K AZUISZTI K Á K A Pécsi Tudományegyetem, Orvostudományi és Egészségtudományi Centrum, Általános Orvostudományi Kar, Ortopédiai Klinika 1, Orvosi Genetikai és Gyermekfejlődéstani Intézet 2 és a University of Otago, Dunedin School of Medicine, Department of Pediatrics and Child Health, New Zealand 3 közleménye Frontometaphysealis dysplasiában ritkán előforduló súlyos progressziójú scoliosis jellegzetességei és genetikai háttere DR. ILLÉS TAMÁS 1, DR. SZÁSZ KATALIN 1, STEPHEN ROBERTSON M. 3, DR. MORAVA ÉVA 2 Érkezett: 2005. május 25. ÖSSZEFOGLALÁS A frontometaphysealis dysplasia a kötőszöveti és csontrendszer érintettségével járó ritka genetikai betegség, amely X kromoszómához kötött recesszív öröklődésmenetet mutat. A mérsékelten érintett női hordozók jelenléte felveti az esetleges domináns öröklődés lehetőségét. Legjellemzőbb tünetei a kiemelkedő supraorbitalis csonttaréjok, röntgenvizsgálattal igazolható hyperostosis és a kiszélesedett metaphysisek jelenléte. A scoliosis ritka melléklelet és általában enyhe fokú. Familiaris progresszív formáját mindezidáig nem írták le ebben a kórképben. A csontdysplasia és a társuló klinikai tünetek jelentős variabilitást mutatnak családok között és családon belül. Az átfedő tünetek alapján felvetődött hogy a tünetegyüttes a Melnick Needles osteodysplasia szindróma (MNS), egy X kromoszómához kötött domináns öröklődésű kórkép variánsa lenne. Közleményünkben egy családot mutatunk be, melynek tagjai a betegség jellegzetes arc- és csonttünetei mellett progresszív rotációs dislocatiót mutató scoliosisban szenvednek. A szindróma hátterében az anyában és két fiában a filamin A gén mutációja volt kimutatható. Az érintett családtagok némelyikének hallászavara és urogenitalis anomáliája is volt, amely a klasszikus frontometaphysealis dysplasia szindrómában nem jellemző, de más, filamin A génmutációval járó kórképekben gyakori (MNS, oto-palato-digitalis szindróma). Megfigyelésünk támogatja az újabban felvetett fronto-oto-palatodigitalis osteodysplasiás szindróma létezését. Kulcsszavak: Abnormalitás, többszörös Genetika; Craniofacialis abnormalitások; Csontbetegségek, fejlődési Patológia; Scoliosis Komplikáció; T. Illés, K. Szász, S. M. Robertson, É. Morava: Characteristics and genetical background of severely progressive scoliosis, rarely occurring in frontometaphyseal dysplasia The frontometaphyseal dysplasia (FMD) is a rare genetical disease, involving the connective tissue and skeletal system and has a recessive inheritance related to X-chromosome. Occurrence of mildly involved female carriers points out to the possibility of a potential dominant inheritance. Protruding subraorbital bone crests, X-ray proven hyperostoses and the presence of widened metaphyses are the most characteristic symptoms. Scoliosis is a rare secondary symptom, usually insignificant. Familial progressive form of this disease has not been published. The bone dysplasia and the accompanying clinical signs show considerable variability between families and within the family as well. Because of the overlapping symptoms it has been suggested, that this could be a variant of Melnick Needles osteodysplasia syndrome (MNS), an X chromosome bound disease of dominant inheritance. In our publication a family is presented, in which the members, beside of the typical facial and bony signs also suffer from scoliosis, exhibiting progressive rotational dislocation. In the background of the syndrome filamin A gen mutation was demonstrated in the mother and in two of her sons. Some of the involved members had impaired hearing and urogenital anomalies which is not typical in the classic FMD syndrome, but frequent in other syndromes, related to filamin A gen mutation (MNS, oto-palato-digital syndrome). Our observation supports the existence of the recently considered fronto-otopalato-digital osteodysplasia syndrome. Key words: Abnormalities, multiple Genetics; Craniofacial abnormalities; Bone Diseases, developmental Pathology; Scoliosis Complications; Magyar Traumatológia Ortopédia Kézsebészet Plasztikai Sebészet 2008. 51. 3. 283
