AZ ALFA-LIPONSAV HELYE A NEUROPATHIA DIABETICA KEZELÉSÉBEN

Átírás

1 DIABETOLOGIA HUNGARICA XVII. ÉVFOLYAM 1. SZÁM Semmelweis Egyetem, ÁOK, I. Belgyógyászati Klinika, 1 Fővárosi Bajcsy-Zsilinszky Kórház, III. Belgyógyászati Osztály, 2 Budapest AZ ALFA-LIPONSAV HELYE A NEUROPATHIA DIABETICA KEZELÉSÉBEN Összefoglalás Kempler Péter dr., (1) Jermendy György dr. (2) Az antioxidáns hatású alfa-liponsav napjainkban a patogenetikai alapon nyugvó oki kezelési formák közül a leghatékonyabbnak tekinthető a neuropathia diabetica terápiájában. A készítménnyel végzett klinikai tanulmányok száma napjainkban több ezer; számos randomizált, multicentrikus, placebokontrollált vizsgálatot is végeztek. A rövid távú, 3 hetes, 600 mg alfa-liponsavval végzett intravénás kezelés kedvezően befolyásolja a neuropathia tüneteit, ezen belül a fájdalmat, a paraesthesiákat és a fonákérzést, valamint csökkenti a neuropathiás deficit (az objektíven mérhető neuropathiás károsodás) mértékét. A rövid távú per os alfa-liponsav-kezelés ugyancsak csökkenti a fájdalmat és a neuropathia egyéb tüneteit, továbbá csökkenti a neuropathiás deficit mértékét. A hosszú távú per os kezelés javítja az alsó végtagokon a motoros és sensoros rostok vezetési sebességét és kedvezően befolyásolja a cardiovascularis autonóm neuropathiát. Súlyos fokú neuropathiában szenvedő betegekben kezdeti kezelésként javasolt az alfa-liponsav intravénás formában, napi 600 mg dózisban, 5 15 napon keresztül történő alkalmazása. A parenteralis kezelés orálisan napi 600 mg alfa-liponsav adásával folytatandó, és ugyanez az adagolás ajánlható azon betegek részére is, akik a gyógyszer szedését eleve tablettás formában kezdik el. Hangsúlyozandó, hogy az oki terápiás lehetőséget jelentő szer egyúttal a neuropathiás fájdalom és az egyéb tünetek csökkentésére is alkalmas. A rendelkezésre álló adatok alapján az alfa-liponsav cukorbetegekben a perifériás és autonóm neuropathia hatékony és biztonságos oki kezelési formájának tekinthető. Kulcsszavak: diabetes mellitus, neuropathia diabetica, somaticus neuropathia, autonóm neuropathia, alfa-liponsav THE ROLE OF ALPHA-LIPOIC ACID IN THE TREATMENT OF DIABETIC NEUROPATHY Summary Nowadays, the antioxidant alpha-lipoic acid is considered as the most powerful form of pathogenetically oriented treatment for diabetic neuropathy. Some thousands of clinical studies using alpha-lipoic acid have been performed by now, several of them were randomized, placebo controlled, multicenter trials. Short term treatment with daily 600 mg alpha-lipoic acid iv. for 3 weeks reduces chief neuropathic symptoms including pain, paresthesia and numbness while improvement of neuropathic deficit has also been documented. Short term oral treatment reduces key neuropathic symptoms including pain and improves neuropathic deficit while long term oral treatment improves motor and sensory nerve conduction velocity in the lower limbs just as cardiovascular autonomic neuropathy. In diabetic patients with severe polyneuropathy, iv. administration of 600 mg/day alpha-lipoic acid is suggested for 5 15 days followed by oral treatment with 600 mg daily. The same dosage is indicated for patients starting with oral therapy. It should be emphasized that pathogenetically oriented therapy with alpha-lipoic acid has a documented effect on pain and other symptoms of neuropathy as well. In conclusion, alpha-lipoic acid is effective for treatment of autonomic and peripheral neuropathy in diabetic patients and is characterized by a highly favourable safety profile.

2 16 Kempler Péter dr. DIABETOLOGIA HUNGARICA Key words: diabetes mellitus, diabetic neuropathy, somatic neuropathy, autonomic neuropathy, alpha-lipoic acid DIABETOLOGIA HUNGARICA 17. (Nº 1.) március Rövidítések CAN: cardiovascularis autonóm neuropathia (cardiovascular autonomic neuropathy); IDF: International Diabetes Federation (Nemzetközi Diabetes Szövetség); NIS: Neuropathy Impairment Score (neuropathiás károsodást értékelő pontszám); TSS: Total Symptom Score (teljes tünetskála) A neuropathia diabetica Andrew Boulton professzor találó megfogalmazása szerint a cukorbetegség elfelejtett szövődménye. A microvascularis komplikációk sorába tartozó idegrendszeri károsodás alapvetően különbözik a retinopathiától és nephropathiától: míg utóbbiak jellemzően igen hosszú időn keresztül teljesen tünetmentesek, a neuropathia gyakran tünetekkel is járhat. A neuropathia paradoxona A neuropathia alapvető paradoxona, hogy egyik összetevője, a sensoros károsodás részjelenségeként egyrészt kóros, úgynevezett pozitív tünetek jelenhetnek meg leginkább az alsó végtagokra lokalizálódó szimmetrikus fájdalom és paraesthesiák formájában. Másrészt gyakran ugyanazon betegben a fiziológiás érzetek (fájdalom-, hő-, tapintás- és egyensúlyérzés) károsodhatnak ez utóbbit nevezzük a sensoros neuropathia negatív tünetegyüttesének. Utóbbi gyakran tünetmentes és jellemzően neuropathiás károsodás/deficit jelei is kimutathatók; e betegekben típusos esetben károsodott a vibrációérzet, nem válthatók ki a sajátreflexek, esetleg tro phicus (neuropathiás) fekély jelei észlelhetők. 1-3 Míg a fájdalmas neuropathia általában az életminőség romlásához vezet, az objektív eltérésekkel jellemezhető neuropathiás károsodás az életminőségre gyakorolt kedvezőtlen hatáson túlmenően a beteg életkilátásait is számottevően rontja: mind a perifériás, 4,5 mind pedig az autonóm neuropathia 6,7 bizonyítottan rossz prognózisú szövődmény. Napjainkban egyértelmű, hogy a diabeteszes láb kialakulásának meghatározó kóroki tényezője a neuropathia. 8,9 A fiziológiás érzetek csökkenése következtében a beteg gyakran nem vesz tudomást az alsó végtagot érő kisebb-nagyobb, részben nyomás által okozott sérülésekről. Ily módon trophicus (neuropathiásnak is nevezett), típusosan fájdalmatlan fekély keletkezhet, amely melegágya az általában polimikróbás fertőzéseknek. Cukorbetegekben a nem traumás eredetű amputációk ször gyakoribbak, mint nem diabeteszesekben és meghatározó többségük neuropathiás eredetű. 8 Az IDF a cukorbetegekben végzett alsó végtagi amputációk 85%- át tartja megelőzhetőnek ugyanilyen arányban szerepel a neuropathia kóroki tényezőként a talpi fekély kialakulásában. A ma egyértelműen a neuropathiás szövődmények sorába tartozó, jellemzően tünetmentes talpi fekély egy éven belül megdöbbentően magas arányban, 15%- ban amputációhoz vezet. 9 Az autonóm neuropathia kedvezőtlen prognózisa egyértelműen a CAN (cardiovascularis autonóm neuropathia) következménye. A keringési rendszert érintő autonóm neuropathia a neuropathia-mentes betegekhez képest 3 5-szörösére emeli a betegek halálozását, és ez a tünetmentes állapotban reflextesztekkel kimutatható károsodásra vonatkozik. A kedvezőtlen prognózist magyarázó potenciális okok sorában kiemelkedő a fájdalmatlan szívinfarctus jelentősége: az infarctus 2-es típusú diabetesben szenvedőkben amúgy is a leggyakoribb halálok. Nem ritkán az autonóm neuropathiában szenvedő beteg lábon hordja ki az infarctust, és azt csak későbbi vizsgálatok mutatják ki. Más esetekben az infarctust kísérő jellegzetes mellkasi fájdalom hiányzik, vagy atípusos formában jelentkezik, az infarctus fennállására ilyen esetekben elsősorban balkamra-elégtelenség, collapsus, hányás, ill. magyarázat nélküli vércukor-emelkedés hívhatja fel a figyelmet. A keringési rendszert érintő autonóm idegrendszeri károsodás további manifesztációi sorába a silent ischaemia, a keringés és légzés leállása, komoly ritmuszavarok, a korrigált QT

