A helyes laboratóriumi gyakorlat (GLP) alapelvei és alkalmazása

Átírás

1 A helyes laboratóriumi gyakorlat (GLP) alapelvei és alkalmazása Vezér Tünde Szegedi Tudományegyetem Általános Orvostudományi Kar Népegészségtani Intézet

2 A helyes laboratóriumi gyakorlat bevezetése ~ 30 év távlatában Nemzetközi 1978 Végleges FFDCA GLP szabályozás 1981 OECD GLP alapelv elfogadása 1983 Végleges EPA GLP szabályozás 1987 Átdolgozott FFDCA GLP szabályozás 1989 Átdolgozott EPA GLP szabályozás 1995 OECD GLP alapdokumentum 1997 Átdolgozott OECD GLP szabályozás ~ 10 év távlatában Hazai 1996 GLP rendelet szakmai, nem kodifikált változata /1999. (VIII.6.) EüM-FVM együttes rendelet (gyógyszerek, növényvédőszerek) /2001. (III. 30.) EüM-FVM együttes rendelet a helyes laboratóriumi gyakorlat alkalmazásáról és ellenőrzéséről /2005 (XI.18.) EüM rendelet 1. sz melléklet

3 A GLP alaprendelet és alkalmazási területei 9/2001. (III. 30.) EüM-FVM együttes rendelet a helyes laboratóriumi gyakorlat alkalmazásáról és ellenőrzéséről (GLP) A teljes szöveg az EU-ban jogi irányelv (direktiva) összeegyeztethető szabályozás az OECD GLP alapelveivel és az EK jogszabályaival Jogszabályilag előírt minőségügyi rendszer A GLP rendszer alkalmazási területei (hatálya) Veszélyes anyagok, készítmények, új anyagok Gyógyszerek (humán, állatgyógyászati készítmények) Növényvédő szerek Ipari/háztartási kemikáliák - forgalomba hozatalát megelőzően - forgalomba hozott anyagok új kockázatbecslése esetén Az anyagok biztonságos alkalmazhatóságát célzó nem-klinikai egészségügyi és környezetbiztonsági vizsgálatok

4 A biztonsági vizsgálatok típusai 1.) Fizikai-kémiai jellemzők vizsgálata 2.) Toxikológiai vizsgálatok (reprotox, embriotox, karcinogen, farmako-dinámia, kinetika, lokál tolerancia is) 3.) Mutagenitási vizsgálatok 4.) Környezetvédelmi ökotoxikológiai vizsgálatok vízi és szárazföldi szervezeteken 5.) A vízben, a talajban és a levegőben való lebomlás; bioakkumuláció 6.) Szermaradvány vizsgálatok (kritikus fázisok: szer kijuttatás, mintavétel, analízis) 7.) A mikroklímára és a természetes ökoszisztémára gyakorolt hatások vizsgálata 8.) Analitikai és klinikai kémiai vizsgálatok 9.) Egyéb (pl. kórszövettan, biztonsági farmakológia, implantátumok biztonsági tesztje, biológiai hatékonyság és szelektivitás vizsgálat, mikrobiológiai analízis, vakcinák biztonsági vizsgálata, in vivo ártalmatlansági vizsgálat, toxiko-/farmakokinetikai és metabolizmus vizsgálatok stb.)

5 Helyes Laboratóriumi Gyakorlat (GLP) bevezetésének célja megfelelően dokumentált (újraértékelhető) és ellenőrzött vizsgálatok a vizsgálati adatok minőségének és visszakereshetőségének javítása reprodukálhatóság növelése, állandóság, kontrollálhatóság az állattartási körülmények optimalizálása a párhuzamos, ismételt vizsgálatok végzésének elkerülése a regisztrációs idő hosszának csökkentése a vizsgálati adatok országok közötti kölcsönös elismerése (egységesítés) a vizsgálati adatok nemzetközi megbízhatóságának növelése az adatok integritásának megőrzése hozzájárulás a nemzetközileg is elfogadható törzskönyvi dokumentációhoz (engedélyeztetés) egészség és környezet védelme megbízható és validált adatok nyerése