BEVEZETÉS A frontometaphysealis dysplasiát (FMD) 1969-ben írták le, meghatározva ezzel a multiplex csontdefektusok új tünetegyüttesét (9). Az FMD diagnózisának alapja a jellegzetes arctünetek, arachnodactylia és a csökkent ízületi mobilitás, mely az ízületi porc pusztulására vezethető vissza. Jellemző radiológiai tünetei a koponya hyperostosisa főként a supraorbitalis területen, a mandibulán látható csontsarkantyú, a metaphysisek enyhe kiöblösödése és a medence kifelé irányuló szélesedése, mely tünetek nagymértékben megkönnyítik a diagnózist már újszülöttkorban is (8). A tüneteket tovább jellemezve kihangsúlyozták a porcpusztulás és az esetleges veleszületett szívbetegség jelentőségét (2). A familiaris esetek alapján felmerült az X-hez kötött (1,10), illetve az autoszomális domináns öröklődés lehetősége (20). A társuló felsőlégúti malformatiók és visszatérő légzészavarok szerepét Franchescini hangsúlyozta (7). A FMD-s betegeknél nagyon ritkán mentalis retardatio is megfigyelhető (15). A scoliosis, melyet korábban egy tipikus FMD-tüneteket mutató és egyúttal vezetéses eredetű süketségtől szenvedő nőbetegnél írtak le (20), ennél a betegségnél nem gyakori tünet (13 15, 17, 18). Ez alapján felvetődött annak a lehetősége, hogy az FMD, a Melnick Needles osteodysplasia és az otopalato-digitalis syndroma (OPD) tulajdonképpen ugyanazon csontdysplasia allélikus variánsa lenne (1, 19). Az obstructiv uropathia és a süketség előfordulhat FMD-s betegek családtagjainál, ugyanakkor OPD-ben is gyakori (6). Danks eredeti páciensének ismételt vizsgálata és azt követően az oto-palato-digitalis syndroma diagnózisának felállítása szintén ezt a lehetőséget támogatja (16). ESETTANULMÁNYOK 1. beteg A fiú egészséges, nem vérrokon szülők első gyermekeként, terminusra, 3300 g-mal per vias naturales született. Észlelésre kerültek szélesebb kutacsai, kis termete, az arcközép hypoplasiája, továbbá elálló fülek, micrognathia, a felső végtagok flexiós contracturája, arachnodactylia és distalis arthrogryposis. Többször jelentkezett nála hospitalizációt igénylő felsőlégúti infectio. Psychomotoros fejlődése normális volt. Egy éves korában észlelték myopiáját. Visszatérő haematuriái jelentkeztek, melynek pontos etiológiáját nem találták, a vese és a hasüreg UH-képe normális volt. A kontrasztanyagos urographia az urethra proximalis szűkületét mutatta, mely konzervatív kezelést igényelt. Kilenc éves korában diagnosztizálták nála a jobb humerusfej epiphyseolysisét. Tíz éves korában került észlelésre vezetéses halláscsökkenése. Klinikánkon első alkalommal 14 éves korában jelentkezett scoliosis miatt. Gerincdeformitása kifejezett progressziót mutatott, amely 17 éves korában sebészi beavatkozást tett szükségessé. A preoperatív kivizsgálás részeként az ismert mitralis prolapsus, arachnodactylia miatt genetikus konzíliumot kértünk Marfan syndroma kizárása és esetleges szindromatológiai besorolás céljából. A vizsgálatkor 17 éves páciens testsúlya 43 kg (<3pc), magassága 175 cm (25 50pc), fejkörfogata 56 cm (50pc) volt. Jellegzetes volt alacsony termete, továbbá elálló fülek, lenőtt elülső hajvonal, kiugró supraorbitalis csonttaréjok (1. A ábra), sűrű szemöldök, 3D mértékű rövidlátás, sovány testalkat, kis izomtömeg, arachnodactylia jelenléte. Ortopédiai vizsgálat során a legfontosabb tünete a nagyízületek 30 40%-os minden irányt érintő mozgásbeszűkülése, valamint a kéz V. ujjainak contracturája volt. A csontozat röntgenvizsgálata további jellemzőket mutatott: meszes supraorbitalis kiemelkedések, 284 Magyar Traumatológia Ortopédia Kézsebészet Plasztikai Sebészet 2008. 51. 3.