3 XVII. ÉVFOLYAM 1. SZÁM Az alfa-liponsav helye neuropathia diabeticában 17 távolság megnyúlása tartoznak. A CAN egyik legelső tünete a nyugalmi tachycardia, ami elsősorban parasympathicus károsodás következménye. Gyakorlati fontosságú, hogy az orthostaticus hypotonia tünetei (izzadás, szédülés) a hypoglykaemia tüneteivel téveszthetők össze. A CAN részjelenségeként mérséklődik az éjszaka fiziológiás körülmények között megfigyelhető szívfrekvencia- és vérnyomás-csökkenés (non-dipper jelenség). 6,7 A neuropathia diabetica kimutatása A neuropathia diabetica napjainkban egyértelműen aluldiagnosztizált és alulkezelt szövődménynek tekinthető Egy nagy, amerikai felmérés szerint az enyhe-középsúlyos eseteknek csak egyharmada került felismerésre. 11 Ugyanakkor hangsúlyozandó, hogy a cukorbetegek többségében a neuropathia diabetica típusos formában jelentkezik és így viszonylag egyszerű módszerekkel kimutatható. A jellemző tünetek mellett fizikális eltérésként az Achilles- és patella-reflexek kiesése, ill. izomatrophia, a végtagokon észlelhető harisnya- és kesztyű-eloszlású hypaesthesia, ill. érzéskiesés, továbbá az alsó végtagokon trophicus fekélyek előfordulása utalhat neuropathiára. 10,12 Az egyszerű, betegágy mellett, ill. bármely orvosi rendelőben elvégezhető tesztek közül elsősorban a kóros hangvilla- és monofilament-teszt erősítheti meg a neuropathia diagnózisát. Vékonyrost-neuropathia fennállása neuropathiára utaló típusos panaszok és érdemben negatív vizsgálati eredmények esetén valószínűsíthető. E betegekben általában fájdalmas neuropathia klinikai képével találkozunk. 13,14 Komoly gondot jelenthet, ha e betegekben a negatív leletek (pl. izomatrophia hiánya, megtartott mély reflexek, normális vibrációérzet) alapján a neuropathia diagnózisa megkérdőjeleződik. A neuropathia diabetica kezelésének általános szempontjai A diabetes mellitus terápiájában alkalmazott különböző készítmények (inzulin, orális antidiabetikumok, antihypertensivumok, antithrombocyta szerek stb.) oki kezelésnek felelnek meg. Az idegbántalom fájdalommal is járhat, így kezelésében az oki és tüneti terápiának egyaránt helye van. Mely esetekben milyen típusú kezelést alkalmazzunk? Ha neuropathiás károsodás objektív jelei kimutathatók (érzés- és/vagy reflexkiesés, vibrációérzet csökkenése) értelemszerűen oki kezelés választandó. Más esetekben a fájdalom áll előtérben, a neuropathiás károsodás szokásos jelei gyakran hiányoznak. E betegekben gyakran az előző fejezetben említett vékonyrost-neuropathia áll fenn. Az oki terápiaként alkalmazott benfotiamin és alfa-liponsav dokumentált fájdalomcsillapító hatással is rendelkezik, ugyanakkor a fájdalmas neuropathia kezelésében szerepe van a tüneti szerek alkalmazásának. Az oki kezelés e betegekben is indokolt, 14 tekintve, hogy ép idegen idegbántalom hiányában neuropathia nem fordul elő (1. táblázat). Igen sok cukorbetegben neuropathiás károsodás és fájdalom gyakran együtt jelentkezik: a fájdalom és/vagy paraesthesiák miatt jelentkező betegben jellemző módon sensoros hypaesthesia és autonóm neuropathia mutatható ki. E betegekben mindkét kezelési forma, oki és tüneti kezelés egyaránt indokolt. Patogenetikai alapon nyugvó oki kezelés A patogenetikai alapon nyugvó oki kezelés célja a neuropathiás károsodás progressziójának lassítása, megállítása vagy visszafordítása. Az oki kezelés legfontosabb összetevői a szénhidrátanyagcsere-helyzet optimális beállítása, a rizikófaktorok kezelése, az alternatív anyagcsereuta- 1. táblázat. A neuropathia diabetica patogenetikai alapon nyugvó és tüneti kezelése Neuropathiás károsodás (érzés- és/vagy reflexkiesés, vibrációérzet csökkenése), tünetek nincsenek Fájdalmas neuropathia, neuropathiás károsodás a hagyományos módszerekkel nem igazolható* Neuropathiás károsodás + fájdalmas neuropathia egyidejű fennállása Patogenetikai alapon nyugvó oki kezelés (Oki) + tüneti kezelés Oki + tüneti kezelés * E betegekben gyakran vékonyrost-neuropathia áll fenn

