Fokozatos Többnyire hosszú Gyakoriak 1-es típus = 2-es típus Férfi = Nı Általában összefügg Progrediál Watkins (1992) nyomán, módosítva

Motoros neuropathia Izomatrophia Mozgáskorl skorlátozottság Mozgásk sképtelenség

Andersen H, Gjerstad MD, Jakobsen J. Atrophy of foot muscles A measure of diabetic neuropathy. Diabetic Care 2004; 27: 2382-2385. 2385. diabetes neuropathia fennáll llása esetén n a lábizomzat l térfogata a felére csökken az izomatrophia mértéke a neuropathia súlyosságát tükrözi

Kalapácsujj kialakulása motoros neuropathia következtében Zick R., Brockhaus KE. Diabetes mellitus. Fußfibel fibel, Kirchheim, Mainz 2000.

Zick R., Brockhaus KE. Diabetes mellitus. Fußfibel fibel, Kirchheim, Mainz 2000.

Diabeteses amyotrophia Fájdalom Súlyos, fıként f alsó végtagi proximalis izomatrophia Izmok fasciculatioja Testsúlycs lycsökkenés

Hogyan kerül sor neuropathia irányú vizsgálatra? A diabetológiai gondozás keretében Neuropathiás tünetek jelentkezése miatt

Fájdalmas neuropathia Legjellemzıbb: égı fájdalom Elıfordulhat: szúró nyilalló hasogató lancináll lló stb. fájdalomf

A neuropáti tiás s fájdalomban f szenvedı betegek leírása a tünetekrt netekrıl* 25 Hogyan írná le a fájdalmat? f (n=1172) 20 a válaszok %-a 15 10 5 0 lancináló mély éles sajgó nyilalló kisugárzó vágó szurkáló zsibbadó tompa fúró görcsös hasogató rágó *perifériás, centrális és kevert fájdalom szindrómákat is beleértve Data on file. Pfizer Inc. Neuropathic Pain Patient Flow Survey.

Symptoms of Distal Symmetric Polyneuropathy Evolve with Time Patients frequently complain of: Pain (e.g. burning, shooting, stabbing) Typically worse at night Pins and needles (paresthesias) Increased sensitivity - (allodynia, hyperesthesia) Numbness Impaired balance (loss of propioception) Pain and loss of sensation frequently co-exist. Signs and symptoms progress from distal to proximal over time The National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Disease (NIDDK) Boulton, et al., Diabetes Care. 2004, 27(6):1458-1486

A fájdalmas f és sensoros neuropathia közös k s jellemzıi nyugalmi panaszok, melyek éjjel fokozódnak harisnya-kesztyő mintázat zatú lokalizáci ció allodynia, hyperaesthesia

A neuropáti tiás s fájdalom f tünetei t változv ltozékonyak A TÜNETEKT NETEK széles spektruma fordulhat elı ugyanazon személyben, egyidıben egy személyn lynél l is változhatnak v az idıvel azonos etiológia esetén n is különbk nbözhetnek a betegek közöttk.azonosak lehetnek a neuropáti tiás s fájdalom f különbözı eredető állapotaiban Harden and Cohen. J Pain Symptom Manage. 2003;25:S12-S17; Dworkin. Clin J Pain.2002;18:343-349 Krause and Bajckonja. Clin J Pain.2003;19:306-314; Jensen and Baron. Pain. 2003;102:1-8

A neuropáti tiás s fájdalom f tüneteit Tünet Spontán tünetek Spontán fájdalom 1 Dysaesthesia 2 Paraesthesia 2 Stimulus-kiváltotta tünetek Allodynia 2 Hyperalgesia 2 Hyperpathia 2 Leírás (példa) Folyamatos égı, intermittáló sokk-szerő vagy lancináló fájdalom Abnormális, kellemetlen színezető érzések pl. lancináló, égı, hasogató Abnormális, de nem kellemetlen színezető érzések, pl. bizsergés Normálisan fájdalmatlan ingerre adott fájdalmas válasz pl. meleg, nyomás, szorítás Fokozottan fájdalmas válasz normálisan is fájdalmas ingerre pl. tőszúrás, hideg, hı Késleltetett, kirobbanó válasz bármely fájdalmas ingerre 1.Baron. Clin J Pain. 2000;16:S12-S20. 2. Merskey H et al. (Eds) In: Classification of Chronic Pain: Descriptions of Chronic Pain Syndromes and Definitions of Pain Terms. 1994:209-212.

Napjainkban cukorbetegben jelentkezı alsó végtagi panasz esetén n az orvos és s a beteg is a leggyakrabban obliteratív verıérbetegs rbetegségre gre gondol. Epidemiológiai vizsgálatok adatai szerint a neuropathia gyakoribb, mint az obliteratív verıérbetegs rbetegség. g.

