W.v. Humboldt (1767-1835) nyelvész M.J.Fox (1959- ) filmszínész A.Hitler (1889-1945) politikus, diktátor S. Dali (1904-1989) festımővész II. János Pál (1920 - ) egyházfı Muhammed Ali (1942 -) bokszoló Orbán Ottó (1936-2001) költı
A Parkinson-kór klinikuma, differenciál diagnosztikája és kezelése dr. Nagy Ferenc
PARKINSON-KÓR Szövettani dg.: a substancia nigra meghatározott sejtcsoportjainak degeneratív pusztulása Lewy-testek a pusztuló neuronokban és más agytörzsi magvakban nigrostrialis pálya degenerációja
PET scan normal Parkinson s s Disease
Parkinson-kór PK prevalencia: 200-300/100.000 fı 40 év alatt 3-4/100.000 70 év felett 500/100.000 Magyarország: kb. 15.000 beteg? PD incidencia: 10-20/100.000 fı/év Mo.-n gyógyszert szedık száma: 7.500 2040-re 4x-es növekedés (Myasaki, 2002) Hypo-/bradykinesis: Rigor (Fogaskerék) Nyugalmi tremor (Segment 84, 86) Tartási instabilitás (segment 1)
Diagnosis: Parkinson-kór Hypokinesis Aszimmetria Nyugalmi tremor Rigiditás Járászavar és posturális instabilitás (késıi tünet) Jól reagál a dopaminerg kezelésre Egyéb tünetek: Depresszió, szorongás, alvászavar (kb 50%) Kognitív zavar (15-30%) Autonóm tünetek
Parkinsonismus Primer Secunder Atípusos Parkinsonizmus Parkinson-kór Parkinsonizmus ismert eredettel Nem azonosítható azonosítható Idiopathiás -PSP -MSA (SND,Shy-Drager,OPCA) -CBD -Lewy-body D. Öröklıdı (5-15%) Marsden, 1994
Parkinson-syndromában meghalt betegek neuropathológiai diagnózisai Parkinson-kór 60-70 % Multisystemas atrophia 10-14 % Vascularis parkinsonismus 6-8 % Progresszív supranuclearis bénulás 3-6 % Alzheimer-kór 3-4 % Diffúz Lewy-test betegség 2-3 % Postencephalitises parkinsonismus 1-2 %
Prospektív diagnosztika Kezdetben féloldali tünetek, az aszimmetria megmarad Gyakori elsı tünet a nyugalmi tremor (25%-ban hiányzik! Szövettana is más) Progresszív kórlefolyás (tartási instabilitás!, elesések, freezing, autonom és mentális zavarok) levodopa hatékonysága (5 év után is) 5-6 éves levodopa kezelés után mellékhatásként motoros fluktuáció Egyéb idegrendszeri betegség hiánya
Pathogenesis of PD Genetics of PD (PARK1): Alfa-synuclein mutation (AD), early onset DP with dementia PARK2:(autosomal recessive) slow progression with distonia PARK3: (AD), PD PARK4: (AD) PD/Essential tremor PARK5: (AD), Familial PD PARK6: (AR), Familial PD, Early onset PARK7: (AR), Early onset PARK8: (AR), Early onset PARK9: (AR), Juvenile onset PARK10: (AR), late onset Envirometal agents: coffein, smoking, (60% owerall lower risk of PD among smokers, reduced MAO-B level in the smokers brain) head trauma, MPTP, pesticide exposure oxidative stress? reduction of glutation level, free radical generation (apoptosis, inflammation, exitotoxicity)
A Parkinson-kór diagnózisát megkérdıjelezı tünetek I. Ismételt stroke és koponya sérülés Encephalitits Neuroleptikus kezelés a tünetek megjelenésekor Tartós remisszió Csak féloldali tünetek 3 év után is Lefelé tekintési gyengeség Kisagyi és/vagy pyramis tünetek Autonóm zavarok a korai stádiumban Dementia 1 éven belül (a motoros tünetek megjelenése után) Nagy dózisú levodopa hatástalansága
A Parkinson-kór diagnozisát megkérdıjelezı tünetek II. Irreguláris tremor Myoclonus Súlyos dysarthria, dysphagia Végtagfájdalmak Perifériás neuropathia Motoneuron laesio CT eltérés Korai instabilitás és elesések
