Terápiás tapasztalataink a nyugtalan láb szindrómában Dr.Szakács Zoltán Magyar Honvédség Központi Honvéd Kórház Alvásdiagnsztikai és Terápiás Centrum Budapest Szerző röviden áttekinti a nyugtalan láb szindróma (Restless Leg Syndrome, továbbiakban RLS) nemzetközileg elfogadott terápiás lehetőségeit. Ismerteti a nemzetközi alvástársaságok legutóbbi terápiás ajánlásait és protokolljait. Az életmódi tanácsok, nem gyógyszeres terápiák bemutatása mellett részletesen tárgyalja a farmakológiai terápiák előnyeit és hátrányait, továbbá speciális csoportokban (terhesek, gyerekek, hiányállapotok, stb.) választandó terápiákat. A hazai eredményeket illetően részletesen mutatja be a dopamin agonistákkal szerzett tapasztalatokat (kérdőíves követés, FIT teszt és aktigráfiás monitorizálás eredményei). Tovább hasonló kontroll vizsgálati metódussal végzett gabapentin kezelés eredményét ismerteti az RLS betegek speciális csoportjában, a fájdalmas dysaesthesiával járó formákban. Mint minden gyógyszeres kezelésnek, így a nyugtalan láb szindróma (Restless leg Syndrome, továbbiakban RLS) kezelésének is, elsődleges célja, hogy a legjobb hatásfokkal, a legkevesebb rizikóval érje el a gyógyító hatást. A megfelelő terápia választásánál a legkisebb rizikójú kezelést kell elsőnek választanunk. Nem gyógyszeres terápiák Főleg az idősebb populációban már olyan életmódi tanácsok, melyek javítják a táplálkozást, a mindennapi fizikai aktivitást, az alvás hygeniát gyakran már hatásosak. 1 Ezek a kezelések jobbára a betegek saját tapasztalatain, próbálkozásain alapulnak, pl. forró, vagy nagyon hideg lábfürdők, bármilyen, a végtagokat érintő fizikai aktivitás fokozása, (szobakerékpár, taposógép), vagy olyan elfoglaltságok, melyek elterelik a beteg figyelmét, (TV, videójátékok, computer programok, festés, varrás, stb.). Ajánlottak még olyan nem gyógyszeres kezelések, mint a transzkután elektromos idegstimuláció 2 és más kondicionáló terápiák 3. Különféle anyagok elkerülése
Koffein, alkohol, antihisztamin, hideg hatás fokozza az RLS tüneteit. A pszichotop ágensek, pl. a neuroleptikumok alkalmazása az ilyen irányú panaszok jelentős romlását okozzák 4-5. Általánosságban az antiemetikumok, melyek a dopamin rendszerre hatnak, pl. a droperidol, markánsan exacerbálja a nyugtalanságot 6-7. Ezek az interakciók a valamilyen sebészi, vagy kemoterápiában részesülő RLS betegek tüneteit rontják. Primer farmakológiai terápiák A farmakológia terápia magában foglalja azokat a primer, megalapozott tanulmányokon alapuló terápiákat, amelyek a primer sensoros és motoros tüneteket jelentősen javítják, vagy megszűntetik. (1.táblázat) RLS kezelésében alkalmazandó primér szerek: Dopamin receptor agonisták és dopamin prekurzorok Ópioidok Benzodiazepinek Antikonvulzívumok 1.táblázat Aminerg agensek A dopaminerg ágensek jelentősen növelik a cerebrális szinaptikus dopamin szintet és a farmakológiai terápia elsődleges választandó szereivé alakultak az idők folyamán. Nagyszámú központban végzett, jól kontrollált, megalapozott hatásosság és mellékhatás vizsgálatot végző klinikai tanulmány igazolta, hogy az RLS esetében nemcsak a szubjektiv diszkomfortot javítják, hanem jelentősen csökken a mozgás és javul az alvás kvalitás. A dopaminerg ágensek első nagy csoportja a dopamin receptor agonisták. A