Segédanyagok főszerepben Répási János 2016.06. 27. MAGYOSZ
A jogszabályi háttér Az alap direktíva : 2001/83 on the Community code relatingtomedicinalproductsforhuman use(beépült a 2011/62 Falsified Medicines Directive is) To introduce more robust rules regarding the control on starting materials and inspection of producers of active substances and excipients contained in medicines Excipient- 53 előfordulás pl.: 46.f The holder of the manufacturing authorisation shall ensure that the excipients are suitable for use in medicinal products by ascertaining what the appropriate good manufacturingpracticeis. 2
Az a bizonyos irányelv a 47. cikkely alapján 47. The Commission shall adopt guidelines on the formalised risk assessment for ascertaining the appropriate good manufacturing practice for excipients referred to in the second paragraph of point (f) of Article 46. Guidelines of 19 March 2015 on the formalised risk assessment for ascertaining the appropriate good manufacturing practice for excipients of medicinal products for human use (2015/C 95/02) Naptárbejegyzés : 2016. március 21.!!! 3
Néhány fontos gondolat az irányelvből... Megállapítandó a segédanyagok megfelelő helyes gyártási gyakorlata Kockázatelemzéspedig kell a minőségi rendszer, a segédanyagok forrása, tervezett felhasználása, minőségi hiányosságok a historikus adatok alapján stb. A gyártási engedély jogosultjának a fentieket be kell építeniea minőségbiztosítási rendszerébe, a meghozott intézkedéseket dokumentálnia kell, amit az inspektorok ellenőrizhetnek 4
Nehézségek a mai gyógyszergyártási gyakorlatban Az adott rendszer bizonyos paramétereit (részecske alak, részecske eloszlás, részecskéken belüli és közötti kölcsönhatások, koncentráció eloszlások) nehéz meghatározni Az attribútumok bonyolult kölcsönhatásai gyakran csak a gyártás során derülnek ki Az adatokhoz csak mintavétel után (a mintázás hatásaival modulálva), és sokszor csak egy-egy attribútum vonatkozásában jutunk A destruktív technikák nem teszik lehetővé a mátrix hatás vizsgálatát Bizonyos folyamatok ideje végpontra van definiálva, függetlenül a komponensek minőségétől -a következmény nem megfelelő végtermék is lehet Sokszor azt mérünk, amit mérni tudunk, nem pedig azt, amit mérni kellene 5
A fő probléma a változékonyság(a beépülő anyagok, a folyamatparaméterek, az emberek stb.) bár sokszor igaz, hogy a változatosság gyönyörködtet (varietas delectat), ebben az esetben nincs erről szó súlyos következmények - 3σ a 6σ helyett a változékonyságot csökkenteni kell, illetve alkalmazkodni kell hozzá ICH Q8 6
Kockázatelemzés ICH Q9 Eudralex Vol. 4. Part III Eszközök Ellenőrző kártyák Folyamat térképek Ishikawa diagram CUSUM kártyák Pareto diagram FMEA, FMECA Fault tree HACCP Kisérlettervezés (DOE) Csak okosan! Scientific based Az erőfeszítés legyen arányos a kockázattal 7
A kockázatelemzés fő területei A segédanyag (eredet, gyártás, minőség) A gyártó (a minőségi rendszerével együtt) A késztermék (adagolási forma, a segédanyag szerepe stb.) Az ellátási lánc 8
(Néhány szó a segédanyagokról általánosságban) Kb. 4 Md USD forgalom Közös vonások az atípusos API-kkal Több ezer segédanyag (FDA adatbázis) A gyógyszerek kb. 90%-a tartalmaz segédanyagokat, sokszor tíz fajta fölött is Alapelv: Nincs szándékolt terápiás hatásuk és nincs interakció a hatóanyagokkal, de... És akkor nézzük a kockázatokat... 9
