Kemoterápia, endokrin terápia, célzott terápia, immunterápia Dank Magdolna Semmelweis Egyetem, ÁOK, Onkológiai Tanszék
A kemoterápia alapjai Citotoxikus szerek támadáspontjai Antibiotikumok Antimetabolitok S (2-6h) G2 (2-32h) Vinca alkaloidok M (0.5-2h) Mitózis gátlók taxánok Alkiláló szerek Sejtciklus lépései G1 (2- h) G0
A kemoterápia alapjai DNS szintézis Antimetabolitok DNS Alkilálószerek DNA transzkripció DNS duplikáció Sejt szinten Interkaláló szerek Mitosis Spindle poisons
Hogyan alkalmazzuk a kemoterápiát? Neoadjuváns vagy indukciós terápia Adjuváns terápiák Palliativ terápiák 1L, 2L, 3L, salvage Intrathecalis, intraperitoneális,tace, TAE
Terápiás megközelítések SÖTÉTKÉK VONAL: Ritkább kezelés, alacsonyabb dózissal ( 1 log kill) a késleltetett kezdés hosszabbítja a túlélést, de nem gyógyítja meg a pácienst. (i.e., kill rate < growth rate) VILÁGOSKÉK: Intenzívebb, gyakoribb terápia megfelelő dózissal, korai kezdéssel kuratív lehet. (2 log kill) (i.e. kill rate>growth rate) ZÖLD VONAL: Korai sebészi kimetszés csökkenti a tumor terhelést. További kemoterápia során eltűnnek az esetleges másodlagos tumorok, illetve a terápia teljes hossza rövidebb, mintha csak kemoterápiát alkalmaznánk önmagában.
A kemoterápia alapjai A kombinált terápia célja Hatékonyság növelése Hatásosság Biztonságosság Kétféle különböző támadáspontú szer, hatékonyabb kezelés Különböző rezisztencia mechanizmusok tolerálhatóbb mellékhatások
Milyen mellékhatásopkkal kell számolni? Kemoterápia okozta mellékhatások Mucositis Alopecia Nausea/hánáys Diarrhea Cystitis Sterilitás Myalgia Neuropathia tüdőfibrózis Cardiotoxicitás Localis reactio vesekárosodás Myelosuppressio Phlebitis
Mi az, hogy metronómikus kemoterápia? Alacsony dózisú kemoterápia alkalmazása gyakrabban és rendszeresebben, pl. hetente vagy naponta Ezzel szemben a konvencionális kemoterápia során, a maximális tolerálható dózist (MTD) adjuk, minden 3. héten. (MTD:vagyis az a dózis, ami a betegek felénél okoz csak limitáló mellékhatást)
Konvencionális vs. Metronómikus Kemoterápia Konvencionális Stem cells Stem cell Un-dividing cells G1/G2 phase cells Chemo-insensitive Dividing S/M phase cells Chemo-sensitive cells Drug level Tissue tolerance Tumor tolerance metronómikus Week 1 Week 2 Week 3
Before chemo 12 weeks after chemo 18 weeks After chem o
Before chemo 12 week after chemo 18 weeks after chemo
Human cancers are heterogeneous Meric-Bernstam, F. & Mills, G. B. (2012) Nat. Rev. Clin. Oncol. doi:10.1038/nrclinonc.2012.127
Személyre szabott orvoslás Régi paradigma: Trial and Error Medicine" actio n Siker esetén: innovativ gyógyszer lett, és a standard of care részévé vált
Személyre szabott orvoslás Új Paradigma: Personalized Medicine Teszthez kötött, ami elvezet a megfelelő beavatkozáshoz megfigyelés teszt Beavatkozás Prediktiv A válaszra Megszakadt a Trial and Error Medicina köre
Személyre szabott orvoslás teszt kategóriák Gyógyszer kiválasztása emlőrák trastuzumab HER2 Gyógyszer dózisa Kolorektális rák irinotekán UGT1A1 Gyógyszer hatásossága CML imatinib Quant BCR-ABL Betegség stádiuma CLL alemtuzumab Minimális Reziduális Betegség Kiújulás rizikója emlőrák Oncotype DX Multivariancia Analízis Rizikófaktor emlőrák BRCA meghatározás Rizikó analizis