dopamin agonisták a pre- és posztszinaptikus D 2 -es dopamin receptoron keresztül aktiválódnak. Ma egyértelműen az elsőként választandó szerek RLS kezelésében. Jól tolerálhatóak és relatíve szegényes mellékhatásaik vannak. Nincs rebound fenomén, nincs augmentáció szemben a dopamin prekurzorokkal történő kezeléssel. A dopamin receptor agonisták két nagy csoportra oszthatók. Ergotamin dopamin agonisták Számos tanulmány egy ergotamin derivátum dopamin receptor agonistát (pergolid) használt az RLS kezelésében 8-12. Összahasonlítva a pergolidot a carbidopa/levadopa
kezeléssel megállapítható, hogy a pergolid legalább olyan hatásos és jóval kevesebb mellékhatást tartalmaz. A pergolid minimális augmentációt eredményezett. Nem ergotamin dopamin agonisták A legújabb dopamin agonisták nem ergotamin derivátumok, ezért mellékhatásaik jóval enyhébbek a pergolidnál. Két nyitott és egy kettős vak, randomizált, crossover vizsgálat történt pramipexol-lal 13-15. Megállapítható, hogy a pramipexol egyszeri, alacsony, vagy közepes mértékű dózisa effektív kezelése az RLS sensomotoros szimptómáinak és a hozzá kapcsolódó alvászavaroknak. Augmentáció és a rebound csak a betegek minimális százalékában figyelhető meg. A ropirinol a pramipexolhoz hasonlóan ugyancsak nem ergotamin dopamin agonista esetében a kezelés hatásossága kevésbé megalapozott, noha farmakológiailag legalább olyan jó, mint a pramipexol 16. Jelenleg az RLS kezelésben használatos dopamin agonisták tulajdonságait és nevüket a 2. sz. táblázat mutatja be. RLS kezelésében használatos DA agonisták 18 Dopamine agonisták Ergot derivatum plazma felezési idő t 1/2 (h) receptor kötődési affinitás Lisurid igen 2-3 D 1 /D 2 Bromocriptin igen 3-8 D 1 Ropinirol nem 6 D 2 /D 3 Pramipexol nem 8-12 D 2 /D 3 α-dhec igen 15 D 2 Pergolid igen 7-16 D 1 /D 2 Cabergolin igen >65 D 2 2. táblázat Dopamin prekurzorok Több mint 15 éve figyelték meg először azt, hogy dopamin prekurzorok kis dózisa jelentős mértékben és ideig javít az RLS betegek állapotán 17. A DOPA prekurzorok (carbidopa/levadopa) kezdeti terápiás sikere mellett hamar megjelent az L-DOPA-val kezelt RLS betegekben súlyos szövődményként az augmentáció. A tünet augmentálódás során a kezelt beteg RLS éjszakai PLMD indexe rohamosan növekszik, az alvás fragmentálódik, az alváshatékonyság csökken, a napközbeni aluszékonyság visszatér. Napközben a mozgáskésztetés és a motoros nyugalanság korábban kezdődik, mint a terápiát megelőzően, gyakorta a karokra is kiterjed és intenzitása is növekszik. Minden RLS beteg L-
DOPA prekurzorral történő kezelésénél óvatosan óvatosan kell a gyógyszerelést folytatni, folyamatosan monitorizálni kell az augmentációs tüneteket. Az augmentáció megjelenésekor a L-DOPA terápiát napokra, vagy hetekre meg kell szüntetni és dopamin agonista terápiára kell váltani. A L-DOPA és a dopamin agonista terápia összehasonlítását RLS kezelésben a 3. sz. táblázat mutatja be. Dopamin agonista és levodopa összehasonlítása RLS kezelésében dopamine agonista Effektív alacsony dózisnál Kiváló hatékonyság, különösen súlyos, illetve közepes tüneteknél Mérsékelten gyors hatás Nincs rebound hatás Kis mértékű augmentáció Számos long-term tanulmány A betegek jól tolerálják levodopa Effektív magas dózisnál Kiváló hatékonyság, különösen közepes erősségű