A Pécsi Tudományegyetem, Orvos- és Egészségtudományi Centrum, Általános Orvostudományi Kar, Ortopédiai Klinika 1, a Szülészeti és Nőgyógyászati Klinika 2, és az Orvosi Genetikai és Gyermekfejlődéstani Intézet 3 közleménye Townes Brocks-szindróma és társuló scoliosis * DR. SZÁSZ KATALIN 1, DR. VESZPRÉMI BÉLA 2, DR. MORAVA ÉVA 3, DR. ILLÉS TAMÁS 1 Érkezett: 2004. március 9. ÖSSZEFOGLALÁS A Townes Brocks-szindróma autosomalis domináns öröklődésű kórkép, változó penetranciával. Legjellemzőbb tünetei az anorectalis atresia, külsőfül-anomáliák, preaxialis polydactylia és a triphalangealis hüvelykujj. Bár a scoliosis ebben a betegségben nagyon ritka, mi egy 23 éves nőbetegről számolunk be, akinél a scoliosis egyéb jellegzetes klinikai tünetekkel társult, és akinek ritka betegsége ezen ortopédiai manifesztáció kapcsán derült ki. A kórképben a változó penetrancia mellett a különböző klinikai tünetek társulásának és súlyosságának széles skálája differenciáldiagnosztikai problémához vezethet. A prognózis és az örökletesség megítéléséhez elengedhetetlen a pontos klinikai-genetikai diagnózis. Kulcsszavak: Abnormalitás, többszörös Diagnózis; ; Scoliosis Műtéti kezelés; Differenciáldiagnózis; K. Szász, B. Veszprémi, É. Morvai, T. Illés: The Townes Brocks syndrome and the consecutive scoliosis The Townes Brocks syndrome is an autosomal dominantly inherited disease with changing penetrance. The main symptoms are the anorectal atresy, the outer-ear anomalies, preaxal polydactylia and triphalangeal thumb. Although the scoliosis is rather rare in this disease, we introduced a 23 years old woman, who suffered from scoliosis and this manifestation could lead to this rather rare condition. The changing penetrance of this disease and the rather wide and severe clinical symptoms could cause a differential diagnostic problem. The exact clinical-genetic diagnosis is extremely important in respect of prognosis and inheritance. Key words: Abnormalities, multiple Diagnosis; Scoliosis Surgery; Diagnosis, differential; BEVEZETÉS Townes és Brocks 1972-ben írta le egy apánál és hét gyermeke közül ötnél előforduló analis atresiát, számfeletti vagy triphalangealis hüvelykujjat, percepciós halláscsökkenést, csökevényes fülkagylókat és preauricularis nyúlványokat (13). Königsmark és Gorlin (7) a betegséget Townes Brocks-szindrómának (TBS) nevezte el, felismerve, hogy az elváltozások ilyen társulása autosomalis domináns módon öröklődő külön kórképnek tekintendő, annak ellenére, hogy több hasonló klinikai képpel előforduló szindróma létezik (8, 11, 14). A TBS-ért felelős gént a 16q12.1 locuson sikerült azonosítani (12). Ugyanakkor a SALL1 gén mutáció is hasonló klinikai megjelenéssel jár (6). Az autosomalis öröklődés változó penetrancia mellett a klinikai tünetek társulásának és súlyosságának széles skáláját eredményezi. 1972 óta 65 esetet írtak le, amelyek alapján a TBS főbb tünetei (5, 12) (Táblázat) közül legalább kettőnek jelen kell lenni a diagnózis felállításához (10): * Jelen kutatást az OTKA: T43015 és az FKFP 0164/01 számon támogatta. 324 Magyar Traumatológia, Ortopédia, Kézsebészet, Plasztikai Sebészet 2004. 47. 4.