A személyre szabott orvoslás definíciója A személyre szabott orvoslás azt jelenti, hogy a gyógyítást minden egyes páciens individuális jellemzőinek megfelelően alakítják ki. Így a preventív vagy terápiás beavatkozások valóban azokra fókuszálhatnak, akiknek ebből előnye származik. Csökkenthetők a mellékhatások és a költségek is. President s Council of Advisors on Science and Technology (PCAST), Priorities for Personalized Medicine, September, 2008
Afatinib hatása: EGFR L858R mutáns tüdőrák agyi áttét esetén Baseline 1 ciklus után Yang CH et al. Poster number: 8026. Presented at the American Society of Clinical Oncology, Chicago, Illinois, 2008
Személyre szabott orvoslás: kihatás a beteg sorsára 60 évvel ezelőtt 50 éve 40 éve Napjainkban Vér betegsége" Leukémia vagy lymphoma Chronicus Leukémia Acut Leukémia Pre-leukemia ~38 Leukemia típust azonosítottak: Acute myeloid leukemia (~12 types) Acute lymphoblastic leukemia (2 types) Acute promyelocytic leukemia (2 types) Acute monocytic leukemia (2 types) Acute erythroid leukemia (2 types) Acute megakaryoblastic leukemia Acute myelomonocytic leukemia (2 types) Chronic myeloid leukemia Chronic myeloproliferative disorders (5 types) Myelodysplastic syndromes (6 types) Mixed myeloproliferative/myelodysplastic syndromes (3 types) Indolens Lymphoma Aggressiv Lymphoma 5 éves túlélés ~0% ~51 Lymphoma ismert: Mature B-cell lymphomas (~14 types) Mature T-cell lymphomas (15 types) Plasma cell neoplasm (3 types) Immature (precursor) lymphomas (2 types) Hodgkin's lymphoma (5 types) Immunodeficiency associated lymphomas (~5 types) Other hematolymphoid neoplasms (~7 types) 70% Ries LAG, Eisner MP, Kosary CL, Hankey BF, Miller BA, Clegg L, Mariotto A, Feuer EJ, Edwards BK (eds). SEER Cancer Statistics Review, 1975-2002, National Cancer Institute. Bethesda, MD, http://seer.cancer.gov/csr/1975_2002/, based on November 2004 SEER data submission, posted to the SEER web site 2005. Source: Mara G. Aspinall, former President, Genzyme Genetics
Személyre szabott orvoslás.miért fontos? A jelenleg alkalmazott onkológiai gyógyszereinkre adott tumorválasz messze nem kielégítő A tumor válaszadási arányok 20-75% között mozognak az alkalmazott gyógyszertől és a betegség típusától függően
Onkológia - a leggyorsabban fejlődő terápiás terüle TRENDEK - elöregedő társadalmak - kombinált terápiák növekvő száma - terápiás vonalak növekvő száma - drága gyógyszerek növekvő száma - gyakoribb gyógyszerhasználat - Kína 100 millió gazdag vagy magánbiztosítással rendelkező egyén
Több, mint 1000 onkológiai molekula van klinikai fejlesztés alatt, négy fő területet célozva meg Tumor sejtfelszíni struktúrák Tumor környezetének befolyásolása (VEGF, MMP) Immunmodulátorok és vakcinák Szignálútvonalak
A célzott terápiák alkalmazása jelentős túlélés növekedést hozott Betegség Medián össztúlélés (hónapok) Előtte Most Referencia Emlőrák, összes 12 >56 Giordano, 2004 Vastagbélrák 12 >30 Grothey, 2009 Tüdőrák (NSCLC) 10,1 11,3 Pirker, 2009 Petefészekrák 12 36 Hoskins, 2009 Veserák 14 28 Cella, 2008 Fejnyakrák 29 49 Bonner, 2006 C. Zielinski et al, Presented at DGHO 2009