4 18 Kempler Péter dr. DIABETOLOGIA HUNGARICA kat gátló, transzketoláz-aktivátor benfotiamin és az antioxidáns alfa-liponsav adása. A szénhidrátanyagcsere-helyzet optimális beállítása A neuropathia és a szénhidrátanyagcsere-helyzet között általában összefüggés mutatható ki. Ez az összefüggés különösen az autonóm és sensoros károsodás esetében érvényes, de e szövődmények előfordulhatnak jól beállított cukorbetegekben is. A fájdalmas és motoros neuropathia az anyagcserehelyzettel kevésbé mutat összefüggést. A retino- és a nephropathiához hasonlóan az idegbántalom esetében is a szénhidrátanyagcsere-zavar minél optimálisabb, tartósan normoglykaemia közeli kezelésére kell törekednünk. A kedvezőbb anyagcserehelyzet és a neuropathiás szövődmények lassúbb progressziója közötti összefüggést 1-es típusú diabeteszesekben a Diabetes Control and Complications Trial (DCCT), 2-es típusú cukorbetegben a United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) eredményei bizonyították. A DCCT során az intenzív inzulinkezelés révén elért tartósan közel normoglykaemiás anyagcserehelyzet a neuropathia progresszióját 60%-kal mérsékelte. A rizikófaktorok befolyásolása Az EURODIAB IDDM Szövődmény Vizsgálat adatai szerint a legfontosabb hagyományos cardiovascularis rizikófaktorok (hypertonia, dohányzás, hyperlipidaemia) egyúttal a neuropathia rizikófaktorainak is tekinthetők. 15,16 Ez alapján új kezelési szempontként értékelhető a rizikófaktorok befolyásolása. A STENO- 2 vizsgálat keretében 2-es típusú cukorbetegek körében alkalmazott multifaktoriális kockázatcsökkentés nemcsak a cardiovascularis történések előfordulásának csökkenését eredményezte, hanem szignifikáns mértékben csökkent a hagyományos kezelésben részesült kontrollcsoporthoz képest a retino-, a nephro- és az autonóm neuropathia progressziója is, míg a perifériás neuropathia esetében különbség nem volt megfigyelhető. 17 Benfotiamin A benfotiamin a transzketoláz aktiválásával gátolja a hyperglykaemia következményeként előtérbe kerülő három alternatív anyagcsereút (előrehaladott fehérjeglikáció, diacil-glicerol proteinkináz C aktiváció, hexózamin anyagcsereút) aktivitását. 18,19 A benfotiamin, valamint a benfotiamint, cyanocobalamint és pyridoxint tartalmazó kombinált készítmény hatékonyságát a neuropathia diabetica kezelésében számos vizsgálatban dokumentálták Alfa-liponsav Az elmúlt közel másfél évtized kísérletes és klinikai kutatásai alapján a diabeteszes neuropathia kialakulásában az oxidatív stressz fokozódásának komoly jelentőség tulajdonítható. Kiderült ugyanis, hogy diabetesben gyakran észlelhető a szabadgyök-képződés fokozódása, ill. az antioxidáns védekező rendszer működésének csökkenése. 23 A kórélettani eltérések eredőjeként többek között csökken az endoneurális véráramlás, ennek következtében csökken a nitrogén-monoxid-képződés, ami a véráramlás további romlását okozva az idegszövet ischaemiáját idézi elő. Az oxidatív stressz szerepének felismerését követően a kutatás olyan vegyületek előállítására irányult, amelyek vagy szabadgyök-fogó kapacitással rendelkeznek, vagy más úton erősítik az antioxidáns védekező rendszert. E téren hamar az érdeklődés előterébe került az alfa-liponsav, amelyet az orvostudomány már régóta ismert, de a vegyület, ill. használata feledésbe merült. Az alfa-liponsav a természetben előforduló antioxidáns anyag. Per os is alkalmazható, miután a gyomorból jól felszívódik. Az alfa-liponsav a nitrogén-monoxid-szintetáz gátlásának megelőzésével fokozza az endoneurális vérátáramlást, növeli a glutationszintet, megakadályozza az NF-κB aktiválódását, csökkenti az adhéziós molekulák aktivitását További előnyös tulajdonsága, hogy növeli a szuperoxid-dizmutáz és -kataláz aktivitását, s helyreállítja a gerincvelői neuropeptidek szintjét. 24 Experimentális (állatkísérletes) körülmények között az alfa-liponsav csökkentette a diabetes okozta micro- és macrovascularis szövődményeket. 25,26 Legújabban humán megfigyeléssel (1-es típusú diabetesben szenvedők és kontroll egyének körében) igazolták, hogy a benfotiamin (2 300 mg) és alfa-liponsav (2 600 mg) együttes, egy hónapig tartó adása eredményeképpen értékelhetően, előnyösen változtak azok az anyagcsereutak, amelyeknek komoly jelentőség tulajdonítható a diabetes idült szövődményeinek kialakulásában. 27

5 XVII. ÉVFOLYAM 1. SZÁM Az alfa-liponsav helye neuropathia diabeticában 19 A perifériás neuropathia alfa-liponsav-kezelése ALADIN vizsgálat Az alfa-liponsav perifériás neuropathiára kifejtett hatását elsőként az ALADIN vizsgálatban (Alfa-Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy) értékelték. 28 A háromhetes vizsgálatban polyneuropathiában szenvedő, 2-es típusú cukorbeteg (n=328) vett részt. Az alfa-liponsavat intravénás infúzió formájában, három különböző dózisban (100 mg, 600 mg, 1200 mg), 3 héten keresztül alkalmazták (a hétvégi napokat kivéve). A betegeket véletlenszerűen sorolták be a három kezelési csoport egyikébe vagy a placebocsoportba. A vizsgálat kezdetén és a követés során a neurológiai vizsgálat mellett kérdőív alapján tájékozódtak a fájdalom és a különböző típusú érzészavarok intenzitásáról és gyakoriságáról. Sor került a vibrációs küszöb hangvillával történő meghatározására, továbbá a hőérzet mérésére is. A vizsgálat elsődleges végpontja a teljes tünetskála (Total Symptom Score, TSS) változása volt, amelynek során négy sensoros 2. táblázat. A teljes tünetskála (TTS, Total Symptom Score) vizsgálata során a tünetek gyakoriságának és intenzitásának felmérésére alkalmazott pontrendszer A tünetek intenzitása nincs enyhe mérsékelt súlyos gyakorisága alkalmanként 0 1,00 2,00 3,00 gyakran 0 1,33 2,33 3,33 folyamatosan 0 1,66 2,66 3,66 tünet gyakoriságának és intenzitásának változását értékelték. A tünetek gyakorisága esetében a betegeket az alábbi három csoport egyikébe sorolták: alkalmanként, gyakran, ill. folyamatosan fennálló panaszok; az intenzitás alapján a következő fokozatokat különböztették meg: nincs tünet, enyhe, mérsékelt, ill. súlyos tünetek. Az ily módon kialakított a 2. táblázatban bemutatott pontrendszer alapján egyrészt Javulás a kiinduláshoz viszonyítva (pontszám) 5,5 5,0 4,5 4,0 3,5 3,0 2,5 2,0 1,5 ALA 1200 mg ALA 600 mg ALA 100 mg Placebo * * * * * * * 1,0 0, *p<0,05 a placebo-csoportban észlelt változáshoz képest ábra. A teljes tünetskála (TSS) változása a kiindulási helyzethez viszonyítva alfa-liponsav három héten keresztül infúzióban történő adását követően a három betegcsoportban (100 mg, 600 mg, 1200 mg/nap) és a placebóval kezeltek körében az ALADIN vizsgálatban (x±sem) 28 Napok

6 20 Kempler Péter dr. DIABETOLOGIA HUNGARICA kiszámolták a TTS összesített értékét, ezenkívül a tünetskálát az egyes tünetek (fájdalom, égőérzés, fonákérzés, zsibbadás) esetében külön-külön is értékelték. A teljes tünetskála változását az egyes kezelési csoportokban az 1. ábra szemlélteti. A napi 100 mg alfa-liponsav és a placebo hatása között nem mutatkozott érdemi különbség, míg a magasabb dózisok és a placebo között valamennyi vizsgált paraméter tekintetében szignifikáns (p<0,05) különbség volt kimutatható. A tünetek változásának külön-külön történő értékelése során az alfa-liponsav napi 600 mg és 1200 mg adagban egyaránt hatékonynak bizonyult a különböző típusú érzészavarok, valamint a fájdalom csökkentésében. Mind 600 mg, mind 1200 mg hatására jelentős mértékben javult a hőérzet és a vibrációs küszöb is. Az alfa-liponsav-terápiára reagáló betegek aránya a napi 600 mg-mal kezeltekben volt a legmagasabb (82,5%). A napi 1200 mg-os adagban adott alfa-liponsav nem volt hatékonyabb, mint a napi 600 mg-os adag, ugyanakkor a gastrointestinalis mellékhatások előfordulása az 1200 mg-os napi adag esetében jelentősen gyakoribb volt. A napi 600 mg-os dózis hatékony és egyben jól tolerálható kezelési formát jelent; a 600 mg alfa-liponsavval kezeltekben a nem kívánatos események előfordulási gyakorisága lényegében azonos volt a placebocsoportban észlelttel. Az ALADIN vizsgálat tehát elsőként igazolta a parenteralisan alkalmazott alfa-liponsav rövid távú hatékonyságát a perifériás neuropathia kezelésében randomizált, placebokontrollált, multicentrikus tanulmány keretében cukorbetegek körében. Az alfa-liponsav diabeteszes neuropathiára kifejtett hatásával foglalkozó tanulmányokat a 3. táblázatban foglaltuk össze. SYDNEY vizsgálat A SYDNEY tanulmányt egyetlen centrumban végezték. 29 Összesen 120, tünetekkel járó, distalis sensomotoros neuropathiában szenvedő beteg bevonására került sor, akik vagy napi 600 mg alfa-liponsav- (infúzióban adva, összesen 14 napon keresztül), vagy placebokezelésben részesültek. A vizsgálat felépítése leginkább az ALADIN tanulmányhoz volt hasonlítható, az elsődleges végpont ez esetben is a teljes tünetskála (TSS) változása volt. Az egyes összetevők gyakoriságának és súlyosságának változását e vizsgálatban is a 2. táblázatban bemutatott módon mérték fel. A TSS javulásának mértéke a 600 mg alfa-liponsav-kezelésben részesülő betegekben átlagosan 5,7, a placebóval kezel- 3. táblázat. Az alfa-liponsav alkalmazása diabeteszes neuropathiában Betegszám Dózis (mg) Időtartam, az alkalmazás módja Hatékonyság Biztonságosság ALADIN /600/1200/placebo 3 hét iv. TSS +, NHT +, Jó HFS + ALADIN II /1200/placebo 2 év p. os Suralis SVS +, Jó suralis SAP +, tibialis MVS +, tibialis DML ALADIN III iv./1800 p. os/ 3 hét iv. 6 hó p. os TSS, NHT + Jó placebo DEKAN /placebo 4 hó p. os HRV + Jó ORPIL /placebo 3 hét p. os TSS +, HFS (+), Jó NHT + SYDNEY /placebo 3 hét iv. TSS +, NHT + Jó SYDNEY /1200/1800/placebo 5 hét p. os TSS +, NHT + Jó TSS: total symptom score (a neuropathiás panaszok intenzitása és gyakorisága); NHT: neuropathiás hiánytünetek (neuropathiás deficit: vibráció-, hőérzet csökkenése); HFS: Hamburg-fájdalomskála; SVS: sensoros vezetési sebesség; SAP: sensoros akciós potenciál; MVS: motoros vezetési sebesség; DML: distalis motoros latencia; HRV: szívfrekvencia-variabilitás; +: egyértelmű javulás a placebóhoz képest; (+): a szignifikancia határán lévő javulás; : nincs változás