Peripheral Neuropathy is a Frequent Complication of Diabetes 30% to 60% of patients with diabetes may have diabetic peripheral neuropathy 1 Similar rates in type 1 and type 2 diabetes Increased risk with longer duration of diabetes and with poor glucose control 10 to 20% of patients with diabetes may have pain due to neuropathy 2,3 1. Eastman, R.C., Neuropathy in Diabetes in Diabetes in America, pp. 339-347, 347, 2 nd Ed., 1995, NIH Publication No. 95-146 2. Dyck,, et al. Neurology.. 1993 43:817-24. 3. Boulton,, A.J.M., et al., Diabetes Care,, 27(6):1458-1486 1486

Összefüggés s a fájdalom f az alvás és s a szorongás/depresszi s/depresszió között Fájdalom Funkcionális károsodás Szorongás & Depresszi zió Alvászavarok Nicholson and Verma. Pain Med. 2004;5 (suppl. 1):S9-S27 S27

A periféri riás s neuropáti tiás s fájdalomban f szenvedı betegek jelentıs s társult rsuló (komorbid)) tünetekrt netekrıl számolnak be alvászavar energiahiány álmosság koncentrációs nehézség depresszió szorongás étvágycsökkenés 0 10 20 30 40 50 60 70 mérsékelt vagy súlyos tüneteket mutató betegek, % (n=126) Meyer-Rosberg et al. Eur J Pain. 2001;5:379-389 389

Hogyan kerül sor neuropathia irányú vizsgálatra? A diabetológiai gondozás keretében Neuropathiás tünetek jelentkezése miatt A vizsgálatok során egyéb neuropathiás szövıdmények is kiderülhetnek. pl. hypaesthesiás sensoros károsodás, autonom neuropathia

Sensoros neuropathia hypaesthesia trauma, microtrauma Trophicus ulcus microangio- pathia gyakoribb infekciók rosszabb sebgyógyul gyulás Gangraena

Etiology of foot ulcers Neuropathic or neuroischaemic 85% 15% Purely ischaemic Boulton AJM. Lowering the risk of neuropathy, foot ulcers and amputation. Diabetic Med 1998; 15 (Suppl( 4): 57-59. 59.

DIABETES MELLITUS NEUROPATHIA HYPERLIPIDAEMIA DOHÁNYZÁS SOMATICUS fájdalomérzés és proprioceptio kisizmok sorvadása orthopaediai problémák TALPI NYOMÁS EMELKEDÉSE izületi mozgások AUTONOM "AUTOSYMPATHECTOMIA" CALLUS izzadás száraz bır fissurák keringésszabályozás változása FEKÉLY tágult vénák: meleg láb PERIFÉRIÁS ÉRSZÜKÜLET ISCHAEMIA Boulton AJM. Diabetic Med 1996; 13 (Suppl 1): 12-16

0. Stádium a bırfelb rfelületen leten nem láthatl tható eltérés, de a talpi nyomásért rtékek emelkedettek és sensoros neuropathia kimutatható Meggitt BF. Diabetes. In: Helal B et al.. (eds( eds). The Foot.. 1988. pp 710-738 738

Hónapok óta fennáll lló tünetmentes talpi fekély Zick R., Brockhaus KE. Diabetes mellitus. Fußfibel fibel, Kirchheim, Mainz 2000.

Boulton AJM, Vileikyte L, Ragnarson-Tennwall G, Apelqvist J. The global burden of diabetic foot disease. Lancet 2005; 366: 1719-1724. 1724. Foot ulcers Annual incidence 2 6 % Prevalence 3 8 % Recurrence rate within 5 years 50 70 % Average healing rates 11 14 weeks 1-year amputation rate 15 %

A diabeteses láb l b klinikai stádiumai 0 1 2 3 4 5 Hámsérülés nem látható Felületes fekély Mély fekély Abscessus, osteomyelitis Gangraena a láb elülsı részén Gangraena a láb hátsó részén Meggitt BF. Diabetes. In: Helal B et al.. (eds( eds). The Foot.. 1988. pp 710-738 738

Esetismertetés 32 éves diabeteses férfi Diabetes tartam: 20 év HbA1C: 6,7% Súlyos sensoros neuropathia, orvosa tanácsa ellenére 20km-t t futott Zick R., Brockhaus KE. Diabetes mellitus. Fußfibel fibel, Kirchheim, Mainz 2000.

Lábsérülések sek 20km futást követk vetıen en súlyos s sensoros neuropathia fennáll llása esetén Zick R., Brockhaus KE. Diabetes mellitus. Fußfibel fibel,, KirchheimK irchheim, Mainz 2000.

Alsó végtagi amputáci ciók k aránya cukorbetegekben a nem-diabetesesekhez viszonyítva 30,0 x (Most és mtsai.. Diabetes Care 1983;6: 87-91) 37,5 x (Dánia,1988) 11,7 x (ADA, 1992) 17,0 x (Humphrey és mtsai. Arch Intern Med 1994;154: 885-892) 892) 45,0 x (Standl és mtsai. Diab Stoffw 1996;5: 29-32)

Cukorbetegek haláloz lozása alsó végtagi amputáci ciót t követk vetıenen Eltelt idıtartam 1 év 2 év 3 év % 11-41 % 20-50 % 39-58 % (Reiber GE. Diabetic Med 1996;3(Suppl 1): 6-11) 6

Lábamputációk cukorbetegekben - 2005 A világon fél f l percenként nt kerül l sor egy diabeteses amputáci ciójára láb A legtöbb amputáci ciót t talpi fekély elızi meg Élete során n minden hatodik cukorbeteg, évente összesen 4 millió cukorbeteg esetében alakul ki talpi (fájdalmatlan, neuropathiás) ) fekély IDF, 2005

Lábamputációk cukorbetegekben - 2005 Cukorbetegek kórhk rházi felvétel telére a fejlett országokban a leggyakrabban lábszl bszövıdmények miatt kerül l sor A diabeteses lábbal kapcsolatos költsk ltségek a fejlett országokban a diabetessel összefüggı költségek kb. 40%-át t alkotják Napjainkban a diabetesesekben történt alsó végtagi amputáci ciók 85%-át t tartják k megelızhet zhetınek. IDF, 2005

Nem traumás s eredető alsó végtagi amputáci ciók felét t cukorbetegekben végzikv Magyarországon gon évente 3-40003 cukorbeteg lábát l amputálj lják. Neuropathiás eredető amputáci ciónak nem szabadna elıfordulnia.