tüneteknél Gyors hatás Van rebound hatás Augmentáció Kevés long-term tanulmány A hatékonyság idővel jelentősen csökken 3. táblázat Ópioidok Ópioid gyógyszerelést gyakran alkalmaznak RLS kezelésében és különösen hatásos PLMS kezelésében (tramadon, oxycodon) 19. Az ópioid kezelés mellékhatásait, beleértve az izzadékonyságot, a hányingert, a hányást a betegek változó módon tolerálják és néhány beteg tüneteit nem változtatta meg. A távoli addikciós tünetektől és a narcotikumokhoz kapcsolódó stigmától való félelem miatt számos beteghez hezitál, hogy elfogadja-e az ópioid terápiát. Benzodiazepinek A szedatív gyógyszerek az RLS kezelésében széles körben használtosak. Az alvás minőségét javítják, bár ezek a tapasztalatok a legkevésbé megalapozottak 20. A clonazepam napi 0,5 mg.- tól 4.0 mg.-ig adott dózisa, vagy a triazolam napi 0,125 mg.-tól 0,50 mg.-ig alkalmazott dózisa és este, lefekvéskor történő adagolása rendszeres volt a mindennapi gyakorlatban. Visszatekintve azonban ezek a gyógyszerek potencírozzák az éjjeli konfúzus ébredés kialakulását és ilyenkor fokozzák a collpasus hajlamot is. Függőség fejlődhet ki szinte minden benzodiazepin alkalmazásánál és ez egy idő után a betegeknék jelentős diszkomfort érzéssel társul. Antikonvulzívumok
Az új antikonvulzívumok közül a legígéretesebb az RLS kezelésében a gabapentin 21-22. Akár a dózis 2700 mg/nap-ig történő növelésével különösen hasznos azoknak az enyhe, vagy közepesen súlyos RLS betegek számára, akik fájdalmas szensoros diszkomfortról számolnak be. Más antikonvulzívumokat is alkalmaznak RLS kezelésben, (carbamazepin, valproát) amelyeknek szintén jó hatásuk van aszubjektív tünetek és az alváslatencia, az alváshatékonyság kezelésében 23-25. Speciális csoportok kezelése Végstádiumú vesebetegek (End-stage renal disease) A dialízisre kerülő vesebetegek között gyakori az RLS. Ilyenkor dopaminerg ágenseket 26-31, clonidin-t 32-33, vagy intravénás epoetin alfa-t 34 alkalmaznak. A dialízis típusa nem befolyásolja az RLS tüneteit 35. Gabapentin kezelésnél figyelembe kell venni, azt hogy a gyógyszer renálisan ürül 36. Terhesség A terhesekben kialakuló RLS tüneteket nem kezeljük gyógyszeresen. Mind a benzodiazepinek, mind az ópioidok neonatalis respiratórikus depressziót okozhatnak. A terápiának elsősorban a vashiányos anaemia kezelésére kell irányulnia és a szérum ferritin szintnek lehetőleg 45-50 mikrogramm/l fölött kell maradnia. Hiányállapotok A különféle hiányállapotok korrekciója esetén gyakran számoltak be az RLS tüneteinek javulásáról. Ez elsősorban vitaminok alkalmazását jelenti, C vitamin, E vitamin 37, B 12 vitamin, vagy magnézium 38. Az intravenás vasterápia az RLS tüneteinek szignifikáns csökkenését okozta 39. Vashiányos RLS betegek oralis vaskezelése javította a szindrómákat 40. Gyerekek Néhány esetben beszámolták specifikus gyermekkori terápiákról is. Ezek az esettanulmányok egyedi indikáció alapján az alvás hygiénia rendezését, a koffein (különféle kólák!) redukcióját. Gyógyszeresen clonazepam pergolid és clonidin terápiát alkalmaztak 41-45. Általánosságban a terápiát legjobb kezdeni magatartás és alvás hygieniás gyakorlatok bevezetésével, mielőtt a farmakológiai kezeléshez nyúlunk gyerekek esetében. A 4.táblázat a jelenlegi terápiás protokoll összefoglalását mutatja.