7 XVII. ÉVFOLYAM 1. SZÁM Az alfa-liponsav helye neuropathia diabeticában 21 tekben 1,8 pont volt, a különbség szignifikánsnak (p<0,001) bizonyult. A TTS összetevőinek külön-külön történő értékelése során a placebocsoportban észlelt minimális fokú javuláshoz képest 600 mg alfa-liponsav adása mellett szignifikánsan javult a hasító fájdalom, az égőérzés, a paraesthesia/fonákérzés és a zsibbadás (valamennyi esetben p<0,001). Az adatokat grafikusan a 2. ábrán mutatjuk be. A TTS értékelése mellett a tünetek változását az NSC (Neuropathy Symptom and Change Score), egy 38 kérdésből álló kérdőív segítségével is értékelték. 30 A vizsgált paraméterek meghatározó többsége esetében (a tünetek összességének súlyossága, a sensoros tünetek előfordulása és súlyossága, vékony, ill. vastag rostokat érintő sensoros tünetek súlyossága, negatív, ill. pozitív sensoros tünetek súlyossága) egyaránt szignifikáns mértékű javulást tapasztaltak (valamennyi esetben p<0,001, kivéve a negatív sensoros tünetek javulását, ez esetben p<0,05). Igen fontos adat, hogy a placebocsoporttal összehasonlítva ugyancsak szignifikáns mértékben javult a neuropathiás károsodás mértékét tükröző Neuropathy Impairment Score (NIS) értéke (p<0,001). A vizsgált elektrofiziológiai paraméterek közül egy esetben észleltek szignifikáns javulást (n. suralis distalis latencia, p<0,05). Nem változott szignifikáns mértékben a kvantitatív sensoros tünetek és az autonóm funkciós tesztek eredménye, reálisan tekintve e paraméterek érdemi változása 14 napos kezelés során nem is várható. 29 Parenteralis alfa-liponsav-kezelés: metaanalízis Ziegler és mtsai metaanalízis formájában is értékelték a tünetekkel járó diabeteszes polyneuropathiában szenvedő betegekben alkalmazott parenteralis alfa-liponsav-kezelés hatékonyságát. 31 A metaanalízisbe olyan randomizált, kettős vak, placebokontrollált vizsgálatokat vontak be, amelyekben az alfa-liponsav adására napi 600 mg adagban infúzióban került sor három héten keresztül (a hétvégi napok kivételével, tekintve, hogy ambulánsan észlelt, a kezelésre bejáró betegekről volt szó). A bevonás további feltétele volt, hogy a TTS-t naponta mérték. A metaanalízis kritériumainak négy vizsgálat, az ALADIN, 28 az ALADIN III, 32 a SYDNEY 29 és az önállóan még nem publikált NATHAN II felelt meg. Összesen 1258 cukorbeteg adatait dolgozták fel, akik közül 716 részesült alfa-liponsav-, 542 pedig placebokezelésben. Az értékelés elsődleges végpontja a teljes tünetskála változásának megítélése volt. Az egyes pozitív sensoros tünetek gyakoriságának és intenzitásának felmérésére ez esetben is az 2. táblázatban bemutatott módon került sor. A naponta végzett felmérés alapján meghatározott TTS az alfa-liponsavval kezeltekben a placebóval kezeltekhez képest Pontszám 2,0 1,5 1,0 0,5 0 1,577 ±1,3157 Hasító fájdalom p < 0,001 0,511 ±1,1999 Pontszám 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 0 1,742 ±0,9245 Égőérzés p < 0,001 0,611 ±0,9908 Pontszám 2,5 2 1,5 1 0,5 0 1,437 ±0,8441 Paraesthesia p < 0,001 0,555 ±1,0917 Pontszám 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 0 1,016 ±0,7102 Zsibbadás p < 0,001 0,150 ±0, ábra. A teljes tünetskála (TTS) egyes összetevőinek (hasító fájdalom, égőérzés, paraesthesia/fonákérzés, zsibbadás) változása a vizsgálat végén a kiindulási értékhez képest alfa-liponsavval (600 mg/nap) (bal oldali oszlopok) és placebóval (jobb oldali oszlopok) kezeltek körében a SYDNEY vizsgálatban 29