Charcot - osteoarthropathia Zick R., Brockhaus KE. Diabetes mellitus. Fußfibel fibel, Kirchheim, Mainz 2000.

A A láb l b a legtökéletesebb letesebb mérnm rnöki megoldás s a világon gon Leonardo da Vinci

Forsblom CM et al. Risk factors for mortality in Type II (non( non-insulin-dependent) ) diabetes: evidence of a role for neuropathy and a protective effect of HLA-DR4. Diabetologia 1998; 41: 1253-1262. 1262. n=134; követk vetési idı: : 9 év A haláloz lozás s független f elırejelz rejelzıi: - macroangiopathia - neuropathia - albuminuria - HbA 1C p=0,004 p=0,007 p=0,016 p=0,018

Perifériás neuropathia fennállása esetén az idıskorúak elesésének kockázata 20-szoros (Richardson, 1995.)

Az autonom neuropathia prognózisa diabetes mellitusban Halálozás (%) 100 80 60 40 20 0 Követési idı: : 5,8 év v (metaanal( metaanalízis) Autonom neuropathia + 6% 29% Ziegler D. Diabetes Metab Rev 1994; 10: 339-383. 383.

Az autonom neuropathia prognózisa krónikus májbetegségekben Halálozás (%) 100 80 60 40 20 0 Követési idı: : 4 év Autonom neuropathia + 6% 30% Hendrtickse et al. Lancet 1992; 339: 1462-1464. 1464.

Silent myocardialis infarctus Balkamra-el elégtelenség, g, tüdıoedema Ketoacidozis Hányás Collapsus hátterében cukorbetegekben mindig gondolni kell infarctus lehetıségére is.

Causes of death in type 2 diabetes mellitus myocardial infarction (34,7%) stroke (22,0%) Kidney failure Stroke Infections Myocardial infarction gangrene (2,7%) kidney failure (2,9%) diabetic coma (3,1%) infections (6,7%) tubercolosis (0,9%) neoplasma (10%) accident/suicide (2,1%) other causes (11,4%) unspecified (3,4%) Panzram G.: Mortality and Survival in Type II Diabetes. Diabetologia 30, 120-131, 131, 1987

Beck MO et al. Asymptomatic coronary artery disease is associated with cardiac autonomic neuropathy and diabetic nephropathy in Type 2 diabetic patients. Diabetes Care 1999; 22: 1745-1747. A silent ischaemia elıfordulása 100 % 80 60 Autonom neuropathia Autonom neuropathia + 81% 40 20 0 25%

Miért nı a halálozás autonom neuropathia következtében? - I. tünetmentes myocardialis ischaemia és infarctus keringés- és s légzl gzésleállás fokozott perioperativ kockázat obstruktív alvási apnoe syndroma

Miért nı a halálozás autonom neuropathia következtében? - II. nyugalmi tachycardia kamrai ritmuszavarok QT - távolság g megnyúlása

Nyugalmi tachycardia szivfrekvencia/perc 120 100 80 68 60 40 104/perc 85/perc Parasympathicus (PS) neuropathia PS + sympathicus neuropathia 20 0 ATROPIN ATROPIN + PROPANOLOL

Beere PA, Glagor S, Zarius CK. Retarding effect of lowered heart rate on coronary atherosclerosis. Science 1984; 226: 180-182

Palatini P, Julius S. Heart rate and the cardiovascular risk. J Hypertens 1997; 15: 3-17. HDLcholesterol Triglycerid Cholesterol Glucose Heart rate Insulin Haematocrit = p < 0,05 = p < 0,01 = p < 0,001 Blood pressure BMI

2 éves halálozás / 1000 fı (életkor szempontjából korrigált adatok A szívfrekvencia és s a haláloz lozás összefüggése hypertoniás férfiakban 60 50 40 30 20 10 ISZB kardiovaszkuláris összesen (Framingham Study) 0 <65 65-74 75-84 85 + szívfrekvencia (ütés/perc) Gillman MW et al. Am Heart J. 1993; 125: 1148-1154 1154

A QT-távols volság g megnyúlása kamrai extrasystolia kamrai tachycardia kamrafibrilláci ció hirtelen halál

Az autonom neuropathia és a korrigált QT távolság összefüggése 1-es típusú diabetes mellitusban (n=162) 500 450 QTc (X ± SD) msec p < 0,001 400 350 300 0 1 2 3 4 5 KÓROS REFLEX - PARAMÉTEREK SZÁMA EGY BETEGBEN Kempler et al. Diabetes Care 1994;17: 454:456