6 A helyes laboratóriumi gyakorlat GLP olyan minőségügyi RENDSZER, amely a nem klinikai egészségügyi és környezetbiztonsági vizsgálatok szervezésével és lefolytatásával foglalkozik; magában foglalja azok tervezését, végrehajtását, ellenőrzését, dokumentálását, archiválását és zárójelentés kibocsátását R. 2 g) Szerepe alap a vizsgálati adatok országok közötti kölcsönös elismeréséhez Érvényes szabályzatok - Code of Federal Regulations Title 21 (21CFR) Part 58: GLP for nonclinical laboratory studies (1987, FDA) - 9/2001. (III.30.) EüM-FVM együttes rendelet a GLP alkalmazásáról és ellenőrzéséről /9/EC a 9/2001. (III.30.) rendelet 2. sz. melléklete (hatósági ellenőrzés) /10/EC a 9/2001. (III.30.) rendelet 1. sz. melléklete (alapelv, követelmény) Részletes szabályozás Organization for Economic Cooperation and Development (OECD) Principles of GLP (1997) 29 állam (USA és Japán is).

7 A nemzetközi egység alapja OECD konszenzus dokumentumok (No1 No15; ) A standardizáció célja a GLP szabályozások egységes értelmezése

8 Helyes Laboratóriumi Gyakorlat (GLP) SZABÁLYOZÓ ELEMEK (hierarchikus struktúra) Jogszabályozás szintje - alaprendelet 9/2001. (III.30.) EüM-FVM együttes rendelet Alapdokumentumok szintje Minőségügyi Program Fő szabályozó dokumentumok szintje GLP SZMSZ Részterületek szabályozásának szintje Eljárási/műveleti utasítások, szabályzatok (SZME-k, protokollok) Munkautasítások szintje Tűzvédelmi utasítások, munkavédelmi előírások Bizonylatok szintje Jegyzőkönyvek, adatlapok, mérési eredmények

9 A GLP vizsgálóhelyek és a vizsgálatok követelményeinek minőségirányítási alapja A vizsgálóhely szervezetének és személyi felelősségének szabályozása vizsgálóhely vezetőségének, a vizsgálatvezető és a vizsgálatban résztvevők felelősségére Minőségbiztosítási program szabályozása általános követelmények meghatározására a minőségbiztosítási személyzet felelősségére A kívánt helyiségek rendeltetésszerű szabályozása Készülékek anyagok és reagensek kezelésének szabályozása (validált számítógépes rendszerek is) A vizsgálati rendszerekkel kapcsolatos szabályozásokra fizikai-kémiai, biológiai rendszerekre Kísérleti és összehasonlító anyagok kezelésével kapcsolatos szabályozásra átvétel, kezelés, mintavétel szabályozására anyagok jellemzésére Hulladékkezelés szabályozása Szabványműveleti előírások (SZME) meglétének és kezelésének szabályozására A vizsgálat elvégzésének szabályozására vizsgálati terv, zárójelentés, archiválás

10 GLP MINŐSÉGÜGYI RENDSZER MIT kell biztosítani? HOGYAN működjön a rendszer? Megadják a szabályozások Konszenzus dokumentumok hivatalos magyar nyelvű fordításának közreadása? - nemzetközileg elfogadott - SZME előírások kiegészítőjeként R.1.sz. mell. IX. 2. Nincs előírás! Segítség lehet, ahol lehetséges R.1.sz. mell. VI nemzeti és nemzetközi - (mérésügyi) szabványok - szabályzatok, útmutatók - módszertani irányelvek - iránymutatások, szakcikkek - szakmai segédletek, tájékoztatók - megjelent kézikönyvek

