Az immunrendszer stratégiái a saját és az idegen, a "veszélyes" és az ártalmatlan megkülönböztetésére
Az immunrendszer stratégiái a "veszélyes idegen" felismerésére A természetes (velünk született) immunrendszer sejtjei: ostoba őrző-védők vagy intelligens karmesterek? Mintafelismerő receptorok (lektinek, PAMP- és DAMPreceptorok, TLR-ek, NLR-ek, RLR-ek) hány féle van, mit érzékelnek, hogyan jeleznek? Az immunrendszer mozgósítása: defenzinek, interferonok, citokinek, kemokinek Láz, gyulladásos folyamat, adaptív immunválasz Védekezés a belső ellenségek ellen
Az immunrendszer feladatai Az immunrendszer a szervezetet külső kórokozóktól és belső veszélyektől védő rendszer, ami molekuláris és sejtes védőmechanizmusokból szerveződik és a neuro-endokrin rendszerrel összehangoltan működik. Az immunrendszer érzékszerv, amely a szervezet külső és belső mikrobiológiai környezetének észlelésére alkalmas, de megfelelő válaszreakciókra is képes. A válasz lehet pusztító, lehet közömbös (ignorancia) és lehet toleráns (a tolerancia aktív folyamat, nem azonos a válasz hiányával) kórokozók, veszedelmes saját, veszélytelen mikroorganizmusok, környezeti anyagok, veszélytelen saját és szimbionta mikroorganizmusok
A saját és az idegen, a közömbös és a veszélyes megkülönböztetésére az evolúció során több stratégia alakult ki: 1. Mérettartomány alapján történő megkülönböztetés 2. A saját sejtek felszínének jelölése 3. Membrán-roncsoló kémiai rendszerek (és azokat hatástalanító fehérjék a saját membránok felszínén) 4. A megtámadott saját sejtek vészjelzése 5. A saját sejtek pusztulásának érzékelése 6. A kórokozók jellegzetes molekuláris mintázatának észlelésére szolgáló molekulák, receptorok 7. Egyes saját molekulák mennyiségének abnormális szintjének érzékelése
1. Mérettartomány alapján történő megkülönböztetés Falósejtek: Monociták-makrofágok és neutrofil granulociták Bekebeleznek mindent, ami a vvt-nél kisebb, de a makromolekuláknál nagyobb: aggregált fehérjék, sejttörmelék, vírus, mikoplazma, baktérium, egysejtű gombák kínai tus, por, azbeszt, diesel korom, stb.
A neutrofilek és a Langerhans sejtek A szegmentált magvú neutrofilek bármilyen kórokozót képesek elpusztítani: egy különleges enzimmel (mieloperoxidáz) hipót (HOCl) tudnak előállítani A hipoklorit a neutrofil granulocitát is megöli A Langerhans sejtek (itt MHCII ellenes ellenanyaggal festve) antigén felmutató sejtek, amelyek hálózatot alkotnak az epidermiszben Az ellenséggel találkozva felfalják azt, majd a nyirokcsomókba vándorolva bemutatják az idegen antigéneket az adaptív immunrendszer sejtjeinek
Makrofág dendritikus sejt A dendritikus sejtek antigén felmutatásra specializálódott mieloid sejtek (makrofágok/monociták/langerhans sejtek) A megemésztett kórokozó antigénjeit mutatják be a limfocitáknak
Védekezés eukarióta kórokozók (férgek) ellen Az eozinofil és bazofil granulociták, a hízósejtek az eukarióta paraziták és a férgek elleni védelemben játszanak meghatározó szerepet. Az eukarióta paraziták nem fagocitálhatók: belső pusztítás helyett külső pusztítás: toxikus anyagok szekréciója Szöveti károsodást okoz Bazofil granulocita Allergiás reakciók szereplői (IgE, IL-5, hisztamin) Eozinofilek egysejtű kórokozót támadnak
2. A saját sejtek felszínének jelölése Az élőlények nagy filogenetikai csoportjai jellemző molekulákat termelnek állatok: kollagén, glükogén - növények: cellulóz, keményítő gombák: mannóz polimerek, baktériumok: lipopoliszaharid állati membránok: koleszterin, gombák: ergoszterin, baktériumok, eukarióták: észter lipidek, archeák: éter lipidek Ember és emlős állatok: jellegzetes glikozilálási reakciók jellegzetes glikoproteinek: sziálsav (N-ac-neuraminsav) a sejtfelszíni glikoproteineken
3. Membrán-roncsoló rendszerek és elhárító fehérjék a saját membránok felszínén Kémiai védekező rendszer a vérkeringésben: komplement rendszer Fehérjebontó enzimek kaszkádja: egymást aktiválni képes proteázok A rendszer aktiválásának végeredménye: membrán lyukasztó oligomer
Membrán-roncsoló kémiai rendszerek A C3 spontán bomlása időzített bomba: magától is aktiválódik. A saját sejteken inaktiváló fehérjék biztosítják a védelmet az idegen membránján kialakul a lyukasztó MAC komplex A C3 bomlását idegen membránokon felgyorsítják az idegenek jellegzetes molekulái és az azokat felismerő molekuláink A komplement aktiválódása értesíti az immunrendszer sejtjeit