A Parkinsonismus klasszifikációja. Az típusos és secunder formák gyakorisága Multisystemas atrophia (MSA) (50%) - Striatonigralis degeneratio (SND) - Shy-Drager sy. (segment 15) - Sporadikus olivopontocerebellaris atrophia (OPCA) Progresszív supranuclearis bénulás (PSP) (20%) -Steele-Richardson-Olsewski disease (segment 22,23,26) Corticobasalis degeneratio (CBD) (10%) Parkinson-syndroma dementia betegségekben - Alzheimer-kór (15%) - Diffúz Lewy-test betegség (DLB) (10%) - Fronto-temporális dementiak Vasculáris (20-30%)
Multisystemas atrophia (MSA) Lehetséges MSA: Parkinsonismus tünetei (80%-ban) Cerebellaris tünetek (55%) 30 év feletti kezdet Pyramis tünetek(61%) levodopa hatástalan Valószínő MSA: Autonom zavarok(78%) (vizelet, széklet tartás, impotencia, verejték, könny, anisocoria, erılködéskor syncope, ortostatikus hypotonia, fekvéskor hypertonia!) Biztos MSA: szövettani diagnózis! (oligodendroglia zárványok)
Progresszív supranuclearis bénulás (PSP) 40 év feletti kezdet, gyors progresszió (5-10 év alatt ) LEFELÉ TEKINTÉSI GYENGESÉG!!! (<15 ) Korai tartási instabilitás, elesések, freezing Bradykinesis, axialis dystonia(hyperextendált) Dysarthria, dysphagia Frontalis tünetek (perseveratio, echolalia, liberatios jelek, apathia) Szemnyitási apraxia (ijedt,csodálkozás) Frontalis típusú dementia Alábbi tünetek hiánya: - kisagyi tünetek - megmagyarázhatatlan neuropathia és autonom zavar - érzészavarok - féloldali végtagataxia
Corticobasalis degeneratio (CBD) - Gyors, progresszív lefolyás (5-10 év) - aszimmetrikus kezdet - 6.-7.-évtizedben mozgászavar tünetei: corticalis tünetek levodopára nem reagáló apraxia akinetikus, rigid féloldali PS corticalis érzészavar végtag dystonia idegen kéz jelenség myoclonus (mozgásra fokozódik) (perietális chorea tünettan) tremor (posturális / kinetikus) Fontos: nincs járás és egyensúly zavar (MSA, PSP)!
Diffúz Lewy-test betegség klinikai diagnosztikai kritériumai (1997) Alaptünetek: Progresszív, ingadozó szellemi hanyatlás Memória zavar Éberség és figyelem zavar Visszatérı, részletes vizuális hallucinációk PS motoros tünetei A diagnózist alátámasztó tünetek: esések, syncope neuroleptikus érzékenység orthostaticus hypotonia psychosis ha Alzheimer-kórban kifejezett akinezis-rigor:erre gondolni ha PK-ban kifejezett dementia:erre gondolni
A Parkinsonismus klasszifikációja III. Parkinson-syndroma ismert eredettel (secunder parkinsonismus) Gyógyszer indukálta PS Toxikus PS Vascularis PS Infekciók okozta PS Metabolikus PS Traumás PS PS hyrocephalusban
SN % 100 Parkinson-kór Normál idiopáthiás 50 Presymptomás 0 postencephalitises MPTP Symptomás 60 év Agid,, 1991
A parkinson-kór kezeléséhez használt gyógyszerek Carbidopa/benserazid/levodopa (Sinemet, Modopar, Duellin) Dopamin agonisták (Bromocriptine, Pergolide, Pramipexol, Ropinirole, Apomorphine) Catecholamine-o-methyltransferase inhibitor (COMPT gátlók, Comtan) Amantadine (Viregyt-K, PK Mertz) Anticholinerg szerek Monoamin oxidase B inhibitors (Selegiline)
Terápiás lehetıségek Parkinsonkórban Dopamin szintézis növelése Dopamin release fokozása Dopamin reuptake gátlás Dopamin katabolizmuss gátlása Dopamin agonisták Egyéb transzmitter rendszerek Progresszió gátlása Mőtétek Fizikális terápia
L-DOPA (Levodopa) Hatásmechanizmus dopamin prekurzor, passzálja a VAG-t Hatás a legjobb anitparkinson szer (szubsztitúció!) hypokinesisre, bradykinesisre, tremorra Dózis individuális, max. 1000-1500 mg Mellékhatások gastointestinalis, psziches, hypotonia Készítmények: csak DDC gátlóval együtt!!