11 A hatályos hazai és nemzetközi jogszabályok és módszertani szakmai irányelvek nyomonkövetése és elérhetősége Szükségessége - módszertani SZME kiegészítéseként R.1.sz. mell. IX protokoll R.1.sz. mell. X vizsgálati módszerek, útmutatók, szakmai irányelvek, guideline-ok, EMEA felkérésre EU GLP WG útmutató a keresztszennyeződések esetére (2005) - vizsgálati jelentés R.1.sz. mell. X GLP ellenőrző tevékenység, GLP értékelés (külön jogszabály szerint) Célja - megfelelés - a vizsgálat tudományos feltételeinek - OECD, EU, EK irányelvek - GLP elveknek és követelményeknek - OECD GLP - 9/2001. (III. 30.) EüM-FVM együttes rendelet - a hatósági előírásoknak - az állatok védelméről és kíméletéről évi XXVIII. tv. - az állatkísérletek végzéséről - 243/1998 (XII.31.) Kormány rendelet - egyéb hatályos nemzetközi, közösségi és hazai szabályozásoknak - GMO (1829/2003/EK; 1830/2003/EK), REACH, GHS, SAICM - Biztonsági vizsgálatokhoz tartozó OECD guideline-ok

12 FŐBB FOGALMAK vizsgálóhely (test facility) egyedi vizsgálóhely (test site) a vizsgálóhely vezetősége (test facility management) vizsgálatvezető (study director) helyszíni vizsgálatvezető (principal investigator) MB program (quality assurance programme) SZME (standard operating procedures, SOP) főkönyv (master schedule) vizsgálati rendszer (test system) nyers adat (raw data) vizsgálati minta (specimen) kísérleti anyag (test item): a vizsgálat tárgya; összehasonlító anyag (reference item, control item) gyártási tétel (batch) vivőanyag, hordozó (vehicle) a kísérlet kezdetének ideje (experimental starting date): a vizsgálatból származó első adat keletkezésének időpontja a kísérlet befejezésének ideje (experimental completion date): az az utolsó időpont, amely után további adat már nem keletkezik a vizsgálat kezdetének ideje (study initiation date): az az időpont, amikor a vizsgálatvezető aláírja a vizsgálati tervet; a vizsgálat befejezésének időpontja (study completion date): az az időpont, amikor a vizsgálatvezető aláírja a zárójelentést. vizsgálati terv (study plan) - módosítása (amendment) - eltérés (deviation) zárójelentés (study report) felülvizsgálat (audit) - vizsgálatok helyszíni ellenőrzés (inspekció) vizsgálóhely tevékenysége

13 Minőségbiztosítás Ellenőrzések: - adott vizsgálatot célzó ellenőrzés - vizsgálóhely ellenőrzése - a vizsgálóhelyen végzett munkafolyamat ellenőrzése MB nyilatkozat Eltérések kezelése, kivizsgálások (CAPA) Képzések Helyiségek Megfelelő méretű Megfelelően szeparált Megfelelően védett a környezeti behatásoktól (archívum) Megfelelően felszerelt (klíma) Higiéne Biztonság

14 Készülékek, anyagok, reagensek Megfelelően karbantartott, kalibrált, hitelesített Használatuk SzME-ben szabályozott A készülékek szoftverei validáltak Címkézés (gyártási szám, lejárat, újrakalibrálás ideje) Nyilvántartások Vizsgálati rendszerek Eredetük megfelelően dokumentált Egészségi állapotuk megfelelő Azonosításuk megfelelő Szakszerűen ellátott - Analitika: humán, állat, növény mátrix

15 Kísérleti és összehasonlító anyagok Nyilvántartás Címkézés Tárolás Jellemzés (minőségi bizonylat, biztonsági adatlap) Selejtezés Szabványműveleti előírások Készítés, ellenőrzés, jóváhagyás Oktatás Ismeret alkalmazása és betartása; eltérés Rendszeres felülvizsgálat (3 év) Rendelkezésre állás Nyilvántartás, historical file