RLS/PLMs terápiás protokoll (American Sleep Disorders Association, RLS Foundation 2000) Gyermekkorban életmód, alváshygiéne, coffein restrikció, vaspótlás, benzodiazepin Terhességben életmód, coffein restrikció, alváshygiéne, vaspótlás, tramadol RLS/PLMs kifejezett fájdalommal gabapentin(600-2400mg/nap pramipexol (0.75-1 mg/nap) carbamazepin (600-2400 mg/nap) RLS/PLMs betegek általában pramipexol (0.75-1mg/nap) benzodiazepin 4. táblázat Hazai tapasztalatok Eredmények: Laboratóriumunkban 106 beteg esetében igazoltunk RLS/PLMS-t. A betegek közül 60 idiopathiásnak bizonyult és a 60 beteg közül 51-ben monoterápiaként D 2 agonista (pramipexol) monoterápiát biztosítottunk, igen jó terápiás effektussal. Az 51 betegnél alkalmazott gyógyszer dózis 0,25 1,0mg/nap volt. 8 betegnél 1 mg.-ot alkalmaztunk. A betegek több, mint 80%-ában igen jó terápiás effektust észleltünk. A terápiás tartam több, mint egy év volt, augmentáció nem volt. A betegek átlag kora a férfiaknál (n=18) 55,2±15,1 év, nőknél (n=33) 55,9±13,3 év volt. A gyógyszer hatásosságát laboratóriumunk protokolljának megfelelően három féle módon mértük: 1. A nyomon követő kérdőív önkitöltő szubjektív mérőskálájával. A gyógyszer kiváló erdményt mutatott ez esetben, mind a mentális deficit tünetek, a PLM éjjeli, az RLS esti és nappali tüneteinek kezelésében (1.ábra). Pramipexol hatása önkitöltő kérdőív szubjektív mérőskálájával 100 80 60 40 20 0 kezelés nélkül pramipexol 0,25-1mg mentális deficit tünetek (%) PLM éjjeli tünetek (%) RLS esti tünetek (%) RLS nappali tünetek (%) 1.ábra
2. Aktigráfiás mozgásérzékelő monitorizálással. A végtagmozgás nélkül töltött idő/ágyban töltött idő hányadosa jelentősen javult pramipexol kezelést követően (2.ábra). Végtagmozgás nélkül töltött idő/ágyban töltött idő hányados alakulása 1 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 kezelés előtt 2.ábra 75mg/nap pramipexol 3. FIT teszttel. A FIT index javult a terápia kapcsán (3.ábra). Pramipexol kezelés eredményének vizsgálata FIT teszttel 30 25 20 15 10 5 0 kezelés előtt 3.ábra 75 mg/nap pramipexol Más betegcsoportban, ahol elsősorban fájdalmas dysesthesiás panaszokat tapasztaltunk, első választandó szer a terápiás protokollnak megfelelően a gabapentin volt. Saját tapasztalatunk alapján megállapítható volt, hogy az alacsony kezdő dózisokat 300-400 mg.-ról 600-2400 mg.-ra kellett emelni és az adagolási időpontokat délre, délutánra, estére, illetve lefekvésre irányítottuk.