8 22 Kempler Péter dr. DIABETOLOGIA HUNGARICA Metaanalízis Alfa-liponsav kedvezőbb; p<0,05 Metaanalízis Alfa-liponsav kedvezőbb; p<0,05 NATHAN II SYDNEY ALADIN III ALADIN I NATHAN II SYDNEY ALADIN III % 3. ábra. A három héten keresztül adott, napi 600 mg parenteralis alfa-liponsav teljes tünetskálára (TSS) gyakorolt hatása a metaanalízis során, valamint a metaanalízis alapjául szolgáló egyes vizsgálatokban (geometriai átlagok és 95%- os megbízhatósági intervallumok) (szaggatott vonal: metaanalízis, kihúzott vonalak: az egyes vizsgálatok) 31 szignifikáns (p<0,05) mértékben javult (3. ábra). Ugyancsak szignifikáns mértékben (p<0,05) csökkent az objektíven mérhető neuropathiás károsodás mértékét tükröző neuropathiás deficit (NIS) mértéke is, az adatokat grafikusan a 4. ábrán mutatjuk be. A neuropathiás deficit csökkenése alfa-liponsav-kezelés hatására akkor is szignifikánsnak (p<0,05) bizonyult, ha csak az alsó végtagokat érintő károsodást értékelték. A neuropathiás hiánytünetek összességének (NIS) egyes komponenseit értékelve szignifikáns javulás mutatkozott az alfa-liponsav javára a legfontosabb összetevők tűszúrás- (pinprick) érzés, protektív nyomásérzés, Achilles-reflexek kiválthatósága külön-külön történő vizsgálata során (mindhárom esetben p<0,05). Perifériás neuropathia rövid távú per os alfa-liponsav-kezelése: SYDNEY 2 vizsgálat % 4. ábra. A három héten keresztül adott, napi 600 mg parenteralis alfa-liponsav neuropathiás deficitre (neuropathiás hiánytünetekre, NIS) gyakorolt hatása a metaanalízis során, valamint a metaanalízis alapjául szolgáló egyes vizsgálatokban (geometriai átlagok és 95%- os megbízhatósági intervallumok) (szaggatott vonal: metaanalízis, kihúzott vonalak: az egyes vizsgálatok) 31 A SYDNEY 2 tanulmány keretében 181 cukorbetegben multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollált vizsgálat keretében három különböző dózisban (600 mg, 1200 mg, 1800 mg) 5 héten keresztül adott per os alfa-liponsav-kezelés hatékonyságát értékelték, a negyedik csoport betegei placebokezelésben részesültek. 33 A kezelési periódust valamennyi betegcsoport esetében egyhetes placebokezelés előzte meg. A vizsgálat elsődleges végpontja ez esetben is a TSS volt, ennek keretében a neuropathia diabetica tüneteinek gyakoriságát és intenzitását az ALADIN vizsgálathoz 28 hasonlóan a korábbiakban már részletezett módon (2. táblázat) értékelték. A TSS-pontszám csökkenése a kiindulási értékhez képest a vizsgálat végén a 600 mg alfa-liponsav-kezelésben részesülők körében 4,9 pont (51%), 1200 mg adása mellett 4,5 pont (48%), 1800 mg adása mellett 4,7 pont (52%) volt. A placebocsoportban megfigyelt csökkenéshez képest (2,9 pont, 32%) a TSS csökkenése mindhárom csoport esetében szignifikáns (p<0,05) volt, ugyanakkor a három csoport között érdemi eltérés nem volt kimutatható. Az adatokat grafikusan az 5. ábrán mutatjuk be. Fontos adat, hogy a neuropathiás károsodás objektív jeleit tükröző NIS értéke az alfa-liponsav különböző dózisaival kezelt betegcsoportokban ugyancsak szignifikánsan nagyobb mértékű volt a placebocsoportban észlelt változásokhoz képest. A szerzők a három különböző dózissal (600, 1200, 1800 mg) kapott, lényegében azonos eredmények alapján a napi 600 mg-ot tartják a választandó optimális dózisnak a per os alfa-liponsav-kezelés esetében. 33 Hazai multicentrikus alfa-liponsav-tanulmány Az alfa-liponsav hazai bevezetése kapcsán a vizsgálók multicentrikus tanulmány keretén belül szereztek tapasztalatokat az új készítménnyel. 34 Az egy hónapig tartó nyílt klinikai vizsgálat során a szimmetrikus, distalis típusú neuropathiában szenvedő cukorbetegek (n=424, átlagos életkor 58,9 év, átlagos diabetestartam 11,2 év) napi 600

9 XVII. ÉVFOLYAM 1. SZÁM Az alfa-liponsav helye neuropathia diabeticában 23 mg alfa-liponsavat kaptak per os. Az alfa-liponsav-kezelés a betegek fájdalomérzetét a vizuális analógskála eredménye alapján értékelhetően csökkentette (alapvizsgálat 13,7±2,7; záró vizsgálat: 9,3±3,7; x±sd; p<0,01), a neuropathiát jelző tünetskála értéke számottevően kisebb lett (alapvizsgálat: 7,45±1,44; záró vizsgálat: 5,80±2,27; p<0,01), a deficitskála értéke szignifikánsan csökkent (alapvizsgálat 5,63±1,83; záró vizsgálat 4,24±2,03; p<0,01). Mindkét alsó végtagon értékelhetően javult a vibrációérzet is. A vizsgálat során érdemi mellékhatás nem mutatkozott, a gyógyszerszedés biztonságosságát megítélő labortatóriumi adatok érdemben nem változtak. Perifériás neuropathia hosszú távú per os alfa-liponsav-kezelése: ALADIN II vizsgálat Az ALADIN II vizsgálat során a hosszú távú (kétéves) per os alfa-liponsav-terápia neuropathiás tünetekre és elektrofiziológiai paraméterekre kifejtett hatását értékelték 1-es és 2-es típusú diabeteszes betegekben. A vizsgálatban részt vevő betegeket random módon a napi 600 mg vagy 1200 mg alfa-liponsavat, illetve placebót kapó csoportok egyikébe sorolták. Az elemzés során egyetlen paraméter (n. tibialis motoros distalis latencia) kivételével valamennyi vizsgált elektrofiziológiai paraméter (n. suralis sensoros rostok vezetési sebessége, n. suralis sensoros akciós potenciál, n. tibialis motoros rostok vezetési sebessége) esetében a placebocsoporthoz képest mindkét betegcsoportban szignifikáns javulást észleltek. 35 Az ALADIN II vizsgálat a hosszú távú per os alfa-liponsav-kezelés sensoros és motoros elektrofiziológiai paraméterekre kifejtett egyértelműen kedvező hatását bizonyította. A hasonló tanulmányokban talán legelterjedtebben vizsgált paraméter, a n. suralis sensoros rostjainak vezetési sebessége esetében észlelt javulás mértéke (3,0 m/s a napi 600 mg, 3,8 m/s a napi 1200 mg alfa-liponsavval kezelt betegekben) egyértelműen klinikailag relevánsnak tekinthető. 36 Az ALADIN II vizsgálat eredményeit az ALADIN vizsgálatok tükrében értékelve valószínűsíthető, hogy a nagyobb dózisú per os kezelés hatékonyabb a kisebb adaggal végzett kezelésnél. Mononeuropathia alfa-liponsav-kezelése Az agyidegeket érintő mononeuropathiák alfa-liponsav-kezeléséről 2005-ben Tankova és mtsai számoltak be. 37 Összesen 23 cukorbeteget kezeltek, 4 beteg esetében a n. oculomotoriust, a n. trochlearist és a n. abducenst egyaránt érintő, teljes ophthalmoplegiához vezető mononeuropathia multiplex, 12 betegben a n. oculomotorius, 1 esetben a n. trochlearis, 6 esetben pedig a n. abducens paresise állt fenn. Az alfa-liponsavat 10 napon keresztül infúzió formájában (600 mg/nap) adták, majd a kezelést azonos dózisban (600 mg/nap) per os folytatták, átlagosan további 69 napon keresztül. A 10 napos infúziós kezelés eredményeképpen a mononeuropathia tünetei (kettőslátás, a felső szemhéj ptosisa, mydriasis), valamint a szemgolyó motilitása és pozíciója javultak. A per os kezelési periódus végére valamennyi, mononeuropathiával összefüggő tünet, ill. eltérés teljes mértékben regrediált. A vizsgálat során számos egyéb paraméter változását is regisztrálták. A teljes tünetskálát tükröző score érték a teljes kezelési periódus végére szignifikáns mértékben (p<0,05) javult. Az alsó végtagi fájdalom csökkenése 10 nap után 33%-osnak, 79 nap elteltével 66,5%-osnak bizonyult (p<0,001). Ugyancsak szignifikáns mértékben javult a kezelési periódus végére a vibrációérzet mértéke (a halluxon, a I. metatarsuson és a medialis malleoluson mérve egyaránt p<0,01). CAN a vizsgálati periódus kezdetén 2 betegben volt kimutatható, az alfa-liponsav-kezelés mindkét esetben javulást eredményezett. A szerzők arra a követ- TSS -változás 0,00 1,00 2,00 3,00 4,00 5,00 6,00 7,00 8,00 9,00 ALA 600 ALA 1200 ALA 1800 PLA 4,85 4,50 4,70 ** 0,011 * 0,048 ** 0,007 2,92 5. ábra. A teljes tünetskála (TSS) változása a kiindulási helyzethez viszonyítva alfa-liponsav öt héten keresztül per os történő adását követően a három betegcsoportban (600 mg, 1200 mg, 1800 mg/nap) és a placebóval kezeltek körében az SYDNEY 2 vizsgálatban (x±sem; placebocsoporthoz viszonyított szignifikanciaszintek) 33