500 450 Az autonom neuropathia és a korrigált QT távolság összefüggése alkoholos cirrhosisban (n=83) QTc (X ± SD) msec p < 0,001 400 350 300 0 1 2 3 4 5 KÓROS REFLEX - PARAMÉTEREK SZÁMA EGY BETEGBEN Kempler et al. Lancet 1992; 340:318

Kempler P, Keresztes K, Hermányi Zs, Marton A. Studies must establish whether prolonged QTc interval in newly diagnosed type 1 diabetes is reversible. Br Med J 1998; 317: 678-679. 679. 650 Autonomic neuropathy QTc (msec x ± SD) 600 550 500 450 400 350 - p < 0,001 + 300 n=20 n= 7

Possible factors associated with high mortality rate and sudden death due to autonomic neuropathy The non-dipper phenomenon systolic and diastolic BP (mmhg) dipper (n=21) non-dipper (n=15) + = patients with normoalbuminuria and normotension time (hours) Khan N, Couper JJ. Diabetic Med 1996; 13: 531-535. 535.

Az autonom neuropathia súlyossága és a systolés hypertoniás idıindex összefüggése systolés hypertoniás idıindex index 35 30 25 20 15 10 5 0 0,47% p < 0,001 3% 23% 33,9% 0 (n=3) 1 (n=16) 2 (n=7) 3 4 (n=6) Kóros autonom paraméterek száma egy betegen (n: az adott számú kóros paraméterrel rendelkezı betegek száma)

Az autonom neuropathia jelentkezı orthostaticus részjelenségeként hypotonia tünetei (szédülés, s, izzadás, gyengeség) g) hypoglycaemia tüneteivel téveszthett veszthetık össze.

Jensen Urstad K. et al. Decreased heart rate variability in patients with type 1 diabetes mellitus is related to arterial wall stiffness. J. Intern. Med. 1999; 245: 57-61. the autonomic nervous system could be a link between diabetes and vascular disease.

A kedvezıtlen prognózis legfontosabb összetevıi i myocardialis infarctuson a közelmk zelmúltban ltban átesett betegekben akut csökkent balkamra funkció kamrai ritmuszavar alacsony szívfrekvencia variabilitás csökkent baroreflex szenzitivitás (Waldo et al. Lancet 1996; 348: 7-12.) 7

+ Cardiovascularis autonom neuropathia

Gastrointestinalis autonom neuropathia Gastroparesis Paroxysmalis nocturnalis diarrhoea Obstipatio Cholecysta atonia Fájdalmatlan akut has

Enterra System Components 8840 N Vision Programmer 3116 Neurostimulator & 2 * 4351 electrodes (35 cm)

Lead Fixation Staple(s) Distal anchoring point utilizing disc anchors Proximal anchoring point utilizing winged/trumpet anchor Stomach layer One centimeter electrode length in stomach wall Endoscopy to rule out perforation

Gastrointestinalis autonom neuropathia Gastroparesis Paroxysmalis nocturnalis diarrhoea Obstipatio Cholecysta atonia Fájdalmatlan akut has

Urogenitalis autonom neuropathia Korai stádium: Késıi i stádium: ritkább vizeletürítés vizelet retentio totalretentio incontinentia Erectilis dysfunctio

Sudomotor dysfunctio Száraz bır autonom neuropathia részjelenségeként Zick R., Brockhaus KE. Diabetes mellitus. Fußfibel, Kirchheim, Mainz 2000.

Tünetmentes hypoglycaemia Szimpatikus károsodk rosodás Adrenerg aktiváci ció tünetei (tachycardia( tachycardia, éhségérzet, izzadás) elmaradnak Hypoglycaemia hirtelen eszméletveszt letvesztés s formájában

Know autonomic neuropathy and you will know the whole of Medicine. A. Vinik,, 2001.

Pupil: Constricted Pupil, Argyll-Robertson pupil GI: Esophageal dysmotility Gastroparesis, Constipation, diarrhoea, Fecal incontinence CVS: Resting tachycardia, Exercise intolerance, Orthostatic hypotension, silent Myocardial Ischaemia, Metabolic: Hypo unawareness, Hypo asso auto failure GU: Neurogenic bladder, Loss of vaginal lubrication GU: Erectile Dysfunction, Retrograde ejaculation Sudomotor: Anhidrosis, Dry skin, Heat intolerance, Gustatory sweating Vinik et al, Diab Care 26; 1553

A Simplified View of The PNS Motor Sensory Autonomic Myelinated Myelinated Thinly Unmyelinated myelinated myelinated Thinly Un- myelinated Aα Aβ Aδ C Aδ C Large Small Muscle control Touch, Vibration, Position perception Cold perception, Pain Warm Heart Rate, Blood perception, Pressure, Sweating, Pain GIT,GUT, function

Neuropathia diagnosztikája 1. motoros/sensoros rostok vezetési sebessége 2. neurológiai vizsgálat 3. kvantitatív motoros/sensoros/autonom funkciós tesztek 4. neuropathia tünetei (Dyck, Muscle Nerve 1988; 11: 21-32.

Neurológiai vizsgálat Hypesthesia kimutatása Reflexek kiesése Boulton et al. Diabetic Med 1998; 15: 508-514. 514.

Neuropathia diagnosztikája 1. motoros/sensoros rostok vezetési sebessége 2. neurológiai vizsgálat 3. kvantitatív motoros/sensoros/autonom funkciós tesztek 4. neuropathia tünetei (Dyck, Muscle Nerve 1988; 11: 21-32.