Gabapentinnel több, mint egy évig 11 beteget kezeltünk 600-tól 2400 mg/tartományban. 2400 mg-ot három betegnél alkalmaztunk. 73%-nál nagyobb volt a hatásosság. 28 beteg panaszkodott a vizsgálatok során a 106 betegből igazolódott RLS-PLMből dysesthesias fájdalamas panaszokra. A 28 beteg közül 11-nél az EMG vizsgálat negatív eredményű volt és ezek gabapentin monoterápiában részesültek. A betegek átlag kora a férfiaknál (n=5) 51,2±13,4 év, nőknél (n=6) 53,6±9,2 év volt. Ebben a beteg csoportban a kérdőíves kontroll kiértékelés alapján a gabapentin jó hatást mutatott mind a mentális deficit tünetek, a PLM éjjeli,az RLS esti és nappali tüneteinek kezelésében. Megállapítható volt itt is, hogy mind a FIT teszt, mind az aktigráfiás vizsgálat jelentős javulást igazolt. Irodalom 1. Paulson GW. Restless legs syndrome. How to provide symptom relief with drug and nondrug therapies. Geriatrics. 2000;55(4):35-38, 43-44, 47-48. 2. McQuay HJ MR, Eccleston C, Morley S, Williams AC. Systematic review of outpatient services for chronic pain control. Health Technol Assess. 1997;1(6):1-135. 3. Edinger JD, Fins AI, Sullivan RJ, Marsh GR, Dailey DS, Young M. Comparison of cognitive-behavioral therapy and clonazepam for treating periodic limb movement disorder. Sleep. 1996;19(5):442-444. 4. Staedt J, Dewes D, Danos P, Stoppe G. Can chronic neuroleptic treatment promote sleep disturbances in elderly schizophrenic patients? Int J Geriatr Psychiatry. 2000;15(2):170-176. 5. Kraus T, Schuld A, Pollmacher T. Periodic leg movements in sleep and restless legs syndrome probably caused by olanzapine. J Clin Psychopharmacol. 1999;19(5):478-479. 6. Drotts DL, Vinson DR. Prochlorperazine induces akathisia in emergency patients. Ann Emerg Med. 1999;34(4 Pt 1):469-475. 7. Ward NG. Akathisia associated with droperidol during epidural anesthesia. Anesthesiology. 1989;71(5):786-787. 8. Wetter TC, Stiasny K, Winkelmann J, et al. A randomized controlled study of pergolide in patients with restless legs syndrome. Neurology. 1999;52(5):944-950. 9. Staedt J, Hunerjager H, Ruther E, Stoppe G. Pergolide: treatment of choice in Restless Legs Syndrome (RLS) and Nocturnal Myoclonus Syndrome (NMS). Longterm follow up on 10. Earley CJ, Allen RP. Pergolide and carbidopa/levodopa treatment of the restless legs syndrome and periodic leg movements in sleep in a consecutive series of patients. Sleep. 1996;19(10):801-810.
11. Silber MH, Shepard JW, Wisbey JA. Pergolide in the management of restless legs syndrome: an extended study. Sleep. 1997;20(10):878-882. 12. Noël S, Korri H, Vanderheyden JE. Low dosage of pergolide in the treatment of restless legs syndrome. Acta Neurol Belg. 1998;98(1):52-53. 13. Lin SC, Kaplan J, Burger CD, Fredrickson PA. Effect of pramipexole in treatment of resistant restless legs syndrome. Mayo Clin Proc. 1998;73(6):497-500. 14. Becker PM, Ondo W, Sharon D. Encouraging initial response of restless legs syndrome to pramipexole. Neurology. 1998;51(4):1221-1223. 15. Montplaisir J, Nicolas A, Denesle R, Gomez-Mancilla B. Restless legs syndrome improved by pramipexole: a double-blind randomized trial. Neurology. 1999;52(5):938-943. 16. Ondo W. Ropinirole for restless legs syndrome. Mov Disord. 1999;14(1):138-140. 17. Akpinar S.: Restless legs syndrome treatment with dopaminergic sdrugs. Clinical Neuropharmacology, Raven Press,New York, 10,1,69-79, 1987. 18. Walther BJ. Expert Opin Investigat Drugs. 2002;11: 501-514. 19. Hening W. Restless legs syndrome: diagnosis and treatment. Hospital Med. 1997;33(11):54-56, 61-66,68,73,75. 20. Horiguchi J, Inami Y, Sasaki A, Nishimatsu O, Sukegawa T. Periodic leg movements in sleep with restless legs syndrome: effect of clonazepam treatment. Jpn J Psychiatry Neurol. 1992;46(3):727-732. 21. Mellick GA, Mellick LB. Management of restless legs syndrome with gabapentin (Neurontin). Sleep. 1996;19(3):224-226. 22. Adler CH. Treatment of restless legs syndrome with gabapentin. Clin Neuropharmacol. 1997;20(2):148-151. 23. Telstad W, Sorensen O, Larsen S, Lillevold PE, Stensrud P, Nyberg-Hansen R. Treatment of the restless legs syndrome with carbamazepine: a double blind study. Br Med J (Clin Res Ed). 1984;288(6415):444-446. 24. Zucconi M, Coccagna G, Petronelli R, Gerardi R, Mondini S, Cirignotta F. Nocturnal myoclonus in restless legs syndrome effect of carbamazepine treatment. Funct Neurol. 1989;4(3):263-271. 25. Ehrenberg BL, Eisensehr I, Corbett KE, Crowley PF, Walters AS. Valproate for sleep consolidation in periodic limb movement disorder. J Clin Psychopharmacol. 2000;20(5):574-578. 26. Pieta J, Millar T, Zacharias J, Fine A, Kryger M. Effect of pergolide on restless legs and leg movements in sleep in uremic patients. Sleep. 1998;21(6):617-622. 27. Janzen L, Rich JA, Vercaigne LM. An overview of levodopa in the management of restless legs syndrome in a dialysis population: pharmacokinetics, clinical trials, and complications of therapy. Ann Pharmacother. 1999;33(1):86-92.