10 24 Kempler Péter dr. DIABETOLOGIA HUNGARICA keztetésre jutottak, hogy az alfa-liponsav-kezelés nemcsak perifériás és autonóm neuropathia fennállása esetén hatékony, hanem az agyidegeket érintő mononeuropathia esetén teljes restitúcióhoz vezet. Alfa-liponsav-kezelés cardiovascularis autonóm neuropathia (CAN) esetén A Deutsche Kardiale Autonome Neuropathie (DEKAN) vizsgálatban az orális alfa-liponsavkezelés autonóm funkcióra kifejtett hatását vizsgálták 73 betegben. 38 A négy hónapos vizsgálatba bevont 2-es típusú cukorbetegek közül 39 random módon a napi 800 mg alfa- liponsavval, 34 pedig a placebóval kezelt csoportba került. Az autonóm funkció megítélésére a jelenleg legérzékenyebbnek tartott szívfrekvencia-variabilitás (HRV) spektrális analízisét végezték el. A spektrumot egyezményesen négy meghatározott frekvenciatartományra szokás felbontani. A magas frekvenciájú (HF) komponens elsősorban a parasympathicus aktivitást tükrözi, míg az alacsony frekvenciájú (LF) komponens a sympathicus behatásokkal mutat összefüggést, bár a parasympathicus aktivitás mértéke ezt az összetevőt is befolyásolja. A DEKAN vizsgálatban az autonóm idegrendszeri károsodás kritériumaként a szívfrekvencia-variabilitás csökkenését, az alacsony és/vagy a magas szívfrekvencia-tartományban mért csökkent energiaspektrum-sűrűséget mérték, de ezenkívül a szívfrekvencia-variabilitás nem spektális (időtartománybeli) paramétereit is vizsgálták. A négy hónapos alfa-liponsav-kezelés hatására az alacsony frekvenciatartományban mért energiaspektrum-sűrűség szignifikáns növekedését mutatták ki. A szívfrekvencia-variabilitás alfa-liponsav-terápia hatására bekövetkező javulását a magas frekvencia-tartománybeli energiaspektrum-sűrűség közel szignifikáns, és az időtartománybeli paraméterek szignifikáns növekedése is alátámasztotta. A szívfrekvencia-variabilitást esetlegesen befolyásoló egyéb tényezők (a szénhidrát-anyagcserét jellemző glikált hemoglobin, az átlagos szívfrekvencia, a systolés és diastolés átlagvérnyomások, ill. a testsúly) a vizsgálati időszak alatt változatlanok voltak, így ezek hatása a szívfrekvencia-variabilitásra kizárható volt. Az alfa-liponsavval kezelt csoportban a CAN tüneteinek (felállást követő szédülés, gyengeség és syncope) előfordulása is jelentősen (24,1%-ról 17,2%-ra) csökkent, miközben a tünetek a placebocsoportban gyakoribbá váltak. Az alfa-liponsav-kezelés nagyon jól tolerálhatónak bizonyult; a mellékhatások gyakorisága a placebo- és az alfa-liponsav-csoportban lényegében azonos volt. A DEKAN vizsgálat egyértelműen alátámasztja az alfa-liponsav hatékonyságát a diabeteszes autonóm neuropathia terápiájában. Az alfa-liponsavval végzett tanulmányokból levonható következtetések Az alfa-liponsavval végzett klinikai tanulmányok száma ma már több ezer, a témakörrel néhány hazai összefoglaló munka is foglalkozott. 11,39-44 A rendelkezésre álló adatok alapján a vizsgálatokból levonható legfontosabb következtetések az alábbiak. 31,33, A rövid távú (3 hetes), 600 mg alfa-liponsavval végzett infúziós kezelés kedvezően befolyásolja a neuropathia tüneteit, ezen belül a fájdalmat, a paraesthesiákat és a fonákérzést. 2. A háromhetes, 600 mg/nap dózisban alkalmazott infúziós kezelés csökkenti a neuropathiás deficit (az objektíven mérhető neuropathiás károsodás) mértékét. 3. A rövid távú, öthetes, per os alfa-liponsav-kezelés csökkenti a fájdalmat és a perifériás neuropathia egyéb tüneteit, valamint a neuropathiás károsodás mértékét. 4. A két éven keresztül folytatott per os kezelés javítja az alsó végtagokon a motoros és sensoros rostok vezetési sebességét. 5. A négy hónapon keresztül folytatott per os alfa-liponsav-terápia mellett a CAN tünetei javulnak, objektív eltérései mérséklődnek. 6. Hatékonysága mellett az alfa-liponsav-terápia hosszú távon is biztonságos kezelési formát jelent. Hogyan alkalmazzuk az alfa-liponsavat a napi klinikai gyakorlatban? Súlyos polyneuropathiában szenvedő betegekben kezdeti kezelésként ajánlatos az alfa-liponsav infúziós formában, napi 600 mg dózisban, 5 15 napon keresztül történő alkalmazása. Kivételesen súlyos esetekben hosszabb parenteralis kezelés is indokolt lehet. Az alfa-liponsav fényérzékenysége miatt a beadás során az elkészített infúziót fénytől védeni kell. A parenteralis