8 8 8 8 6 6 6 6 4 4 4 4 2 2 2 2 a, b, 8 6 4 2 8 6 4 2 8 6 4 2 c, d,

Kaestenbauer T. et al. Diagnosis of diabetic sensory neuropathy by vibration perception threshold. Comparison of the Rydel- Seiffer tuning fork and the neurothesiometer.. Diabetes 2001; 50: A186. abnormal VPT (%) 12 10 8 6 4 2 9,3% 10,6% n=2169 0 Neurothesiometer Rydel-Seiffer tuning fork

Meijer JWG et al. Back to basics in diagnosing diabetic polyneuropathy with the tuning fork! Diabetes Care 2005; 28: 2201-2205. 2205.

Semmes Weinstein monofilamentum A protektív nyomásérz rzést vizsgálja Alkalmas a talpi fekély szempontjából l magas kockázat zatú betegek azonosítására Biothesiometernél 30x olcsóbb

Pham et al. Screening techniques to indentify people at high risk for diabetic foot ulceration. Diabetes Care 2000; 23: 606-611. A talpi fekély kialakulásának legérzékenyebb elırejelzıi: klinikai vizsgálat 5.07 (10g) Semmes-Weinstein monofilamentum

Limited joint mobility - öregujj Zick R., Brockhaus KE. Diabetes mellitus. Fußfibel fibel, Kirchheim, Mainz 2000.

Limited joint mobility - kéz Zick R., Brockhaus KE. Diabetes mellitus. Fußfibel fibel, Kirchheim, Mainz 2000.

Fiber Diameter Spectra Cutaneous Nerve Unmyelinated C Fibers Polymodal, Nociceptive, Temperature, Slow Pain, Postganglionic, Sympathetic Number of Fibers Aδ Fibers Mechanoreceptive, Pressure, Temperature, Fast Pain Myelinated Aβ Fibers Cotaneous Touch, Pressure Fiber Diameter (µmeters)

MEDOC rendszer

Vékonyrost neuropathia Krämer HH, Rolke R, Bickel A, Birklein F. Thermal thresholds predict painfulness of diabetic neuropathies. Diabetic Care 2004; 27: 2386-2391. 2391. Az elektrofiziológiai paraméterek és s a kvantitatív sesnsoros tesztek (QST) eredménye érdemben nem különbk nbözött fájdalom fennáll llása illetve hiánya esetén A hıérzet h (hideg- és s melegérzet) károsodk rosodása sa alapján n igazolt vékonyrost-károsodás s a fájdalom f prediktorának bizonyult.

Kardiovaszkuláris ris autonom reflex tesztek Paraszimpatikus funkció Szívfrekvencia változv ltozás 6/perc frekvenciájú mély légzés s során Feláll llást követk vetıenen (30/15-ös s hányados) h Valsalva-kísérlet során (Valsalva-hányados) Normális érték > 15 > 1,04 > 1,21 Kóros érték < 10 < 1,00 < 1,10

Kardiovaszkuláris ris autonom reflex tesztek Szimpatikus funkció Vérnyomásváltozás s (Hgmm( Hgmm) Diastolés emelkedés s tartós kézizomfeszülés (sustained handgrip) ) során Systolés csökken kkenés s feláll lláskor Normális érték > 16 < 10 Kóros érték < 10 > 30

Astrup,, AS. et al. Cardiac Autonomic Neuropathy Predicts Cardiovascular Morbidity and Mortality in Type 1 Diabetic Patients With Diabetic Nephropathy Diabetes Care 2006; 29: 334-9. Cardiovascular morbidity and mortality Nephropathy Normoalbuminuria Normal HRV borderline normal HRV abnormal HRV

Diagnózis Légzési arrhythmia Kalibrált lt hangvilla

Kezelési célok c neuropathia diabetica esetén A neuropathiás károsodás s progressziójának lassítása, sa, megáll llítása illetve visszafordítása sa A beteg panaszainak (érz( rzészavar, fájdalom) f enyhítése illetve megszüntet ntetése

Pathogenetikai alapon nyugvó, oki kezelés Tüneti kezelés

A diabeteses neuropathia oki kezelése Optimális anyagcserehelyzet biztosítása sa Rizikófaktorok befolyásol solásasa Aldóz-redukt reduktáz gátlók Benfotiamin Alpha-liponsav liponsav

Az autonom funkció változása az 1-es 1 típust pusú diabetes felfedezését t követk vetı elsı 5 évben az anyagcserehelyzet függvényében kóros cardiovascularis reflex - tesztek elıfordulása 25 % 20 15 10 5 0 p < 0,05 0 3 12 24 60 hónap A csoport: n=13 átlagos HbA 1C érték az 5 év során : 7,3 % B csoport: n=19 átlagos HbA 1C érték az 5 év során : 10,0 % Ziegler,, 1991

Therapy of neuropathy in diabetes mellitus Glycaemic control - DCCT 40 35 Intensive Conventional p<0,001 Percentage of patients 30 25 20 15 10 p<0,001 p<0,04 5 0 Neurologic examination Autonomic nerve studies Nerve-conduction studies Adapted from: The DCCT Research Group NEJM, 329, 977-986, 1993