16 Vizsgálati terv Kísérleti és referencia anyag Megbízó és vizsgálóhely Vizsgálatvezető Vizsgálati rendszer, a vizsgálat főbb jellemzői Időpontok Módszerek, indoklások Archiválás Hivatkozások Vizsgálati jelentés Vizsgálati tervben szereplő információk; eltérések MB nyilatkozat Vizsgálatvezetői nyilatkozat Eredmények, értékelés Archiválás

17 Archívum környezeti hatásoktól (beázás, tűz) védett megfelelően felszerelt (hőmérő, füstjelző, tűzoltó készülék, vízelvezető), biztonságosan zárható helyiség, melyben - az őrzött anyagokhoz való hozzáférés kontrollált, - rovar és egyéb kártevőktől való mentesítés biztosított

18 Kritikus pontok a GLP rendszer működtetésében Az adatok megbízhatóságát meghatározó általános alapelvek Tervezés dokumentált részletes ellenőrzött Szervezeti felépítés GLP megfelelő egyszerű átlátható GLP Személyzet megfelelően képzett és továbbképzett Helyiségek, működő egységek, berendezések karbantartott, ellenőrzött, hitelesített, kalibrált, validált, kvalifikált Vizsgálati adatok kitörölhetetlen, nyomon követhető aláírt, dátumozott, biztonságosan tárolt, ellenőrzött, kontrolláltan hozzáférhető Dokumentációs rendszer felülvizsgált, megfelelően kezelt, nyilvántartott ellenőrzött Vizsgálati és összehasonlító anyagok azonosított, karakterizált Vizsgálati rendszerek ellenőrzött, egészséges, azonosított

19 A GLP alapelemei erőforrások A vizsgálóhely megfelelő szervezeti felépítése Az egyes tevékenységekhez tartozó személyi felelősségek A Vizsgálóhely vezetőségének felelőssége A jó szervezeti működés feltételeinek biztosítása - egyértelmű szervezeti felépítés, független minőségbiztosítási egység - a vizsgálatok helyes tervezése, az erőforrások biztosítása -a személyzet, a kulcsemberek felelősségének rögzítése és rendszeres oktatása megbízó vizsgálatvezető/helyszíni vizsgálatvezető vizsgálatvezető helyettes MB/helyszíni MB egység - a megfelelő helyiségek, területek, berendezések - helyes dokumentum kezelés és szervezett archiválás - az eredmény verifikálás folyamatának működtetése - GLP megfelelés biztosítása A GLP szervezeti felépítés dokumentálása a szervezet vagy a vizsgálat működésének egyértelműen megmutatása egyszerű, átlátható funkcionális felelősségek feltüntetése a szervezet működésének érthetősége

20 Az elfogadott szervezeti felépítés Szegedi Tudományegyetem GLP Vizsgálóhely/Egyedi vizsgálóhely vezetőség.. (vezető neve) GLP Biztonsági farmakológiai laboratórium..(név) GLP Független minőségbiztosítás (név) (..munkáltató neve) GLP Archívum.. (név) GLP Toxikológiai laboratórium.. (név) GLP Kísérleti anyag elosztás (név) GLP Állatház.. (név) GLP Informatika.. (név) Szeged,.(dátum) Jóváhagyta:.. (vizsgálóhely vezetőség aláírása) Szervezeti felépítés_var06

21 Az egyes tevékenységekhez tartozó személyi felelősségek Sponsor felelőssége (OECD Series on Principles No 11) Személyzet kritikus egyéni felelősség MB egység a GLP megfelelőség monitorozásáért (OECD Series on Principles No 4 - beszállítói audit - No5, ) Vizsgálatvezető a vizsgálat teljes technikai végrehajtásért (OECD Series on Principles No 8, 13) Vezetőség teljes felelősség a GLP megfelelés szerinti munkavégzésért (OECD Series on Principles No 13) OGYI a GLP megfelelőség Monitorozásáért (OECD Series on Principles No 3, 9, 12)