11 XVII. ÉVFOLYAM 1. SZÁM Az alfa-liponsav helye neuropathia diabeticában 25 kezelés az esetek többségében orálisan napi 600 mg alfa-liponsav adásával folytatandó, és ugyanez a adagolás ajánlható azon betegek részére is, akik a gyógyszer szedését eleve orális formában kezdik el. Amennyiben igen súlyos fokú neuropathia fennállása esetén nem kerül sor infúziós kezelésre, helyette mg alfa-liponsavat érdemes adni per os. A neuropathiás károsodás létrejötte általában többéves folyamat eredménye, amelynek tartósan kedvező befolyásolása 5, 10 vagy 15 infúzió adásától nem várható. Amennyiben az infúziós kezelést nem követi a terápia per os (600 mg/nap) folytatása, a neuropathia progressziója az esetek többségében már néhány hónap után ismét megfigyelhető. A folytatódó per os kezelés jelentős mértékben hozzájárul az infúziós terápia tartós hatékonyságához is. E szekvenciális terápia a belgyógyászati gyakorlatban megszokott (példa erre a súlyos esetekben megkezdett parenteralis antibiotikum-kezelés, amelyet per os adagolással folytatnak). E terápiás elv követése még inkább megalapozott egy krónikus szövődmény esetében. Az utóbbi években egyre inkább a napi terápiás gyakorlat részévé vált, hogy cukorbetegekben a hyperglykaemia kezelésére gyakran 3-4 orális antidiabetikumot, a hypertonia kezelésére nem ritkán 4-nél is több készítményt alkalmazunk, sőt vérzsír-csökkentőként, ill. antithrombocyta-szerként is egyre inkább 2-2 szert adunk. Valószínű, hogy a neuropathia diabetica kezelésében is egyre gyakrabban fogunk kombinációs kezelést alkalmazni. A betegek jelentős részében egy oki és egy tüneti szer együttes adása tűnik az optimális megoldásnak (1. táblázat), de súlyos fokú neuropathiás károsodás, trophicus fekély fennállása esetén a két oki terápiás készítmény kombinált alkalmazása indokolt. Tüneti készítmény önmagában való adása a neuropathia tünetmentes progressziójához vezethet. Irodalom 1. Kempler P: A diabeteszes neuropathia klinikai képe és diagnosztikája. Orv Hetil 143: , Jermendy Gy, Kempler P, Komoly S: Neurológiai szövődmények diabetesben. (In: Halmos T, Jermendy G /szerk/: Diabetes mellitus. Elmélet és klinikum. Medicina, Budapest, 2002.) pp Boulton, AJM, Malik, RA, Arezzo, JC, Sosenko, JM: Diabetic somatic neuropathies. (Technical review) Diabetes Care 27: , Forsblom, CM, Sane, T, Groop, PH, Töterman, KJ, Kallio, M, Saloranta, C, Laasonen, L, Summanen P, Lepäntalo, M, Laatikainen, L, Matikainen, E, Teppo A-M, Koskimies, S, Groop, L: Risk factors for mortality in Type II (non-insulin-dependent) diabetes evidence of a role for neuropathy and a protective effect of HLA-DR4. Diabetologia 41: , Coppini, DV, Bowtell, PA, Weng, C, Young, PJ, Sönksen, PH: Showing neuropathy is related to increased mortality in diabetic patients a survival analysis using an accelerated failure time model. J Clin Epidemiol 53: , Ziegler, D: Diabetic cardiovascular autonomic neuropathy: Prognosis, diagnosis and treatment. Diab Metab Rev 10: , Vinik, AI, Maser, RE, Braxton, D, Mitchell, B, Freeman, R: Diabetic autonomic neuropathy: a technical review. Diabetes Care 26: , Boulton, AJM: Lowering the risk of neuropathy, foot ulcers and amputation. Diabetic Med 15(Suppl 4): 57-59, Boulton, AJM, Vileikyte, L, Ragnarson-Tenwall, G, Apelqvist, J: The global burden of diabetic foot disease. Lancet 366: , Herman, WH, Kennedy, L, for the Goal A1c Study Group: Underdiagnosis of peripheral neuropathy in type 2 diabetes. Diabetes Care 28: , Jermendy Gy: A neuropathia diabetica diagnózisa és terápiája a gondozási gyakorlatban. (In: Jermendy Gy: Tényeken alapuló cukorbeteg-gondozás. Klinikai bizonyítékok. Medicina, Budapest 2005) pp Kempler P: Neuropathia diabetica. (In: Winkler G, Baranyi É /szerk/: Gyakorlati diabetológia. A diabetes gondozás vezérfonala. Melania, Budapest, 2008.) pp Smith, AG, Tripp, C, Singleton, JR: Skin biopsy findings in patients with neuropathy associated with diabetes and impaired glucose tolerance. Neurology 57: , Kempler P, Várkonyi T: Neuropathia diabetica 2007 fókuszban a fájdalommal járó neuropathiák kezelése. Diabetol Hung 15(Suppl. 1): 29-40, Kempler P, Tesfaye, S, Chaturvedi, N, Stevens, LK, Webb DJ, Eaton S, Kerényi Zs, Tamás Gy, Ward, JD, Fuller, JH, the EURODIAB IDDM Complications Study Group: Autonomic neuropathy is associated with increased cardiovascular risk factors: the EURODIAB IDDM Complications Study. Diabet Med 19: , Tesfaye, S, Chaturvedi, N, Eaton, SE, Ward, JD, Manes, C, Ionescu-Tirgoviste, C, Witte, DR, Fuller, JH; EURODIAB Prospective Complications Study Group:Vascular risk factors and diabetic neuropathy. N Engl J Med 352: , 2005.

12 26 Kempler Péter dr. DIABETOLOGIA HUNGARICA 17. Gaede, P, Vedel, P, Larsen, N, Jensen, G, Parving, HH, Pedersen, O: Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. N Eng J Med 348: , Hammes, HP, Du X, Edelstein, D, Taguchi, T, Matsumura, T, Ju, Q, Lin, J, Bierhaus, A, Nawroth, P, Hannak, D, Neumaier, M, Bergfeld, R, Giardino, I, Brownlee, M: Benfotiamine blocks three major pathways of hyperglycemic damage and pevents experimental diabetic retinopathy. Nat Med 9: , Brownlee, M: Banting Lecture The pathobiology of diabetic complications. Diabetes 54: , Jermendy Gy és a benfotiamin tanulmány közreműködői: Benfotiamin alkalmazása diabeteszes polyneuropathiában (Hazai multicentrikus vizsgálat tapasztalatai). Magyar Belorv Arch 49: , Winkler G, Pál B, Nagybégányi E, Őry I, Porochnavec M, Kempler P: Effectiveness of different benfotiamine dosage regimens in the treatment of painful diabetic neuropathy. Arzneim-Forsch/Drug Res 49: , Stracke, H, Lindemann, A, Federlin, K: A benfotiamine-vitamin B combination in treatment of diabetic polyneuropathy. Exp Clin Endocrinol Diabetes 104: , Mizisin, AP, Powell, HC, Schmidt, RE, Ziegler, D, Sima, AAF, Pierson, CR: Pathogenesis and pathology of diabetic neuropathy. (In Gries, FA, Cameron, NE, Low, PA, Ziegler, D /eds/: Textbook of diabetic neuropathy. Stuttgart-New York, Thieme, 2003.) pp Vincent, AM, Russel, J, Low, P, Feldman, E: Oxidative stress in the pathogenesis of diabetic neuropathy. Endocrine Reviews 25: , Lin, J, Bierhaus, A, Bugert, P, Dietrich, N, Feng, Y, Vom, Hagen, F, Nawroth, P, Brownlee, M, Hammes, HP: Effect of R-(+)-alpha-lipoic acid on experimental diabetic retinopathy. Diabetologia 49: , Yi, X, Maeda, N: Alpha-lipoic acid prevents the increase in atherosclerosis induced by diabetes in apolipoprotein E-deficient mice fed high-fat/low-cholesterol diet. Diabetes 55: , Du, X, Edelstein, D, Brownlee, M: Oral benfotiamine plus alpha-lipoic acid normalises complication-causing pathways in type 1 diabetes. Diabetologia 51: , Ziegler, D, Hanefeld, M, Ruhnau, KJ, Meissner, HP, Lobisch, M, Schütte, K, Gries, FA, The ALADIN Study Group: Treatment of symptomatic diabetic peripheral neuropathy with the anti-oxidant alfa-lipoic acid. A 3 week multicenter randomized controlled trial (ALADIN Study). Diabetologia 38: , The SYDNEY Trial Authors for the SYDNEY Trial Study Group: Ametov, AS, Barinov, A, Dyck, P, Hermann, R, Kozlova, N, Litchy, W, Low, P, Nehrdich, D, Movosadova, M, O Brien, PC, Reljanovic, M, Samigullin, R, Schuette, K, Strokov, I, Tritschler, H, Wessel, K, Yakhno, N, Ziegler, D: The sensory symptoms of diabetic polyneuropathy are improved with α-lipoic acid. Diabetes Care 26: , Ad Hoc Panel on Endpoints for Diabetic Neuropathy Trials: Positive neuropathic sensory symptoms as endopoints in diabetic neuropathy trials. J Neurol Sci 189: 3-6, Ziegler, D, Nowak, H, Kempler P, Vargha P, Low, A: Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant alpha-lipoic acid: a meta-analysis. Diabet Med 21: , Ziegler, D, Hanefeld, M, Ruhnau, KJ, Hasche, H, Lobisch, M, Schütte, K, Kerum, G, Malessa, R, the ALADIN III Study Group: Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant α-lipoic acid. Diabetes Care 22: , Ziegler, D, Ametov, A, Barinov, A, Dyck, PJ, Gurieva, I, Low, PA, Munzel, U, Novosadova, M, Raz, I, Wainstein, J, Maus, J, Samigullin, R: Oral treatment with α-lipoic acid improves symptomatic diabetic polyneruopathy. The SYDNEY II. Trial. Diabetes Care 29: , Jermendy Gy és a Thiogamma munkacsoport: Alfa-liponsav-kezelés diabeteszes neuropathiában. A hazai multicentrikus, nyílt klinikai vizsgálat eredményei. Magy Belorv Arch 54: , Reljanovic, M, Reichel, G, Lobisch, M, Schuette, K, Moller, W, Tritschler, HJ, Mehnert, H: Treatment of diabetic polyneuropathy with the antioxidant thioctic acid (alfa-lipoic acid): a two year multicenter randomized double-blind placebo-controlled trial (ALADIN II). Alfa Lipoic acid in Diabetic Neuropathy. Free Radical Research 31: , Dyck, PJ, O Brien, PC: Meaningful degrees of prevention or improvement of nerve conduction in controlled clinical trials of diabetic neuropathy. Diabetes Care 12: , Tankova, T, Cherninkova, S, Koev, D: Treatment for diabetic mononeuropathy with alpha lipoic acid. Int J Clin Pract 59: , Ziegler, D, Schatz, H, Conrad, F, Gries, FA., Ulrich, H, Reichel, G, the DEKAN Study Group: Effects of treatment with the antioxidant α-lipoic acid on cardiac autonomic neuropathy in NIDDM patients. A 4-month randomized controlled multicenter Trial (DEKAN Study). Diabetes Care 20: , Kempler P, Keresztes K: Neuropathia diabetica alfa-liponsav-kezelése nemzetközi tanulmányok áttekintése. Diabetol Hung 14(Suppl. 3): 41-48, 2006.