Kempler P, Tesfaye S, Chaturvedi N. et al. Autonomic neuropathy is associated with increased cardiovascular risk factors: the EURODIAB IDDM Complications Study. Diabetic Med 2002; 19: 900-09. * adjusted for age, duration and HbA 1C ** testing difference from non-smoking Smoking - ex - current Blood pressure - systolic - diastolic Total cholesterol HDL-cholesterol LDL-cholesterol Total cholesterol/hdl cholesterol ratio Fasting triglyceride Crude Adjusted* relative risk of abnormal R-R R R ratio (p-value, testing for trend) p < 0,01** p < 0,05** p < 0,0001** p < 0,0001** p < 0,05 N.S. p < 0,05 N.S. p < 0,001 N.S. p < 0,01 p < 0,01 p < 0,001 N.S. p < 0,001 p < 0,001 p < 0,0001 p < 0,0001

Risk Factors for Neuropathy after Adjustment for HBA1c and Duration of Diabetes Eurodiab: 276/1172 patients developed neuropathy in 7.3y Variable CVD Albuminuria Hypertension Smoking BMI Triglycerides Total Cholesterol LDL-C Odds Ratio 2.74 1.48 1.92 1.55 1.40 1.35 1.26 1.22 P value <0.0001 0.02 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 0.001 0.001 Tesfaye et al NEJM 352: 341-350,2005

Gaede et al. Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with Type2 diabetes. N Engl J Med 2003, 348-383 383-93.

Az alternatív anyagcsereutak gátlása

NADH NAD NADP NADPH glycogen fructose sorbitol - dehidrogenase sorbitol aldose reductase glucose glucose-6-phosphate pentosephosphate pathway fructose-6-phosphate fructose-1,6-diphosphate fructose fructose-1 phosphate dihidroxiacetonphosphate glicerinaldehid-3- phosphate pyruvate Sorbitol pathway and intermedier glucose metabolism acetyl-coenzim-a Krebscycle

Budapest Érd Siófok

NADH NAD NADP NADPH glycogen fructose sorbitol - dehidrogenase sorbitol aldose reductase glucose glucose-6-phosphate pentosephosphate pathway fructose-6-phosphate fructose-1,6-diphosphate fructose fructose-1 phosphate dihidroxiacetonphosphate glicerinaldehid-3- phosphate pyruvate Sorbitol pathway and intermedier glucose metabolism acetyl-coenzim-a Krebscycle

Az oxidatív stressz összefüggése a diabeteses neuropathia kialakulásában szerepet játszj tszó egyéb b kóroki k tényezt nyezıkkel Haemoreologiai eltérések Coagulatio HYPERGLYCAEMIA Polyol út Glukóz antioxidáci ció Fehérje glikáci ció Antioxidáns ns védelem Oxidativ stressz O 2 /NO Oxidativ faktorok Lipid peroxidáci ció Heparán szulfát NCV Endoneurális keringés NO dependens vasodilatatio NEUROPATHIA VSMC proliferatio

gátló hatás % 100 A fehérje végglikációs termékek (AGE( AGE-s) képzıdésének gátlg tlása 50 65 % 33 % tiamin - pirofoszfát piridoxamin aminoguanidin 25 % 0 3 mm Booth AA et al. Thiamin pyrophosphate and pyridoxamine inhibit the formation of antigenic advanced glycation end - products: comparison with aminoguanidine. Biochem Biophys Res Commun 1996; 220: 113-119. 119.

Hammes HP, Brownlee M. et al. Benfotiamine blocks three major pathways of hyperglycemic damage and prevents experimental diabetic retinopathy. Nature Med 2003; 9: 294-9. 9.

Hammes HP, Brownlee M. et al. Benfotiamine blocks three major pathways of hyperglycemic damage and prevents experimental diabetic retinopathy. Nat Med 2003; 9: 294-9. 9.

A fiziológiás anyagcsereutak aktivációja Az alternatív anyagcsereutak gátlása

Hammes HP, Brownlee M. et al. Benfotiamine blocks three major pathways of hyperglycemic damage and prevents experimental diabetic retinopathy. Nature Med 2003; 9: 294-9. 9.

A benfotiamin biokémiai funkciói

ADA Awards Banquet 5th June 2004, Orlando,, USA Banting Medal for Scientific Achievement Prof. Michael A. Brownlee Some of his more recent work led to the discovery that the compound benfotiamin can block three major pathways of hyperglycemic damage and may have significant clinical utility in preventing complications. Benfotiamine is already used in humans, increasing the prospects that the compound may rapidly move into clinical use.

Vizsgálati feltételek telek 18-70 év v közötti k cukorbetegek Diabeteses eredető polyneuropathia (legfeljebb 23 éves fennáll llása) Fájdalomskálán > 10 pont

Fájdalomérzet erössége A fájdalomf jdalomérzet változv ltozása az 1-20 osztatú McGill skála alapján Milgamma-N terápia során n (n=141) 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 * 0. hét 3. hét 12. hét vizsgálati idıpont Átlag és s 95%-os megbízhat zhatósági határok * p < 0,001 vs 0. héth + p < 0,001 vs 3. héth * +

Hangvilla vizsgálat eredménye A kalibrált lt hangvillával val mért m vibráci cióérzet változv ltozása Milgamma-N terápia során n (n=141) 6 5,5 5 4,5 4 3,5 0. hét 3. hét 12. hét vizsgálati idıpont Átlag és s 95%-os megbízhat zhatósági határok * p < 0,001 vs 0. héth + p < 0,001 vs 3. héth bal láb jobb láb

Winkler G. és mtsai: Milgamma-N szerzett tapasztalataink a diabeteses kezelésében. kapszulával neuropathia Diabetologia Hungarica 1995; 3.