hyperostosis, a mandibula elülső részének vájulata, a bordák és a humerus metaphysiseinek kiszélesedése normál morfológiájú ulna és radius mellett, hosszú ujjak flexiós tartásban az 5. ujj medial felé történő deviációjával, melynek alapján a betegséget frontometaphysealis dysplasiának tartottuk. A beteg gerincén a Th7 12 csigolyák között Th10-es punctum maximumú 65 -os jobbra convex, a Th12 L4 csigolyák között L3-as punctum maximummal szintén 65 -os balra convex scoliosist észleltünk. A két görbület egymást a frontalis síkban kompenzálta (2. A ábra). Sagittalis síkban a fiziológiás görbületek eltűnése mellett 55 -os anguláris kyphosist észleltünk, melynek punctum maximuma a frontalis síkú görbületek junkciójára, a Th12-es csigolyára esett (2. C ábra). A deformitások megoldására megfelelő műtéti előkészítést követően ventralis thoracophrenotomiás behatolásból a kyphosis punctum maximumának megfelelően felszabadítást végeztünk az intervertebralis discusok eltávolításával a Th9 L2 csigolyák között. További 10 napos Halo-trakciót követően, hátsó feltárásból korrekciós spondylodesist végeztünk a Th5 L4-es csigolyák között, melynek során a jobbra convex thoracalis görbületet 32 -ra, a balra convex lumbalis görbületet 34 -ra korrigáltuk, a felsőtest kompenzáció megőrzésével (2. B ábra). A két görbület junkcionális zónájában elhelyezkedő angularis kyphosist 10 -ra sikerült korrigálni (2. D ábra). A beteget a műtétek után fűzőben egy évig immobilizáltuk. Jelenleg korrekcióveszteség nélkül jól van. 1. ábra Az 1. beteg koponya röntgenfelvételen scleroticus supraorbitalis taréj, valamint a calvaria hyperostosisa látszik (A). Ugyanezen elváltozások figyelhetők meg a 2. beteg röntgenfelvételén is a koponyaalap sclerosisával kiegészülve (B). 2. ábra 1. beteg, 17 éves fiú. Kettős görbületű, jobbra convex háti és balra convex lumbalis (65 65 ) scoliosis (A), és 55 -os angularis kyphosis (C) látszik a röntgenfelvételeken. A műtétek során a jobbra convex thoracalis görbület 32 -ra, a balra convex lumbalis görbület 34 -ra (B), míg az angularis kyphosis 10 -ra (D) korrigálódott. Magyar Traumatológia Ortopédia Kézsebészet Plasztikai Sebészet 2008. 51. 3. 285
2. beteg A fiú a szülők második gyermekeként, terminusra, 3500 g-mal per vias naturales született. Születésekor jelentős fizikális eltérés nem volt észlelhető a nagyobb kutacsokon, hypertelorismuson és arachnodactylián kívül. 