Késıi levodopa komplikációk Fluktuációk end-of-dose zavar on-off jelenség (seg.8,9,10) freezing (seg 42) Dyskinesiák peak dose dyskionesia low dose dyskinesia
A betegség elırehaladtával a terápiás ablak szőkül* A tünetek és a mellékhatások jelzik a levodopa terápiás ablak szőkülését* Diszkinéziák megjelenése Terápiás ablak Korai fázis Középsı stádium Elırehaladott állapot Hatékonyság megjelenése Egyenletes, kifejezett válasz A diszkinéziák nem, vagy csak ritkán jelentkeznek Levodopa koncentráció a plazmában Lerövidült idıtartam Gyakoribbá váló diszkinéziák Stocchi F, et al. Eur Neurol. 1996;36(suppl 1):38-42. Rövid, nem kielégítı válasz Az on idı hossza összefüggésben van a diszkinéziákkal
Deprenyl (Selegiline) Hatásmechanizmus MAO- B gátlás direkt scavanger hatás Hatás hypokinesisre, rigorra, bradykinesisre, kb 20%-kal csökkenti a levodopa igényt Dózis 10 mg teljes MAO-B gátlást okoz monoterápiában Mellékhatások enyhék, mint a levodopa MAO-A gátlók (moclobemide) sajtreakció?
COMT gátlók Hatásmechanizmus dopamin lebomlás gátlása, periferiásan és/vagy centrálisan Hatás megfelel a levodopa hatásnak, kb 30-35%- kal csökkenti a levodopa igényt önállóan nem hat! Dózis minden levodopa adag mellé Mellékhatások, mint a levodopáé beállítás elején fokozott levodopa hatás fokozott dyskinesisek májfunkciós zavarok!
A levodopa perifériás metabolizmusának csökkentése Levodopa/ DDC Gátló/ Entacapon (COMTan) 3-OMD X COMT Levodopa Dopamin X DDC Dopamin Perifériás Központi DDC = dopamin dekarboxiláz 3-OMD = 3-O-metildopa
Gyakori: A dopamin agonisták mellékhatásai hányinger,hányás (domperidon) pszichés zavarok posturális hypotensio fáradtság szedáció székrekedés alsóvégtag oedema
A dopamin agonisták mellékhatásai Kevéssé gyakori: mellkasi fájdalom erythromelalgia-szerő reakciók dyskinesiák fokozódása Ritka: retroperitoneális fibrosis pleuramegvastagodás
Ropinirole D3>D2>D4 Nincs interakció más receptorokkal (5HT,GABA,Ach,Adrenerg) Neuroprotektív hatás Max. koncentráció 1-2 ó, féléletidı 3-5 ó Metabolismusát fokozza a dohányzás - egyes antibiotikumok(pl.ciprofloxacin) emelik a plasma cc-t
Apomorphine D1 és D2 Rescue drug s.c adás után kb 3 órás hatás p.o. nem hatékony, oxidálódik (intranasalis, sublingualis, rectalis, transdermalis) Pumpás adagolás, önadagolás pen formában Dózis sc. 1,5-3 mg 5-ig emelhetı Mellékhatás (centrális és perifériás) nausea, hányás, ásítás, depresszió
Anticholinerg szerek Hatás elsısorban a tremorra, Dózis individuális, Mellékhatások psziches, (cave :dementia), szájszárazság, ellenjavalt: glaucoma, prostata hypertrophia
Amantadine Hatásmechanizmus dopamin release fokozás, dopamin reuptake gátlás, anticholinerg NMDA antagonista Hatás tremorra, hypokinesisre, rigorra. Antidyskinetikus hatás! Dózis 2x100-300 mg (féléletidı 10-28 óra) iv. infusio (akinetikus krizisben 4 óránként) Mellékhatások livedo retikuláris, bokaoedema, alvászavar, nyugtalanság.
Mőtéti megoldások Gift foetalis substantia nigra, autológ mellékvesevelı, ganglion szövet, ıssejt Ablativ stereotaxiás mőtétek thalamotomia, pallidotomia DBS nucleus subthalamicus
Parkinson mőtéti kezelése Indikációk: - fluktuáció - dyskinesia - súlyos fokú tremor - már nem reagál gyógyszerre Kontraindikációk: - atípusos parkinsonismus - dementia (?) - egyéb súlyos betegség Kivizsgálási protokoll: - diagnózis pontos felállítása - Levodopa challenge (12 h medikáció leállítás) - Memória-teszt - MRI - SPECT / PET
Mőtéti típusok Eljárás szerint lehet: 1. ablatio 2. stimulatio (DBS: deep brain stimulator) Lokalizáció szerint lehet: 1. Globus pallidus p. interna - -rigiditas - tremor kp. mértékben -gyógyszer mellékhatások kp. 2. Thalamus n. ventralis int. -tremort jelentıs mértékben -esszenciális tremornál is kiváló -bradykinesiára, rigiditásra alig hat 3. n subthalamicus stimuláci ció -dyskinesia, motoros fluctuatio -gyógyszer mellékhatások -rigiditas -tremor kp. mértékben