Verbesserung der Nervenleitgeschwindgkeit des Nervus peronaeus unter Therapie mit millgamma Stracke, et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 104 (1996); 311-316. 316.

Az oxidatív stressz összefüggése a diabeteses neuropathia kialakulásában szerepet játszj tszó egyéb b kóroki k tényezt nyezıkkel Haemoreologiai eltérések Coagulatio HYPERGLYCAEMIA Polyol út Glukóz antioxidáci ció Fehérje glikáci ció Antioxidáns ns védelem Oxidativ stressz O 2 /NO Oxidativ faktorok Lipid peroxidáci ció Heparán szulfát NCV Endoneurális keringés NO dependens vasodilatatio NEUROPATHIA VSMC proliferatio

Szabad gyökök k fokozott képzıdése - glukóz antioxidációja - glikozilációs folyamatok - lipid peroxidáció - AGE-képzıdés Antioxidáns ns védelem csökkentése se - endoneurális véráramlás ramlás lassulása sa - NADH képzıdés - mesangiális sejtproliferáció - glutathion szint - glutathion redox rendszer mőködés s zavara Oxidatív stressz fokozódása (Cameron 1997, Freitas 1997, Hounsom 2001)

Ziegler D. et al., the ALADIN Study Group: Treatment of symptomatic diabetic peripheral neuropathy with the antioxidant alpha-lipoic lipoic randomized controlled trial acid.. A 3 week (ALADIN Study). trial (ALADIN Diabetologia 1995; 38: 1425-1433. 1433. multicenter

Az ALADIN Study felépítése Vizsgált paraméterek symptom score (egyes tünetek* t súlyosss lyossága) TSS (total( symptom score) ) (tünetek összesített súlyossága) Hamburg Pain Adjective List (a fájdalom f megítélésére) * fájdalom, égıérzés, fonákérz rzés, zsibbadás

Az összesített pontszám m (TSS) változv ltozása (javulása) a kiindulási helyzethez viszonyítva (x ± SEM) Javulás a kiinduláshoz viszonyítva (pontszám) napok * p < 0,05 a placebo-csoportban csoportban észlelt változv ltozáshoz képestk

SYDNEY Study

SYDNEY Study (II) Total Symptom Score (TSS) Time Course: Absolute Change vs. Beginning of the Double-blind Phase 0 Visits 2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 3.1 3.2 3.3 3.4 3.5 4.1 4.2 4.3 4.4 4.5 TSS (x) TSS(2.1) -1-2 -3-4 * PLA -5-6 ALA

SYDNEY Vizsgálat Tünetek pontszámai Változás a kiindulási értékhez képest TSS, points 2 1,5 1 0,5 0 Visit 2.1-1.577 + 1.3157 termination Hasító fájdalom p < 0.001 Visit 2.1 termination - 0.511 + 1.1999 TSS, points 2,5 2 1,5 1 0,5 0 Visit 2.1-1.742 + 0.9245 termination Égı érzés p < 0.001 Visit 2.1 termination - 0.611 + 0.9908 TSS, points 2,5 2 1,5 1 0,5 0 Visit 2.1-1.437 + 0.8441 termination Paraesthesia p < 0.001 Visit 2.1 termination - 0.555 + 1.0917 TSS, points 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 Visit 2.1-1.016 + 0.7102 termination Zsibbadás p < 0.001 Visit 2.1 termination - 0.150 + 0.3995

SYDNEY vizsgálat Neuropathy Impairment Score (NIS) Változás a kiindulási értékhez képest NIS, points 12 10 Kiindulási érték ALA - 2.7 + 3.37 p < 0.05 Kiindulási érték Végsı érték placebo - 1.2 + 4.14 8 Végsı érték

Ziegler D, Nowak H, Kempler P, Vargha P, Low PA. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant a-lipoic acid: : a meta-analysis analysis. Diabet Med 2004; 21: 114-121. 121. A meta-anal analízisbe történı bevonás s kritériumai riumai Diabeteses beteg polyneuropathiás tünetekkel Randomizált kettıs s vak vizsgálat Placebo-kontrollált, lt, párhuzamos p csoportok ALA (alfa( alfa-liponsav) ) infúzi zió 600 mg iv.. naponta A A kezelés s idıtartama = 3 hét, h hétvh tvégék k kivétel telével A Total Symptom Score (TSS) meghatároz rozása naponta

Ziegler D, Nowak H, Kempler P, Vargha P, Low PA. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant a-lipoic acid: : a meta-analysis analysis. Diabet Med 2004; 21: 114-121. 121. Total Symptom Score (TSS) Favours alpha.lipoic acid; p<0.05 Meta-analysis analysis GM with 95% CI NATHAN II SYDNEY ALADIN III ALADIN I % -40-20 0 20 40 60 80