Molekuláris biológia fejlődése segít azonosítani és stratifikálni a betegeket 450 000 publikáció a PubMed-en, tízezres nagyságrendben azonosított tumormarker Nature reviews Clinical Oncology, 2009
A biomarkerek azonosítása elvezet a személyre szabott orvosláshoz: jól meghatározott betegcsoport azonosítás, de piaci szegmentáció - Sikeres példák: HER2 és a KRAS mutáció analízis - Kezelésre alkalmas betegszám csökken piaci szegmentáció növekedése - A gyógyszer eredményessége növekszik a pontosabban meghatározott betegcsoportban - Lehetségessé válnak a kisebb betegszámú vizsgálatok, mert kevesebb betegszám mellett is megfelelő statisztikai erő érhető el, ugyanakkor komplexebb és költségesebb vizsgálatok várhatóak (mintagyűjtés, biomarker elemzés stb.) -Ennek ellenére nincs megfelelő profitabilitás, mert ha a gyógyszer piacra kerül, nagy az árcsökkentési nyomás - Hatóság részéről könnyebb törzskönyvezés a meghatározott, célzott betegcsoportra - A diagnosztikus teszt komplexitása (költségek, logisztika, validáció, széles elérhetőség stb.)
A daganatot jellemző tulajdonságok felhasználása a gyógyításban: a daganat növekedéséhez és progressziójához szükséges szerzett képességeinek gátlása. Douglas Hanahan, Robert A. Weinberg ; Hallmarks of Cancer: The Next Generation cell.2011.02.013
Tumor sejt Stimulatio AT P TK TK AT P + túlélés sejtproliferáció Gene Transcriptio Sejtciklus progresszió áttétképzés Antiapoptosis Angiogenesis
Célzott terápia Az első molekuláris célpont a női nemi hormon (ösztrogén) receptor volt, amely a legtöbb emlőtumor növekedéséhez szükséges. Az ösztrogén az ösztrögén receptorhoz kötődve, a sejtmagban transzkripciós komplexként, különböző a sejt növekedéséhez illetve proliferációjához szükséges gének expresszióját eredményezi.
Célzott terápia az ösztrogén receptoron Szelektít Ösztrogén receptor modulátorok (SERMs) tamoxifen (Nolvadex) toremifene (Fareston) Ösztrogén receptor gátlók és elpusztítók fulvestrant (Faslodex) Ösztrogén Szintézis gátlók aromatáz gátlók(ais) anastrozole (Arimidex) letrozole (Femara) Exemestane (Aromasin)
TK receptor jelátvitelének gátlása tyrosine kinase inhibitors -ibs Anti- mabs -mab Anti-ligand mabs -mab AT P TK TK TK - - -
A személyre szabott orvoslás klasszikus példája: Herceptin
HER2 diagnosztika A HER2-diagnosztika elengedhetetlen előfeltétele a HER2-ellenes kezelésnek! Overexpresszió (protein) Génamplifikáció (DNS) IHC FISH
Herceptin: Egy célpont - 4 hatásmechanizmus Sejtproliferáció gátlása p95 HER2 (trunkált receptor) képz. megelőzése Angiogenézis gátlása ADCC közvetítése és killer sejtek aktiválása
Egy példa a személyre szabott orvoslásra: Herceptin Target terápia HER2 receptort overexpresszáló tumorok rosszabb prognózisúak Herceptin + Diagnosztikus teszt 1 ÉV ALATT 50%-KAL CSÖKKEN A KIÚJULÁS ESÉLYE A HER2 jelenlétét bizonyítani kell, genetikai (FISH) vagy immunhisztokémiai (IHC) vizsgálattal. HER2 pozitív betegekben a herceptin kezelés megnöveli a túlélést.