12 éves korában vizsgálták első alkalommal scoliosis és ízületi merevség miatt. A 14 éves korában elvégzett célzott genetikai vizsgálat során testsúlya 42 kg (<3pc), magassága 158 cm (25 50pc), fejkörfogata 56 cm (75 pc) volt. A kiugró supraorbitalis taréjok, előemelkedő homlok, sűrű szemöldök, a kis izomtömeggel társuló sovány testalkat, valamint a thoracolumbalis scoliosis, csökkent nagyízületi mozgásterjedelem és a hosszú, vékony ujjak enyhe contracturája alapján felmerült az FMD lehetősége. Ortopédiai vizsgálat során minden irányban 25%-ban beszűkült csípő-, térd- és könyökmozgásokat találtunk, durva kettős görbületű scoliosissal, a thoracolumbalis átmenetben megjelenő jelentős kyphosissal. Radiológiai vizsgálat az FMD-t igazolva a koponyavarratok frontalis hyperostosisát mutatta a koponyaalap jelentős elmeszesedésével (1. B ábra). A hosszú csontok röntgenvizsgálata a kéz csontjainak osteopeniáját, illetve a radius és az ulna metaphysiseinek kiszélesedését igazolta. A gerincen súlyos, a Th6 12 csigolyák között a Th9 10 intervertebralis discusra eső punctum maximumú 74 -os jobbra convex, a Th12 L4 csigolyák között L3-as punctum maximummal 88 -os balra convex scoliosist észleltünk (3. A ábra). A sagittalis síkban a két frontális görbület találkozásánál elhelyezkedő Th12-es csigolyára eső punctum maximumú 64 os anguláris kyphosist detektáltunk (3. C ábra). A deformitások megoldására megfelelő műtéti előkészítés után ventralis thoracophrenotomiás behatolásból a kyphosis punctum maximumának megfelelően az intervertebralis discusok eltávolításából adódó felszabadítást és tibia span felhasználásával corpodesist végeztünk a Th9 L2 csigolyák között. További 10 napos Halo-trakciót követően, hátsó feltárásból a Th4 L4-es csigolyák között korrekciós spondylodesist végeztünk, melynek során a jobbra convex thoracalis görbületet 36 -ra, a balra convex lumbalis görbületet 54 -ra korrigáltuk, a felsőtest kompenzáció megőrzésével (3. B ábra). A két görbület junkcionális zónájában elhelyezkedő angularis kyphosist 14 -ra sikerült korrigálni (3. D ábra). A beteget a műtétek után fűzőben egy évig immobilizáltuk. Jelenleg korrekcióveszteség nélkül jól van. 3. ábra 2. beteg, 14 éves fiú, kifejezetten merev kettős görbületű, 74 os jobbra convex háti, 88 -os balra convex lumbalis scoliosissal (A), valamint a kettős görbület junkciójában elhelyezkedő punctum maximumú 64 -os angularis kyphosissal (C) került klinikánkra. Megfelelő előkészítés után elvégzett thoraco-phrenotomiát követő hátsó korrekciós spondylodesissel a háti görbületet 36 -ra, a lumbalis görbületet 54 ra (B), míg az angularis kyphosist 14 -ra sikerült korrigálni (D). 286 Magyar Traumatológia Ortopédia Kézsebészet Plasztikai Sebészet 2008. 51. 3.