13 XVII. ÉVFOLYAM 1. SZÁM Az alfa-liponsav helye neuropathia diabeticában Dobson Sz: A természetes anyagok és a bizonyítékokra alapozott orvoslás. XIII. Az alfa-liponsav. Gyógyszerészet 44: , Pogátsa G: Az alfa-liponsav szerepe a cukorbetegség késői szövődményeinek kezelésében. Diabetologia Hungarica 8: , Keresztes K, Kempler P: A diabeteszes neuropathia korszerű szemlélete és legújabb kezelési lehetősége. Magy Belorv Arch 53: , Kempler P: A diabeteszes neuropathia alfa liponsav kezelése (szerkesztőségi közlemény). Magy Belorv Arch 54: , Kempler P: A diabeteszes neuropathia gyógyszeres kezelése. Gyógyszereink 52: 13-17, Ziegler, D, Reljanovic, M, Mehner, H, Gries, FA: α-lipoic acid in the treatment of diabetic polyneuropathy in Germany: Current evidence from clinical trials. Exp Clin Endocrinol Diabetes 107: , Ziegler, D: Treatment of neuropathic pain. (In: Gries, A, Cameron, N, Low, PA, Ziegler, D. /eds/: Textbook of diabetic neuropathy. Thieme, Stuttgart-New York, 2003.) pp Ziegler, D: Thioctic acid for patients with symptomatic diabetic polyneuropathy: a critical review. Treat Endocrinol 3: , Levelezési cím: Dr. Kempler Péter Semmelweis Egyetem, Általános Orvostudományi Kar, I. Belgyógyászati Klinika 1083 Budapest, Korányi Sándor u. 2/a kempler@mail.datanet.hu

14 Gyôzze le az étkezés utáni vércukor kiugrásokat! Rövidített alkalmazási elôirat A gyógyszerkészítmény megnevezése: Glucobay 50 mg tabletta, Glucobay 100 mg tabletta. Hatóanyag: 50 mg, ill. 100 mg akarbóz tablettánként. ATC: A10B F01. Javallat: Diabetes mellitusban a betegek diétás kezelését kiegészítô terápia. Adagolás és alkalmazás: A hatékonyság és a tolerabilitás egyénenként változik. A Glucobay tablettákat közvetlenül az étkezés elôtt egészben, szétrágás nélkül, kevés folyadékkal kell bevenni. A szokásos kezdô napi adag: 3 50 mg akarbóz (3 1 tabl. Glucobay 50 mg vagy 3 1/2 tabl. Glucobay 100 mg). Az átlagos napi adag mg akarbóz (3 2 tabl. Glucobay 50 mg, vagy 3 1 tabl. Glucobay 100 mg). Esetenként szükség lehet a dózis további növelésére, napi max mg akarbóz. Ellenjavallatok: A készítmény hatóanyagával, v. bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Krónikus bélbetegségek, melyek kifejezett emésztési és reszorpciós zavarokkal járnak. Olyan állapotok, melyek a fokozott bélgáz képzôdés folytán rosszabbodhatnak (pl. Roemheld szindr., nagyobb sérvek, bélszûkület vagy bélfekély). Súlyos veseelégtelenségben szenvedô betegek (kreatinin clearance < 25 ml/min). 18 éven aluli betegek. Terhesség alatt. Nem tanácsos szoptató anyáknak rendelni. Mellékhatások: puffadás, hasmenés, gastrointestinalis és hasi fájdalmak, egyéb gastrointestinalis panaszok, máj-laesio, oedema, ileus, allergiás reakciók, thrombocytopenia. Gyógyszerkölcsönhatások: cukrok, orális antidiabetikumok, inzulin, digitálisz glikozid. (Az akarbóz antihyperglykaemiás hatással rendelkezik, de önmagában nem okoz hypoglykaemiát. Akut hypoglykaemia fellépésekor, ennek gyors leküzdésére, glükózt kell használni.) Kerülendô: kolesztiramin, intestinalis adszorbensek, emésztôenzimek. Figyelmeztetés: Ellenôrizendô: májenzimek. Kiadhatóság: Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer. A forgalomba hozatali eng. jogosultja és gyártó: Bayer HealthCare A.G., Németország. A forgalomba hozatali eng. száma: OGYI-T-1657/01-03, OGYI-T-1658/ Alk. elôírás OGYI eng. száma: /41/07 Forg. hoz. eng. elsô kiad./megújításának dátuma: VIII. 06./2004. június. A szöveg ell. utolsó dátuma: X. 10. További információkat a részletes alkalmazási elôirat tartalmaz ( Glucobay 100 mg tabletta 120 Bruttó fogy. ár: 4622 Ft, Emelt indikációhoz kötött támogatás (EÜ 50% 6/c pont alapján): 2311 Ft, Emelt indikációhoz kötött térítési díj (EÜ 50% 6/c pont alapján): 2311 Ft Glucobay 100 mg tabletta 30 Bruttó fogy. ár: 1496 Ft, Emelt indikációhoz kötött támogatás (EÜ 50% 6/c pont alapján): 748 Ft, Emelt indikációhoz kötött térítési díj (EÜ 50% 6/c pont alapján): 748 Ft Glucobay 50 mg tabletta 120 Bruttó fogy. ár: 3313 Ft, Emelt indikációhoz kötött támogatás (EÜ 50% 6/c pont alapján): 1657 Ft, Emelt indikációhoz kötött térítési díj (EÜ 50% 6/c pont alapján): 1656 Ft Glucobay 50 mg tabletta 30 Bruttó fogy. ár: 965 Ft, Emelt indikációhoz kötött támogatás (EÜ 50% 6/c pont alapján): 483 Ft, Emelt indikációhoz kötött térítési díj (EÜ 50% 6/c pont alapján): 482 Ft Mindenkori aktuális árakat az OEP honlapján talál. Bôvebb információkért forduljon irodánkhoz. Eü 50 százalékos támogatási kategória: (6/c) Dokumentált 2-es típusú cukorbeteg (BNO: E11) részére, amennyiben diétával, testsúly-csökkenéssel, életmód-változtatással és metformin terápiával megfelelô vércukoranyagcsere-háztartás (HbA1c<7.0%) nem volt elérhetô, metforminnal kombinálva vagy metforminintolerantia, kontraindikáció esetén szulfonilureával, amennyiben éhomi <8,0 mmol/l vércukor mellett a posztprandriális vércukorérték emelkedése meghaladja a 30%-ot, és az inzulinkezelés nem preferált a diabetológiai szakrendelés szakorvosa vagy belgyógyász szakorvos, vagy javaslatuk alapján a javaslat keltétôl számított egy évig a háziorvos az alábbi gyógyszereket * Bayer Hungária Kft Budapest, Alkotás utca 50. U919H_