Mérföldkövek az előrehaladott gyomorrák kezelésében BSC + 5-6 hónap Kemoterápiás kombinációk Herceptinnel kombinált kemoterápia + 5-6 hónap 16 hó 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 Medián össztúlélés (hónapok)
A személyre szabott orvoslás másik példája: CRC kezelésének története a kemoterápiától a biológiai terápiákig
Colon daganatok és a genetikai különbség
Mi befolyásolhatja az első vonalas terápiás döntéseinket mcrc-ben? MSI, microsatellite instability; mcrc, metastatic colorectal cancer. ; * FOLFOXIRI: oxaliplatin és irinotecan alkalamzási előírás alapján nem rendelkezik indikációval; a Roche nem javasolja ennek a protokollnak a használatát van Cutsem et al., Ann Oncol 25 (Supplement 3): iii1 iii9, 2014; www.esmo.org/guidelines/pocket-guidelines-mobile-app accessed 11.11.2015; D Arnold Colorectal cancer case discussion ESMO 2015 ecco.hybridwebcast.com/ecc2015/library ; Beteg jellemzői Molekularis jellemzők Kísérőbetegség Megelőző adjuváns th. RAS BRAF ÉLetkor Performance status MSI high TRIPLET FOLFOXIRI* DOUBLET FOLFOX FOFIRI XELOX +/- Biologiai th MONOTERÁPIA Fluoropyrimidine Tumour burden Tumor jelemzői Tumor lokalizációja Reszekábilitás Életminőség Beteg preferenciák Toxicitási profil
A legfontosabb kérdések az első vonalas terápia kiválasztásakor A beteg elég fitt/ jó állapotú a "standard" kezeléshez? Milyen kezelési célok határozhatók meg? Minden olyan döntést, ami klinikailag jó állapotú beteget érint multidiszciplináris Tumor board meeting onkoteam keretében kell meghozni Milyen terápiás intenzitás a legmegfelelőbb választás? Kemo monoterápia +/-bevacizumab Kemo doublet +/- bármely monoklonális antitest Kemo triplet +/-bevacizumab Milyen információk állnak rendelkezésre a megfelelő molekuláris analízisből? D Arnold Colorectal cancer case discussion ESMO 2015 ecco.hybridwebcast.com/ecc2015/library
A daganat ellenes terápiák fejlődése Sebészet Sugárkezelés KEMOTERÁPIA TARGET szerek IMMUNTERÁPIA Mit is jelent? Cut out eccessible tumor cells to stop growth and prevent their spread Use highly concentrated X-rays or radioactive isotopes to kill cancerous cells Use cytotoxic drugs to kill or inhibit cancer cells Interfere with a mechanism required for, or that supports tumor growth Support the immune system s innate ability to recognize and eliminate tumor cells Mióta? 1800s Early 1900s Late 1940s 2000s 2010s Mi szab gátat? Many inaccessible tumors ineligible; limited effectiveness if tumor has already begun to spread Limited effectiveness if tumor has already begun to spread, potentially dangerous for tumors near vital organs Limited tumor types High toxicity and often eligible, high does not destroy the efficiency but short whole tumor, leading to durability driving high high rates of recurrence rates of recurrence Applicable to all tumors at all stages of disease including metastatic tumors; responses are highly durable; potential for lower toxicity profiles; synergistic with other treatments A daganat: genetikai megbetegedés: ésszerű a személyre szabott orvoslást adni. Limitáló tényező: rezisztencia A daganat egy immunológiai megbetegedés: a mutáns protein ellen hatunk http://www.cancerresearch.org/grants-programs/clinical-accelerator/mission immuntherápiával. Az immunrendszer lépést tud tartani a tumor evoluciójával
A tumor és mikrokörnyezetének kapcsolata Az immunrendszer KÉPES felismerni és elpusztítani a tumor sejteket. A veleszületett és a szerzett immunitás szerepe eltérő ebben a folyamatban Dendritic cell/antigen presenting cell (APC) Regulatory T cell (Treg) Tumorassociated macrophage (TAM) Cytotoxic T cell Tumor antigens NK cell Tumor cells A daganat azonban képes arra, hogy a folyamatokat kikerülje, és növekedésnek induljon 40
Immuno-onkológiai innovációk
Thank You