radialis sugárba eső kézmalformatio anorectalis malformatio külsőfül anomália familialitás A betegségben a csontrendszer leginkább kéz- és lábfejlődési rendellenességek formájában érintett (10). A leggyakoribb elváltozás a triphalangealis hüvelykujj, amelyhez általában a distalis phalanx ulnaris deviatiója társul. Gyakori a preaxialis polydactylia normál vagy csökevényes ujjal. Előfordul a hüvelykujj bifurcatiója, a distalis phalanx megrövidülése, valamint a 3 4. ujj syndactyliája is. Ritkán a lábujjak is érintettek. Leírtak rövid 3. ujjat, egymást fedő lábujjakat, 3 4. ujj syndactyliát, hiányzó 3. ujjat, valamint bilateralis hallux valgust (2, 10). Scoliosis előfordulása a betegségben extrém ritka, eddig mindössze három esetet írtak le (1, 4, 5). Johnson és munkatársai (5) egy háromgenerációs családról számoltak be, ahol az anyai nagyanyának volt scoliosisa. Ishikiriyama és munkatársai (4) egy ötéves fiúnál írták le TBS és scoliosis társulását, míg Cameron és munkatársai (1) egy férfi esetében észlelték a familiaris TBS és scoliosis társulását. Ugyanezen betegnél spina bifida occultát is leírtak, amely fejlődési rendellenesség az átlagpopulációban is viszonylag gyakori. A scoliosis mellett mindhárom betegnél mentális retardációt is észleltek. Ezzel ellentétben TBS-hez társulóan nem írtak le strukturális csigolya elváltozást. Ez segíthet elkülöníteni egymástól a TBS-t, a VACTERL asszociációt, valamint a hasonló kéz- és analis elváltozásokkal járó tünetegyütteseket. Táblázat A Townes Brocks-szindróma főbb tünetei az anus abnormális helyzete és/vagy elzáródása nőkben vaginalis fistula és/vagy uterus bicornis illetve uterus duplex fül környéki mélyedés és/vagy nyúlvány, dysplasiás fülek, vezetéses/percepciós hallászavar preaxialis polydactylia/distalisan kettéágazó és/vagy triphalangealis hüvelykujj cardialis elváltozások vese elváltozások alacsony növés mentális retardáció ESETTANULMÁNY 23 éves nőbeteg kifejezett gerincdeformitás miatt jelentkezett az Ortopédiai Klinikán. Anamnéziséből kiderült, hogy gyermekkora óta meglévő deformitása az évek során gyógytornakezelés ellenére, egyéb kezelés hiányában fokozatosan progrediált. Klinikánkon az első vizsgálat alkalmával kifejezetten merev, a thoracalis szakaszon a Th4 8 csigolyák között a Th6-os csigolyára eső punctum maximumú 52 -os jobbra convex, a thoracolumbalis szakaszon a Th8 L4 csigolyák között, az LI II intervertebralis discusra eső punctum maximumú 56 -os convex balra convex scoliosist észleltünk. A görbületek következtében a felsőtest 3 cm-t jobbra dekompenzált volt. A gerincdeformitása mellett csigolyafejlődési rendellenességet, vagy egyéb strukturális csigolya elváltozást nem észleltünk. A beteg elmondása szerint gyakran fulladt, amely miatt gyógyszeres kezelésben is részesült. A scoliosis mellett preaxialis polydactyliát, az Magyar Traumatológia, Ortopédia, Kézsebészet, Plasztikai Sebészet 2004. 47. 4. 325
arc kifejezett aszimmetriáját, csökevényes fülkagylókat és preauricularis nyúlványok jelenlétét észleltük. A számos anomália jelenléte alapján felvetődött genetikai vizsgálat szükségessége, amelyet alátámasztott a beteg mentális elmaradása is. A genetikai vizsgálat során felvett családi anamnéziséből megemlítendő édesapjánál és három testvérénél bekövetkezett korai szívinfarktus, de fejlődési rendellenesség nem fordult elő sem az első-, sem a másodfokú rokonai között. Ő maga ikerterhességből egyedül élve, spontán, 1800 g-mal született. Ikertestvére dongalábbal, halva született, de pontos fizikális státusza nem került leírásra. Páciensünk pontos fejlődéstörténete sem ismert. Születésekor már észlelték ugyan enyhe scoliosisát, de érdemi kezelésben nem részesült. Jobb oldali preaxialis polydactyliája és kétoldali fül-anomáliája miatt négy éves korában sebészi korrekcióra került sor. Már ekkor feltűnt alacsony növése és mentális elmaradása. Egyéb rendellenességről nem tudunk. A részletes fizikális vizsgálat a mentális retardáció mellett szomatikus elmaradást [testsúly: 48 kg (10 25 pc), magasság: 152 cm (<5 pc), fejkörfogat: 51,5 cm (<2,5D)] is igazolt. Egyéb minor anomáliái közül kiemelendő a mindkét oldali külső