3. beteg Az 1. és 2. beteg édesanyja egészséges, nem vérrokonszülők második gyermekeként terminusra született. Kutacsai három éves korára záródtak. Komolyabb betegsége nem volt, scoliosisa miatt nyolc éves korától konzervatív kezelésben részesült. 17 éves korában fejtrauma kapcsán koponyaröntgen készült, amelyen a koponyavarratok és a supraorbitalis terület kifejezett hyperostosisa látszott. A 34 éves korában végzett fizikális vizsgálat kornak megfelelő antropológiai paramétereket, kiugró supraorbitalis taréjokat, előemelkedő homlokot, enyhe jobbra convex thoracalis és balra convex lumbalis scoliosist, valamint a thoracolumbalis átmenetben enyhe kyphosist mutatott mindkét oldali kéz 5. ujjának flexiós contracturájával. Az anya és a két fiú haplotípus-vizsgálatát a következő mikroszatellita markerekkel végeztük el: DXS1283E, DXS1229, DWS1000, DXS999, DXS691, DXS1002, DXS1202, DXS1061, DXS451, melyek a két fiúban különböző allélek jelenlétét igazolták. Eszerint a 3. páciens érintett fiai két különböző X kromoszómát örököltek édesanyjuktól. További vizsgálataink során az Xq28 régióban az IRAK1 markernek megfelelően a két allél identikus haplotípust mutatott. A szekvencia-analízis során a filamin A génben az úgynevezett rod domainben mindhárom betegnél kimutatható volt a 3476A>C mutáció. Az így létrejött D1159A szubsztitúciója a filamin A proteinben a fenti citoszkeletális fehérje súlyos funkcióveszteségéhez vezet. MEGBESZÉLÉS FMD-ben a scoliosis sporadikus előfordulású, kifejezetten ritka melléklelet és általában enyhe fokú (13 15, 17, 18, 20). Familiaris progresszív scoliosist ebben a kórképben mindezidáig nem írtak le. Az általunk leírt család érintett tagjainál a görbületek egységes megjelenést mutattak. Mindkét fiú esetében a háti és a lumbalis, egymással ellentétes irányba rotálódó segmentalis görbület junkciójában található két csigolya az ellentétes rotáció következtében progresszíve kyphoticus helyzetbe dislocalódott, angularis kyphosist képezve. A kétirányú röntgenfelvételeket elemezve, a görbületek anteroposterior és laterális projekcióinak párosításával demonstrálható, hogy a kyphosis apexe pontosan az anteroposterior felvételeken látható görbületek junkciójának megfelelően helyezkedik el. Az elváltozás egyértelműen megfelel a Duval Beaupere és Dubousset (5) által leírt progresszív rotációs dislocatiónak. A rotációs dislocatio előfeltétele valamilyen csont-dystrophia megléte (11, 12), melyet FMD-ben feltehetően a filamin A fehérje zavart felépítése okoz. Az FMD és a Melnick Needles osteodysplasia újabban allélikus variánsoknak tekintendők (16, 18), mivel a két syndroma tünetei nagyban átfedik egymást. Ilyen tünetnek adódott vizsgálatunkban a hallászavar, melyhez egy páciensénél urethra-elváltozás is társult. Meg kell fontolnunk tehát azt a lehetőséget, hogy sok FMD-s betegnél rejtve maradhat egy esetleges urogenitalis eltérés, ezért egy urogenitalis szűrésnek is létjogosultsága lehet az audiológiai vizsgálat mellett. Érdekes a vizsgált családban az öröklődés autosomalis domináns jellege. Az anyánál észlelt enyhébb megjelenés a filamin A mutációt hordozó nőbetegekben jellemző tünet és az X inaktiváció szelektív eltolódásának következménye. Mutációt az édesanyában csak az egyik allélban lehetett kimutatni. A család analízise specifikus mikroszatellita markerekkel azt igazolta, hogy a két súlyosan érintett fiú az édesanyjától különböző X kromoszómát örökölt. Az Xq28 régióban észlelt azonos haplotípus és az identikus mutáció alapján a meiosis korai szakaszában egy kettős crossing-overt valószínűsítünk, mely egy X-hez kötött gén rekombinációjához vezetett, így okozva betegséget mindkét fiúgyermekben. Magyar Traumatológia Ortopédia Kézsebészet Plasztikai Sebészet 2008. 51. 3. 287