Ziegler D, Nowak H, Kempler P, Vargha P, Low PA. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant a-lipoic acid: : a meta-analysis analysis. Diabet Med 2004; 21: 114-121. 121. A tünetek összpontszámának nak változása (TSS): A gyógyszerrel gyszerrel kezelt és placebo csoport pontjainak relatív különbsége Relative differences in TSS between ALA and placebo (%) 40 30 20 10 0-10 Favours alpha-lipoic lipoic acid 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 Days Last value Favours placebo

Ziegler D, Nowak H, Kempler P, Vargha P, Low PA. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant a-lipoic acid: : a meta-analysis analysis. Diabet Med 2004; 21: 114-121. 121. Individual neuropathic symptoms Favours alpha-lipoic lipoic acid; ; p<0.05 TSS Components: GM with 95% CI Pain Burning Paresthesias Numbness % -10 0 10 20 30 40 50

Ziegler D, Nowak H, Kempler P, Vargha P, Low PA. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant a-lipoic acid: : a meta-analysis analysis. Diabet Med 2004; 21: 114-121. 121. Neuropathy Impairment Score (NIS) Favours alpha-lipoic acid; p<0.05 GM with 95% CI NATHAN II SYDNEY ALADIN III % -20-10 0 10 20 30 40

A vizsgálatokb latokból levonható következtetések Periféri riás és autonom neuropathiában az oralis és iv alfa- liponsav kezelés s kedvezı hatású (600-1800mg) Csökkenti a diabeteses neuropathia szubjektív v tüneteit t (fájdalom, paresthesia, égı érzés, zsibbadás) s) Javítja a neuropathia disability score-t, és s a neuropathic impairment score-t Javítja a cardialis autonom neuropathiát (a szívfrekvencia variabilitást)

ORPIL Study Total Symptom Score (TSS) Changes vs baseline (points) 4 3 2 1 0-1 -2-3 -4-5 Neuropathy Disability Score (NDS) Changes vs baseline (points) 0.6 0.4 0.2 0.0-0.2-0.4-0.6-6 Placebo (n=11) Alpha-lipoic acid (1800 mg) (n=11) * -0.8 * p < 0.05 vs placebo *

A követk vetéses vizsgálat során észlelt változv ltozás s az alaphelyzethez viszonyítva (középért rtékek) Alacsony frekvencia (bpm 2 ) 0,07 0,06 0,05 0,04 0,03 0,02 0,01 0-0,01-0,02 0,037 ALA * 0,057 2. hónap 4. hónap 0,007-0,01 Placebo * p < 0,05 vs.. placebo

Pathogenetikai alapon nyugvó, oki kezelés Tüneti kezelés?

Gyógyszerfel gyszerfelírási si gyakorlat a neuropáti tiás fájdalomban szenvedı betegekben A bizonyított hatékonysággal rendelkezı gyógyszerek csak kis hányadot képviselnek Összes többi 2% Helyi érzéstelenítık 6% Antikonvulzánsok 13% Antidepresszánsok 4% Nyugtatók 9% Opioidok 4% Egyszerő analgetikumok 21% NSAID (COX-2 is) 41% IMS globális lis Rx adatok 4Q 2003 (n=143 millió recept)

Symptomatic treatment of diabetic neuropathies Tricyclic drugs Imipramine - 25-100 mg/daily daily, usually at night Amitriptyline - 25-100 mg/daily daily, usually at night Gabapentin - 900-3600 mg/day Tramadol - 50-200 mg/day Carbamazepine Mexiletine - up to 800 mg/day - 2 x 150 mg

Carbamazepine - 3 kis tanulmány, ny, a maximális beteglétsz tszám m 40 fıf - a hárombh romból l kettı,, Dél-AfrikD Afrikában illetve Dél-AmerikD Amerikában jelent meg, a legfrissebb 1974-ben Triciklikus antidepresszánsok nsok - rontják k a kardiovaszkuláris ris autonom funkciót

A pregabalin p felszívódása sa lineáris és s arányos a dózissal d a teljes dózistartomd zistartományban (150-600 mg/day) Steady-state plasma maradék konc. (µg/ml) 10 8 6 4 2 0 Az átlagos (SD) maradék steady state plazmakoncentráció és a napi adag összefüggése gabapentin és pregabalin esetében Pregabalin (n=6) Gabapentin (n=4) 0 600 1200 1800 2400 3000 3600 4200 4800 Napi dózis (mg/nap) Data on file, Pfizer Inc

Fájdalom napló: : 30% csökken kkenés s klinikailag jelentıs javulást jelent* % változás az átlagos fájdalom pontszámban 30 20 10 0-10 -20-30 -40-50 -60-70 -80 Sokat/nagyon Very Much Kissé Minimally romlott Nincs No Change változás Kissé Minimally javult Sokat Much javult Very Nagyon Much sokat sokat Worse romlott / Much Worse Improved Improved javult Improved Worse PGIC PGIC kategória category Klinikailag Jelentıs változás n=2724 *Across 10 pregabalin studies, a 30% reduction represented approx. 2-point improvement Farrar et al. Pain 2001;94:149-158.

Pathogenetikai alapon nyugvó, oki kezelés Tüneti kezelés: pregabalin

ERROR: syntaxerror OFFENDING COMMAND: --nostringval-- STACK: () /Title () /Subject (04.05.2006 12:18:15) /ModDate () /Keywords (PDFCreator Version 0.8.1) /Creator (04.05.2006 12:18:15) /CreationDate (ebo) /Author -mark-