hallójárat atresia, facialis aszimmetria (a jobb oldali járomcsont jelzetten nagyobb), az enyhe micrognathia és az anus markáns antepositiója. Neurológiai vizsgálat durva kóros eltérést nem igazolt. Az összetett fejlődési rendellenesség hátterében Townes Brocks-szindróma lehetősége vetődött fel. Mivel a kórképben jelen lehet vaginalis fistula, illetve uterus duplex, nőgyógyászati kivizsgálást kezdeményeztünk. Ennek során az uterus mögött elhelyezkedő almányi tömött képlet, valamint septált vagina került felismerésre. További klinikai vizsgálatokat (szemészet, urológia) a beteg negálta, így azokat elvégeztetni nem tudtuk. A kromoszómavizsgálat kóros eltérést nem mutatott. A nőgyógyászati vizsgálat során észlelt alhasi terime laparoszkópos eltávolítását követően végzett szövettani vizsgálat dermoid cystát igazolt. A septált vagina műtéti megoldását a beteg elutasította. A gerincdeformitás műtéti megoldása során megfelelő előkészítést követően hátsó feltárásból korrekciós spondylodesist végeztünk a Th3 L4 csigolyák között SCS implantátumot használva. A műtét során a thoracalis görbületet 20 -ra (32 -os 61,5%-os korrekció), míg a lumbalis görbületet 24 -ra (32 -os, 57,1%-os korrekció) sikerült korrigálnunk. A műtét során a preoperatív felsőtest dekompenzáció megszűnt. A posztoperatív kontrollokon a beteg panaszmentes volt. Az alapbetegségével kapcsolatos további kivizsgálást, illetve műtéti beavatkozásokat elutasította. MEGBESZÉLÉS Bemutatott betegünknél a végbélnyílás közvetlenül a hüvelybemenet mögött helyezkedett el, amely az anus antepozícióját jelenti, és a TBS legfontosabb klinikai jellegzetességeinek egyike (3, 9, 11, 13, 14). Ugyancsak jelentős klinikai tünetnek értékelhető a septált, kettőzött hüvely megléte (3), de az urogenitalis fejlődési rendellenességek sorába sorolható a betegünknél eltávolított dermoid cysta is. A fül környéki árkok és nyúlványok, a dysplasiás fülek, vezetéses és percepciós hallászavar jelenléte mind a TBS fennálltát látszik igazolni csakúgy, mint a gyermekkorban kezelt és műtétileg megoldott distalisan kettéágazó és triphalangealis hüvelykujj. További bizonyítéknak tekinthető a TBS mellett az alacsony növés és a mentális retardáció is (3, 9, 10). Mivel a TBS diagnosztikus kritériumai közül betegünknél az érintett rokon jelenlétén kívül minden tünet fennállt, a TBS diagnózisát egyértelműen bizonyítottnak tekintjük. Scoliosis előfordulása a betegségben extrém ritka. Ez ideig csak enyhe familiáris előfor- 326 Magyar Traumatológia, Ortopédia, Kézsebészet, Plasztikai Sebészet 2004. 47. 4.
1. ábra L. I. 23 éves nőbeteg. A beteg vizsgálata során a jobb oldali járomcsont megnagyobbodásával járó facialis aszimmetriát, valamint enyhe micrognathiat találtunk 2. ábra Gyermekkorában vezetéses halláscsökkenést és külsőfül anomáliákat észleltek, mely miatt műtéti kezelés is történt. Jelenleg csökevényes fülkagylókat és preauricularis nyúlványok jelenlétét észleltük 3. ábra Négy éves korában került műtéti ellátásra a jobb kéz preaxialis polydactyliája (nyíl) 4. ábra A nőgyógyászati vizsgálat során a TBS egyik fő tünete az anus markáns antepositiója, valamint septált vagina került felismerésre. Az anus (nyíl) és a hüvelybemenet közti távolság 2 cm volt 5. ábra Kifejezetten merev kettősgörbületű (A) (jobbra convex thoracalis 52 -os, balra convex lumbalis 56 -os) scoliosis miatt műtéti korrekció történt. A műtét során a thoracalis görbületet 20 -ra (32 -os 61,5%-os korrekció), míg a lumbalis görbületet 24 -ra (32 -os, 57,1%-os korrekció) sikerült korrigálnunk (C). A sagittalis görbületek a műtét során lényegesen nem változtak (B, D) Magyar Traumatológia, Ortopédia, Kézsebészet, Plasztikai Sebészet 2004. 47. 4. 327