A segédanyaggal kapcsolatos kockázatok TSE/BSE, GMO érintettség Vírusfertőzöttség Mikrobiológiai szennyezettség (mikoplazmák is), endotoxinok Aflatoxinok Peszticidmaradékok Gyártásból származó komponensek: oldószermaradékok, katalizátormaradékok, egyéb kockázatot jelentő elemek, genotoxikus anyagok, reaktánsok maradékai, melléktermékek, degradációs termékek, nyersanyagok szennyezői Gyártói berendezések jelentette kockázatok: nyitott rendszerek, karbantartási hiányosságok, inkompatibilitások, korróziós folyamatok stb. 10
A segédanyaggal kapcsolatos kockázatok Keresztszennyeződések: levegőn keresztül, mechanikai átvitel (pl. operátorok ruházata, eszközök stb.), tisztítás után maradt anyagok a termékkel érintkező berendezésfelületeken, anyagkeveredés (címkézés, nyomonkövethetőség stb.) Stabilitási kérdések érzékenység fizikai-kémiai hatásokra (nagyon stabil, stabil, mérsékelten stabil) Tárolási körülmények Csomagolóanyagok (védelem a környezeti hatásokkal szemben nedvesség, oxigén, fény stb.) Záróelemek a sértetlenség bizonyíthatósága Szállítási körülmények a teljes ellátási lánc kontrolláltsága (partnerek, szállítási módok, átrakodóhelyek, ideiglenes raktározások stb., az új GDP) 11
A gyártóval, gyártással kapcsolatos további kockázatok mit nézzünk? A gyártó historikus adatai, hírneve A gyártóhely komplexitása A gyártóhelyen gyártott magas kockázatú termékek Az üzem, a készülékek stb. dedikáltságának mértéke, kvalifikáltságának szintje, a mérőeszközök kalibráltságának megbízhatósága A gyártási folyamat bonyolultsága, robusztussága, kontrollja (pl. co-processed and mixed excipients) Az átdolgozások, visszaforgatások szabályozása, második generációk felhasználása, regenerált oldószerek alkalmazása A minőségbiztosítási rendszer kiépítettsége, működtetésének színvonala ( quality/system/ bydesign és quality by operation ) 12
Néhány megjegyzés a minőségbiztosítási rendszerről Tanúsított rendszer (pl. ISO 9001, GMP Cert.), CEP Részletes dokumentácó (SOP-k, feljegyzések, riportok) Képzett, oktatott személyzet! A jó minőség alapja! Feladatok, felelősségek szervezeti struktúra Számítógépes rendszerek Adatintegritás (data integrity) Beszállítók minősítése Anyagok mintázása, minősítése, követhetősége, gyártásba bocsátása Termékek felszabadítása Változáskezelés Szerződések a partnerekkel Reklamációk, termékvisszahívások Kivizsgálások (deviációk, OOS eredmények), javító intézkedések Önellenőrzési program 13
Néhány megjegyzés a minőségbiztosítási rendszerről A minőségbiztosítási rendszerek (elvi) szintjei emelkedő sorrendben (kell-e kötelezően ragaszkodnunk valamelyikhez is a kockázatelemzés végén?) Nem tanúsított rendszerek Tanúsított rendszerek ISO 9001, HACCP IPEC-PQG GMP/GDP, NSF-IPEC GMP The IPEC Third party audit and certification programs EXCiPACT Certificate EXCiPACT Certification standards GMP Part II, ICH Q7, EU GDP Ennyi rendszerszabvány bőven elég! 14
A gyártó kockázati profiljának meghatározása Az előzőek értékelésével Honnan jönnek az információk? Kérdőív Szakmai egyeztetések, historikus adatok A segédanyag technikai dokumentációs csomagja Kereskedelmi, irodalmi adatok Auditok (saját vagy megbízott auditor) Alacsony, közepes, magas kockázatú beszállító Intézkedések (ha szükséges) és a maradék kockázat Ellenőrzési stratégia kidolgozása (erre majd visszatérünk) 15
A segédanyag alkalmazásával összefüggő kockázatok A segédanyagot tartalmazó gyógyszer terápiás területe, formája A segédanyag szerepe A segédanyag aránya, mennyisége (a napi terápiás dózisban) A segédanyag tételenkénti variabilitása! A megengedett maximális napi bevitele (MDI) A segédanyaggal bevitt szennyezők A segédanyag minőségére visszavezehető reklamációk, mellékhatások Riportált hamisítási esetek (az ellátási lánc!) A gyógyszer CQA-ára kifejtett hatása 16