22 Az egyes tevékenységekhez tartozó személyi felelősségek Standard dokumentumok OECD konszenzus dokumentumok Munkaköri leírás - naprakész, archivált, napi feladatok Életrajz - képzettség, képzés, szakmai gyakorlat Vizsgálóhely vezetőség felelőssége MB felelőssége beszállítói audit (No 5)! Vizsgálatvezető felelőssége (No 8) berendezések dokumentált megfelelősége, gyártói utasításnak megf körny elhelyezése - feladatnak megfelelő konstrukció és kapacitás - megfelelően tisztított, karbantartott, ellenőrzött v. standardizált - tisztítás validálási protokoll - mosogatógép kvalifikálás Személyzet felelőssége biztonságos munkavégzés, az SZME előírásainak követése, a vizsgálati terv ismerete, probléma esetén a megfelelő eljárás követése Kvalifikálás - klímarendszer - sterilizátor - vegyszeres hűtő/mélyhűtő Kalibrálás - mérőműszerek, spektrofotom. Hitelesítés - mérlegek, súlyok (etalonra!) - hőmérséklet, páratartalom mérő - térfogatmérő eszközök (henger) Verifikálás, validálás - számítógépes rendszer (No 10) - kiértékelési program biztosítsák az adatok validitását! standardokra visszavezethetőség!

23 A GLP alapelemei erőforrások A vizsgálatok megfelelő és dokumentált szervezése VIZSGÁLATOK SZERVEZÉSE megfelelő fizikai erőforrás és személyzet biztosítása VIZSGÁLATOK DOKUMENTÁLÁSA (FŐKÖNYV) Tartalma Célja A vizsgálatok tervezése és nyomon követése minden tervezett, végrehajtott, feljegyzett, jelentett és monitorozott vizsgálatot azonosítva és az előírt adatokkal, naprakészen a változásokat, a vizsgálati tervtől az eltéréseket, minden tevékenységet, protokoll felülvizsgálat, jelentés készítés, egy hivatalos ütemtervben tüntet fel SZME szabályozza a főkönyv rendszerét, a kezelését ( módosítás, frissítés, betekintés), az archiválás módját, a másolat kezelését

24 Főkönyv vezetése

25 A helyiségek, működési egységek E L V Á L E L V Á L A S Z T Á S műveletek kísérleti anyag S Z T Á S vizsgálat vizsgálati rendszer Fizikai elválasztás helyiségek: falakkal, ajtókkal box a boxban izolátorok kontamináció kockázat csökkentés légkezelő rendszer, szűrőkkel ellátva ALAPELV: megfelelés a vizsgálatnak! megfelelő méret, konstrukció, elhelyezés a zavaró tényezők minimalizálása a különböző tevékenységek elválasztása Szervezet általi elválasztás kijelölt területek bemérés, vizsgálat, minta tárolás, minta megsemmisítés egy utas rendszer (személy-anyag forgalom) időben elválasztott tevékenységek különböző tevékenységek közötti takarítás elválasztott személyzet laboratórium, állatház Elválasztás fajok vizsgálatok karantén öltözők (fekete-fehér) tárolás (alom, táp, minta, ketrec) boncolás laboratóriumi technika hulladék megsemmisítés NEM KÖVETELMÉNY, hogy minden vizsgálat elkülönített helyiségben legyen

26 A GLP terület alaprajzának dokumentálása GLP terület színkódolása (hiteles színes másolat!) Különböző funkciójú helyiségek jelölése Személy-anyagforgalom útvonalának feltüntetése A GLP területre vezető átjárók is GLP területek! átjáró