dulását írták le (1, 4, 5). Az általunk észlelt kifejezetten merev formáról az irodalom nem tesz említést. Ezzel ellentétben minden scoliosisos betegnél beszámoltak mentális retardációról, amely esetünkben is jelen volt (1, 4, 5). Tanulmányunk relatív hiányosságaként említhető, hogy minden szervrendszerre kiterjedő vizsgálatot, amely a szindróma lehető legtöbb manifesztációját ismertté tenné számunkra, a beteg ellenállása miatt, nem állt módunkban elvégezni. Ideális lenne a vesék morfológiájának és funkciójának kivizsgálása (hypoplasiás vese, multicystás vese és vesicoureteralis reflux irányában); részletes szemészeti kivizsgálás (a sclerán előforduló epibulbaris dermoid, illetve nervus abducens paresis kizárása vagy megerősítése céljából). Ezen vizsgálatok eredményei még pontosabb diagnózist tennének lehetővé, amely különösen fontos, tekintve, hogy néhány hasonló tünetegyüttes is létezik, mint a VACTERL asszociáció, a Goldenhar-szindróma (oculo-auriculo-vertebralis tünetegyüttes), vagy a Baller Gerold-szindróma. A TBS említett szindrómáktól való elkülönítésének alapja a közös tüneteken túl, bizonyos tünetek hiánya és/vagy megléte (8, 10). A TBS és a VACTERL asszociáció elkülönítésében segítséget nyújthat, hogy VACTERL asszociációban gyakori a csigolyák és a radius strukturális elváltozása, valamint tracheoesophagealis fistula megléte, amelyek nem jellemzőek a TBS-re (10). A Goldenharszindrómától való elkülönítés kulcsa a csigolyák strukturális elváltozásainak jelenléte, amely nem jellemző a TBS-re, ellenben a TBS-re jellemző anus antepozíció és/vagy atresia nem diagnosztikus kritériuma a Goldenhar-szindrómának (5, 10). A Baller Gerold-szindrómára minden esetben jellemző a craniosynostosis, ami TBS-ben hiányzik (10). Tanulmányunk a Townes Brocks-szindróma izolált esetét írja le. A páciens gerincdeformitása kapcsán került észlelésre, amely ebben a kórképben igen ritka ortopédiai manifesztáció. A tünetegyüttes és a scoliosis ilyen ritka asszociációja kapcsán a részletes fizikális vizsgálat fontosságát szeretnénk kiemelni. Hangsúlyozzuk továbbá, hogy szükség esetén gyermekgyógyász, genetikus szakember segítségét is vegyük igénybe a pontos diagnózis felállításához. IRODALOM 1. Cameron T. H., Lachiewicz A. M., Aylsworth A. S.: Townes Brocks syndrome in two mentally retarded youngsters. Am. J. Med. Genet. 1991. 41: 1-4. 2. devries-van der Weerd M. A., Willems P. J., Mandema H. M., ten Kate L. P.: A new family with Townes Brocks syndrome. Clin. Genet. 1988. 34: 195-200. 3. Hersh J. H., Jaworski M., Solinger R. E.., Weisskopf B., Donat J.: Townes syndrome. A distinct multiple malformation syndrome resembling VACTERL association. Clin. Pediatr. 1986. 25: 100-102. 4. Ishikiriyama S., Kudoh F., Shimojo N., Iwai J., Inoue T.: Townes Brocks syndrome associated with mental retardation. Am. J. Med. Genet. 1996. 61: 191-192. 5. Johnson J. P., Poskanzer L. S., Sherman S.: Three-generation family with resemblance to Townes Brocks syndrome and Goldenhar/oculoauriculovertebral spectrum. Am. J. Med. Genet. 1996. 61: 134-139. 6. Kohlhase J., Wischermann A., Reichenbach H., Froster U., Engel W.: Mutations in the SALL1 putative transcription factor gene cause Townes Brocks syndrome. Nature Genet. 1998. 18: 81-83. 7. Königsmark B. W., Gorlin R. J.: Genetic and metabolic deafness. Philadelphia, W. B. Saunders, 1976. 60-62. p. 8. Kurnit D. M., Steele M. W., Pinsky L., Dibbins A.: Autosomal dominant transmission of a syndrome of anal, ear, renal and radial congenital malformations. J. Pediatr. 1978. 93: 270-273. 9. Monteiro de Pina-Neto J.: Phenotypic variability in Townes Brocks syndrome. Am. J. Med. Genet. 1984. 18: 147-152. 10. Powell C. M., Michaelis R. C.: Townes Brocks syndrome. J. Med. Genet. 1999. 36: 89-93. 11. Reid I. S., Turner G.: Familial anal abnormality. J. Pediatr. 1976. 88: 992-994. 328 Magyar Traumatológia, Ortopédia, Kézsebészet, Plasztikai Sebészet 2004. 47. 4.
12. Serville F., Lacombe D., Saura R., Billeaud C., Sergent M. P.: Townes Brocks syndrome in an infant with translocation t(5;16). Genet. Counseling. 1993. 4: 109-112. 13. Townes P. L., Brocks E. R.: Hereditary syndrome of imperforate anus with hand, foot, and ear anomalies. J. Pediatr. 1972. 81: 321-326. 14. Walpole I. R., Hockey A.: Syndrome of imperforate anus, abnormalities of hands and feet, satyr ears and sensorineural deafness. J. Pediatr. 1982. 100: 250-252. Dr. Illés Tamás Pécsi Tudományegyetem, OEC, ÁOK, Ortopédiai Klinika 7643 Pécs, Ifjúság út 13. E-mail: tamas.illes@aok.pte.hu Magyar Traumatológia, Ortopédia, Kézsebészet, Plasztikai Sebészet 2004. 47. 4. 329