Folyamatos kockázati felülvizsgálat nem elég egyszer értékelni egy pillanatfelvételt! Minőségi észrevételek száma, aránya A gyártó kooperációs készsége A tételekkel érkező dokumentumok teljessége (CoA) A termékkel kacsolatos információk terjedelme, részletessége A hibák súlyossága Trendanalízisek a segédanyag CQA-it illetően A gyártó folyamatos értékelése Annual quality review a segédanyagok involválása Változások követése Ismételt auditálás, ismételt kérdőív stb. 17
A kockázatmenedzsment eredménye a kontroll stratégia A segédanyagokkal kapcsolatos vállalati gyakorlat, megközelítés, stratégia beépülése a minőségi rendszerbe az indirekt és a direkt kontroll elemei Indirekt kontroll lásd az előzőeket projekt terv kockázatmenedzsment SOP-k megújítása a segédanyagok szempontjából pl.: A termékfejlesztési folyamat A beszállítók kiválasztása, periodikus értékelése/minősítése Minőségbiztosítási szerződések A beszállítók auditálása Kockázatmenedzsment én egy önálló eljárást írnék a segédanyagok vonatkozásában Változáskövetés Folyamatvalidálási, újravalidálási politika Product Quality review 18
Kontroll stratégia Direkt kontroll Beérkező anyagok vizsgálata (részletes SOP) tételenkénti teljes vizsgálat tételenként azonosítás és meghatározott CQA-ok mérése a fentiek valamelyike de csak pl. minden 10. tétel esetén vagy évente egyszer csak azonosítás minden tétel esetén azonosítás sincs, csak dokumentumellenőrzés (CoA, címkézés, csomagolás vizuális ellenőrzése, integritásvizsgálat stb.) mintázási követelmények pl. minden csomagolási egységből, vagy valamilyen statisztika alapján, egyedi és/vagy kompozit minták stb. 19
Érzéseim a segédanyagokkal kapcsolatos jelenlegi gyakorlatunk gyengeségeiről Kevés figyelem a segédanyagokra (ennek számos oka van) A releváns kockázatelemzések hiányoznak A segédanyagok beszállítóinak kiválasztása, valamint kezdeti, majd ismételt értékelése hiányzik Az új segédanyag beszállítók jóváhagyási folyamata gyengén szabályozott (következmények) Hiányzik a specifikációk hozzáigazítása a gyógyszerkönyvek aktuális kiadásához A Quality/technical agreement-ek hiánya a segédanyaggyártók vonatkozásában (felelősségek, igények változások bejelentési kötelezettsége) A fejleszési folyamatok hiányosak (development report és a segédanyagok?), nincs QbD Ad-hoc módon kialakított segédanyag alkalmazás A teljes ellátási lánc hiányos ismerete, kontrollja 20
Segíthetnek az irányelvek The Joint IPEC PQG Good Manufacturing Practices Guide for pharmaceutical excipients 2006 NSF/IPEC/ANSI363-2014 Good Manufacturing Practices for pharmaceutical excipients TheIPEC Good Distribution Practices Guide for pharmaceutical excipients 2006 The Joint IPEC PQG Good Manufacturing Practices Audit Guideline for pharmaceutical excipients 2008 The IPEC Europe Good Distribution Practices Audit Guide for pharmaceutical excipients 2011 The IPEC Quality Agreement Guide and Template 2009 Qualification of excipients for pharmaceutical use 2008 The IPEC excipient information package (EIP): Template and user guide 2012 21
Segíthetnek az irányelvek The IPEC Certificate of Analysis Guide 2013 The IPEC significant change guide for pharmaceutical excipients2014 The IPEC Excipient Stability Program Guide 2010 The IPEC Excipient Composition Guide 2009 És segítsünk magunk is magunkon! 22
Jó lenne elkerülni a súlyos megrázkódtatásokat... 23