4. A megtámadott saját sejtek vészjelzése 5. A saját sejtek pusztulásának érzékelése A megtámadott sejtek SOS jelzéseket adnak: IFN alfa és béta: vírus fertőzött sejtek interferont termelnek, ami a környező sejtekben rezisztencia mechanizmusokat indít be: megakadályozva a fertőzést A sejtek tartalmaznak olyan anyagokat, amelyek nem fordul(hat)nak elő a sejteken kívül. Ezek jelenléte az extracelluláris térben a sejtek pusztulására utal: vész jelek, mint ATP, IL-1
A megtámadott saját sejtek vészjelzése saját sejtek pusztulásának érzékelése A sejttörmelékeket bekebelező falósejtek TNF-et, IL-1-et termelnek: a tettes ismeretlen, de pusztulnak a sejtek! Az interleukin-1(-béta, IL-8, IL-18), TNF általános immun-mobilizáló citokinek: láz- és gyulladás, érfal (vér-agy gát) átjárhatóság nő, idegrendszeri hatás, sejtek szaporodását, differenciálódását, apoptózisát befolyásolják TNF, IL-1beta
6. A kórokozók jellegzetes molekuláris mintázatának észlelésére szolgáló molekulák, receptorok Mintafelismerő receptorok (PRR), kórokozóhoz-társult molekuláris mintázatokat (PAMP) felismerő receptorok (LRR, TLR, NOD, NLR, RIG, RLR, lectinek stb.) veszélyhez-társult molekuláris mintázatokat (DAMP) felismerő receptorok Emlősökben: lektinek, kb. 10-15 TLR gén, (+IL-1, IL-18, TNF.R), ~35 PAMP és DAMP receptor Ezeknek a receptoroknak a jelfolyamatai és a korábbi stratégiák veszélyjelzései megegyeznek vagy hasonlóak: integrált jelfolyamatok jelzik a veszélyt
TLR-ok rokonsága és specificitása Drosophila imd és toll utak Lektinek (moszkító), növények (Arabidopsis): több száz gén! LPS, virus fehérjék, abnormális gazda-eredetű molekulák, komplexek, töredékek Kétszálú RNS (rendellenes NS szerkezet) flagellin Lipopeptidek, lipoproteinek Idegen DNS, idegen nukleotidok
TLR-ok rokonsága és specificitása A TLR-ek dimerek. Hibridjeik új specificitással bírnak: kevés génnel sok ligand érzékelhető Az extracelluláris leucingazdag ismétlődő szekvenciák (LRR) nagyon flexibilisek, nagyon sokféle kölcsönhatásra képesek Adapter molekulák (amelyek maguk is PRRek) képesek további idegen molekulákat a TLR-ekhez kötni
TLR-aktivált jelutak A TLR-ek jelfolyamatai az evolúció során egyre bonyolultabbak lettek: több jelösvény, jobb szabályozhatóság, többféle ligandra egyértelmű jel A veszélyes idegen hatására kialakuló jelfolyamat (TLR) megegyezik a valamitől pusztulnak a sejtjeink (IL-1, IL-18) jelfolyamatával: TIR domén
Discrimination of self and non-self RNA by RIG-I Saját és idegen RNS megkülönböztetése Yoneyama M, Fujita T J. Biol. Chem. 2007;282:15315-15318 2007 by American Society for Biochemistry and Molecular Biology
Activation of RIG-I by viral RNA A vírus RNS aktiválja a RIG-1-et Yoneyama M, Fujita T J. Biol. Chem. 2007;282:15315-15318 2007 by American Society for Biochemistry and Molecular Biology
Inflammasome és apoptosome: gyulladás és sejthalál Az oligomerizálódásra hajlamos domének működése fizikai közelségbe hozza a prokaszpázokat, amelyek aktiválják egymást. A kaszpázok aktiválódása gyulladáskeltő citokinek termelődését vagy a sejt pusztulását okozza
Sejtfelszíni és citoplazmás PAMP-ok aktiválódása
PAMP és DAMP aktiváció egyaránt gyulladáshoz vezet A jel folyamatok integrálják a különféle stresszekre adott válaszokat
7. Védekezés a belső ellenségek (fertőzött, mutáns és tumor sejtek) ellen A gerincesek egyedfejlődése tökéletesen összehangolt terv szerint tud csak végbemenni A sejtosztódások és sejthalálok programjának felborulása daganatos betegségekhez vezet Az intracelluláris paraziták ellen nem mindig védenek a PAMP/DAMP rendszerek Nem maradhat életben olyan sejt, amelynek genomja eltér a sajáttól A sejtben sajátos proteaszómák mintát vesznek minden fehérjéből és az MHC fehérjék peptideket visznek ki a sejt felszínére, hogy bemutassák az ellenőrző CTL sejteknek A mutáns vagy idegen peptidet bemutató sejtet elpusztítják a CTL-ek Patogének gátolják az MHC és a proteaszóma működését, tumor esetén szelekciós előny az MHC elvesztése
A természetes ölősejtek (natural killer: NK) A természetes ölősejtek a limfoid progenitorokból alakulnak ki. A természetes immunrendszer egyetlen tagja, amely limfoid eredetű A saját MHC fehérjével meg nem jelölt sejteket elpusztítják. Döntő szerepet játszanak a DC oktatásában így a vírusfertőzött és tumorsejtek közvetlen vagy közvetett elpusztításában NK sejt vvt-k között
Virális válasz
Schematic representation of RIG-I and other RLRs Yoneyama M, Fujita T J. Biol. Chem. 2007;282:15315-15318 2007 by American Society for Biochemistry and Molecular Biology