28. Trenkwalder C, Stiasny K, Pollmacher T, et al. L-dopa therapy of uremic and idiopathic restless legs syndrome: a double-blind, crossover trial. Sleep. 1995;18(8):681-688. 29. Trenkwalder C, Stiasny K, Oertel WH. Therapy of idiopathic and uremic restless legs syndrome. Nervenarzt. 1996;67(4):265-276. 30. Walker SL, Fine A, Kryger MH. L-DOPA/carbidopa for nocturnal movement disorders in uremia. Sleep. 1996;19(3):214-218. 31. Sandyk R, Bernick C, Lee SM, Stern LZ, Iacono RP, Bamford CR. L-dopa in uremic patients with the restless legs syndrome. Int J Neurosci. 1987;35(3-4):233-235. 32. Hening W. Restless legs syndrome: diagnosis and treatment. Hospital Med. 1997;33(11):54-56, 61-66,68,73,75. 33. Ausserwinkler M, Schmidt P. [Successful clonidine treatment of restless leg syndrome in chronic kidney insufficiency]. Schweiz Med Wochenschr. 1989;119(6):184-186. 34. Roger SD, Harris DC, Stewart JH. Possible relation between restless legs and anaemia in renal dialysis patients. Lancet. 1991;337(8756):1551. 35. De Vecchi A, Finazzi S, Padalino R, et al. Sleep disorders in peritoneal and haemodialysis patients as assessed by a self-administered questionnaire. Int J Artif Organs. 2000;23(4):237-242. 36. Winkelman JW. Restless legs syndrome in ESRD. Nephrol News Issues. 1999;13(11):27, 31-32. 37. Ayres S, Milhan R. Restless legs syndrome: response to vitamin E. J Appl Nutri. 1973;25:8-15. 38. Hornyak M, Voderholzer U, Hohagen F, Berger M, Riemann D. Magnesium therapy for periodic leg movements-related insomnia and restless legs syndrome: an open pilot study. Sleep. 1998;21(5):501-505. 39. Nordlander N. Therapy in restless legs. Acta Med Scand. 1953;45:453-457. 40. Ekbom K. Restless legs: a clinical study. Acta Med Scand Suppl. 1945;158:1-123. 41. Picchietti DW, V. Growing pains: restless legs syndrome in children. In: Wilson VW, A., ed. Sleep thief: restless legs syndrome. Orange Park, FL: Galaxy Books; 1996:82-94. 42. Walters AS, Mandelbaum DE, Lewin DS, Kugler S, England SJ, Miller M. Dopaminergic therapy in children with restless legs/periodic limb movements in sleep and ADHD. Dopaminergic Therapy Study Group. Pediatr Neurol. 2000;22(3):182-186. 43. Sheldon SL, H. Periodic limb movements in childhood. Sleep Res. 1993;22:70. 44. Walters AS, Picchietti DL, Ehrenberg BL, Wagner ML. Restless legs syndrome in childhood and adolescence. Pediatr Neurol. 1994;11(3):241-245.
45. Picchietti DL, Walters AS. Moderate to severe periodic limb movement disorder in childhood and adolescence. Sleep. 1999;22(3):297-300.