IRODALOM 1. Beighton P., Hammersma H.: Frontometaphyseal dysplasia: autosomal dominant or X-linked? J. Med. Genet. 1980.17: 53-6. 2. Danks D. M., Mayne V., Hall R. K., McKinnon M. C.: Fronto-metaphyseal dysplasia: a progressive disease of bone and connective tissue. Am. J. Dis. Child. 1972. 123: 254-258. 3. Domán I., Kövér F., Illés T., Dóczi T.: Pseudodislocation of a lumbar vertebra in Marfan s syndrome. Case report. J. Neurosurg. 2001. 94: 154-7. 4. Dubousset J.: Three-dimensional analysis of the scoliotic deformity. In: Weinstein S. L. (ed.): The pediatric spine: Principles and practice. New York, Raven Press Ltd, 1994. 479-496. p. 5. Duval-Beaupere G., Dubousset J.: La dislocation rotatoire progressive du rachis. Rev. Chir. Orthop. Relat. Res. 1972. 58: 323-334. 6. Fitzsimmons J. S., Fitzsimmons E. M., Barrow M., Gilbert G. B.: Fronto-metaphyseal dysplasia. Further delineation of the clinical syndrome. Clin. Genet. 1982. 22: 195-205. 7. Franchescini P., Guala A., Licata D., Franchescini D., Signorile F., Di Cara G.: Esophageal atresia with distal tracheoesophageal fistula in a patient with fronto-metaphyseal dysplasia. Am. J. Med. Genet. 1997. 73: 10-14. 8. Glass R. B. J., Rosenbaum K. N.: Frontometaphyseal dysplasia: neonatal radiographic diagnosis. Am. J. Med. Genet. 1995. 57: 1-5. 9. Gorlin R. J., Cohen M. M. Jr.: Frontometaphyseal dysplasia: a new syndrome. Am. J. Dis. Child. 1969. 118: 487-494. 10. Gorlin R. J., Winter R. B.: Frontometaphyseal dysplasia evidence for X-linked inheritance. Am. J. Med. Genet. 1980. 5: 81-84. 11. Halmai V., Domán I., de Jonge T., Illés T.: Surgical treatment of spinal deformity associated with neurofibromatosis-1. Hungarian experience. J. Neurosurg. 2002. 97: 310-316. 12. Illés T., Halmai V., de Jonge T., Dubousset J.: Decreased bone mineral density in neurofibromatosis-1 patients with spinal deformities. Osteoporosis Int. 2001. 12: 823-827. 13. Lipson E., Ahmed T., Kiel M. H., Chediak A. D.: Restrictive chest bellows disease and frontometaphyseal dysplasia. Chest, 1993. 103: 1264-1265. 14. Medlar R. C., Crawford A. H.: Frontometaphyseal dysplasia presenting as scoliosis. J. Bone Joint Surg. 1978. 60-A: 392-394. 15. Reardon W., Hall C. M., Dillon M. J., Baraitser M.: Sibs with mental retardation, supraorbital sclerosis and metaphyseal dysplasia: frontometaphyseal dysplasia, craniometaphyseal dysplasia, or a new syndrome? J. Med. Genet. 1991. 8: 622-626. 16. Superti-Furga A., Gimelli F.: Frontometaphyseal dysplasia and the oto-palato-digital syndrome. Dysmorph. Clin. Genet. 1987. 1: 2-5. 17. Superti-Furga A.: Otopalatodigital syndrome and frontometaphyseal dysplasia, splitters and lumpers and paternity of ideas. Am. J. Med. Genet. 2000. 95: 86. 18. Swank S. M., Winter R. B., Moe J. H.: Scoliosis and cor pulmonale. Spine 1982. 7: 343-354. 19. Verloes A., Lesenfants S., Barr M.: Fronto-oto-palato-digital osteodysplasia: Clinical evidence for a single entity encompassing Melnick Needles syndrome, oto-palato-digital syndrome types 1 and 2, and frontometaphyseal dysplasia. Am. J. Med. Genet. 2000. 90: 407-422. 20. Weiss L., Reynolds W. A., Szymanovski R. T.: Frontometaphyseal dysplasia: evidence for dominant inheritance. Am. J. Dis. Child. 1976.130:259-64. Dr. Illés Tamás Pécsi Tudományegyetem, ÁOK Ortopédiai Klinika 7643 Pécs, Ifjúság út 13. E-mail: tamas.illes@aok.pte.hu 288 Magyar Traumatológia Ortopédia Kézsebészet Plasztikai Sebészet 2008. 51. 3.