27 A vizsgálati és összehasonlító anyag Szállítási körülmények dokumentálása Vizsgálati minta anyag átvétele, kezelése kijelölt személy (kísérleti anyag formázó) felelőssége! - Mellékelt adatok, címkézés ellenőrzése - Szükséges dokumentációk (minőségi bizonylat, biztonsági adatlap) számbavétele - Bevételezés, azonosítás - Mintavételezés archiválásra - Tárolás (zárt, térben elkülönített és azonosítható hely, tárolási körülmények - hőmérséklet - kontrollálása) - Oldatkészítés (dokumentált dózis és koncentráció számolás, stabilitás, homogenitás, felcímkézett átmeneti tárolás) - Felhasznált/maradék mennyiségek dokumentálása - Felhasznált vizsgálati anyag útjának nyomon követhetősége (beadás/megsemmisítés - veszélyes hulladékként kezelés!)

28 A vizsgálati és összehasonlító anyag - Vizsgálati minta készítés - SZME előírások szerint - Megfelelő környezet biztosítása mellett - Kísérleti anyag azonosítása - Kontroll minta készítése keresztszennyeződés kockázatának - Dózis - forma ellenőrzés kérdései - Kísérleti minta analízise - megfelelő a kísérleti anyag? - megfelelő a koncentrácó? - mindig azonos módon készült? - GLP körülmények között végzett analitikai eredmények felhasználása a kísérleti minta minőségének értékelésére - a vizsgálatvezető azonnal kapjon meg minden információt - Formulázás dokumentálása - Kiszerelt minta címkézése - Lejárati idő (maradék vizsgálati anyag, archivált minta) Megbízó értesítése! - Lejárati idő (oldószer 0,9% NaCl) dokumentálás nem-glp vizsgálatban történő felhasználása?

29 A kísérleti állatok kezelése Per os gyomorszondán át történő kezelés - Kezelésre rendszeresített helyiségben - Azonosított állatot, azonos kezelési sorrendben, testtömeg mérés után - Hitelesített eszközzel kimért oldat felszívása fecskendőbe - Oldat beadása - steril, egyszer használatos, azonosító kóddal ellátott fecskendőbe - egyedenként adagolva, dózisonként váltott eszközökkel - légtelenítés szabályainak betartásával ( huss és pöcc kizárásával) - térben elkülönítetten - keresztszennyeződés lehetőségének kizárásával - vizsgálati tervben a kezelésre vonatkozó szabályok betartásával - OECD guideline kezelésre vonatkozó iránymutatásainak figyelembe vételével - sérülésmentesen, kellő időtartam alatti bejuttatással, - regurgitáció nélkül, 1-2 részletben - kontrolláltan (vizsgálatvezető!) és dokumentáltan

30 Az adatok dokumentálása AMI NINCS DOKUMENTÁLVA, AZ MEG SEM TÖRTÉNTNEK TEKINTENDŐ! az adat legyen azonosított vizsgálati protokoll szám, állatszám, adat keveredés elkerülése az adat kerüljön közvetlenül a jegyzőkönyvbe nem egy cetlire először és később a jegyzőkönyvbe!! számítógépi vagy készülékből származó adat legyen kinyomtatva, összeolvasva! az adatot azonnal, a tevékenységgel egy időben kell rögzíteni nem elfogadható, hogy később vagy a munkaidő végén rögzítik! az adat legyen olvasható hitelessége elveszik kitörölhetetlen pontos később is érthető legyen, ne kelljen magyarázkodni sértetlen később is érthető és pontos legyen aláírt elszámoltathatóság dátumozott a protokollban előírt időbeni megfelelés igazolása olvashatóan módosított olvasható maradjon

31 A dokumentált nyersadatok átvitele CÉL - kisebb eltérések számának csökkentése - súlyos eltérések elkerülése Tömegmérés (oldat, test-/szervtömeg) Méréstechnika Számítástechnika Verifikálás specifikációnak megfelelés Validálás igénynek megfelelés Validálási protokoll Installation Quality (IQ) Operatonal Quality (OQ) Performance Quality (PQ) Műszeroldal/Tudásbázis/Szoftverek weboldal letölthető és on-line méréstechnikai segédprogramok gyűjteménye