Gyermekgyógyászati Kötelező Továbbképző Tanfolyam Diabetes mellitus a mindennapi gyakorlatban Körner Anna 2010. február 05-07.
A cukorbetegség előfordulása 1995-2025 300 300 228 250 200 135 150 100 84 51 1995 2025 72 50 0 Fejlett Fejlődő országok országok Összes ország millió
Klasszifikáció 1-es típus = Inzulin dependens diabétesz immun mediált idiopátiás 2-es típus = Non-inzulin dependens diabetes GDM = Gesztációs diabetes MRDM = Malnutrícióhoz kapcsolódó diabetes Más betegségekhez kapcsolódó diabetes IGT = Impaired glucose tolerance IFG = Impaired fasting glucose
Különleges diabetes formák
A transzkripciós faktorok szerepe az inzulinszekréció szabályozásában
Neonatális diabetes Előfordulása: 1/400 000 újszülött Átmeneti 6-os kromoszóma uniparenterális (apai) izodizómiája Permanens ATP szenzitív K csatorna génjének (KIR 6.2 alegység) aktiváló mutációja glukokináz gén defektusa
ATP szenzitív K csatorna
Incidencia
Az 1TDM incidenciája évente 3-5 %-kal nő 70 Incidencia /100,000/ év 0-14 éves gyermekek 60 Finno Finland 50 Svédo Sweden 40 30 Colorado 20 Németo Germany 10 0 1950 1960 1970 1980 1990 2000 REWERS
incidencia A diabétesz incidenciájának növekedése az 5 év alatti korosztályban a legkifezettebb évek
Kumulatív prevalencia Az 1TDM egyre fiatalabb életkorban manifesztálódik ( balratolódás ) Életkor (év)
Az 1TDM természetes lefolyása Diagnózis; az inzulinkezelés kezdete Az anyagcsere helyreállásának szakasza A mézeshetek szakasza A teljes inzulinfüggőség szakasza
Az 1TDM természetes lefolyása ÖRÖKLETES HAJLAM Béta sejt tömeg Többszörös antitest pozitivitás Az első fázisú inzulin szekréció károsodása Genetikai hajlam INSULITIS Béta sejt károsodás PRE DIABETES DIABETES Idő J. Skyler Manifesztáció
Pancreas auto-antitestek Inzulin antitestek ICA ZnT8? IA-2 (ICA512BDC) ( GAA (GAD65) IAA Wenzlau et al PNAS 104:17041-17045, 2007
Gének és környezet
1TDM-ben szenvedő betegek hozzátartozóinak rizikója Monozigóta ikrek 36% Testvérek ~7% HLA-identikus testvérek 10-16% Diabeteses apa gyermekei 6% Diabeteses anya gyermekei 1% Háttér populáció 0.7-1.5
A genetikai prediszpozíció elsősorban a HLA-hoz kötött
Környezeti tényezők az 1TDM etiológiájában Vírusok: mumps, Coxsackie B4 cytomegalovírus, rubeola vírus Táplálkozási tényezők: tehéntej-fehérje N-nitroso származékok Toxinok (konzerválószer) magas nitrát tartalmú ivóvíz rodenticidek Psychés faktorok
Diagnózis
DIAGNÓZIS A diabetes tüneteit mutató gyermekekben ha a random vc szint >11 mmol/l, diagnosztikus Ebben az esetben az OGTT elvégzése felesleges és káros Tünetmentes hiperglikémiás gyermekekben az OGTT elvégzése szükségessé válhat Fiatal nem diabeteses gyermekben akut infekció hiperglikémiát okozhat ketoacidosis nélkül
A glukóz intolerancia határértékei Normál Éhomi vc mmol/l 2 órás vc mmol/l <5,6 <7,8 IFG >5,6-7,0 (Károsodott (károsodott glukóz éhomi reguláció) vércukor) Diabetes ADA 2004 >7,0 IGT (csökkent glukóz tolerancia) >7,8-<11,1 Diabetes >11,1
A kezelés
1TDM-ben az inzulin az életben maradás feltétele JL 1922 decemberében és 2 hónappal az inzulinkezelés bevezetése után
A reguláris humán és az analóg inzulinok disszociációja és felszívódása Insulin aszpart (Novorapid) ( Reguláris humán inzulin Szubkután szövet Csúcs idő = 40-50 min Csúcs idő = 80-120 min Kapilláris membrán
Az analóg inzulinok Insulin aspart Prolin helyett Aszpartát a B28-as pozícióban Human Insulin α β 1 S 5 Cys Cys 1 21 Cys S S 15 10 Cys 30 Lys Pro S 5 S Cys 25 S 10 15 Cys 20 Insulin lispro A B28-as és B29-es pozícióban levő prolin és lizin felcserélése
Hatásgörbék: inzulinok és analógjaik Aspart, lispro, glulisine, 2-4 h Regular, 5-7 h NPH, 9-12 h Plazma inzulin szint Levemir 18-24 h Glargine, 24 h 0 2 4 6 8 10 12 Idő (h) NPH=neutral protamine Hagedorn. 14 16 18 20 22 24
ADA Gyermekgyógyászati guideline -2006 Vércukor céltartomány Age Étkezés előtt vc Lefekvéskor/ éjszaka vc A1C Csecsemők Óvodások (<6 év) 5,5-10 6,1-11 (7.5) - 8.5 Iskolások (6 12 év) 5,0-10 5,5-10 <8 Adolescensek és fiatal felnőttek (13 19 év) 5,0-7,2 5-8,3 <7.5* * <7 alkalmas egyénekben
A különböző kezelési rezsimek hatása a HbA1c-re-DCCT vizsgálat Konvencionális csoport Intenzív csoport évek
12 120 Súlyos hypoglycemia 10 8 6 A súyos hypoglycemia rátája (per 100 betegév) A retinopathia progressziójának rátája (per 100 betegév) DCCT: a jó anyagcserekontroll ára a hypoglycemia 60 A retinopathia rizikója 4 2 0 0 5.5 6 6.5 7 7.5 8 8.5 9 9.5 10 10.5 0 HbA1c (%) Adapted from: N Engl J Med 1993;329:977 86 29
Rövid és intermedier hatású inzulin keveréke rövid intermedier
A humán inzulin alapú bázis-bólus kezelés Endogén Inzulin Reguláris inzulin NPH Inzulin Hyperglyk. kockázat Hypoglyk. kockázat R E Időpont R: reggeli; E: ebéd; V L V: vacsora; R L: lefevéskor. 1. Leahy JL. In: Leahy JL, Cefalu WT, eds. Insulin Therapy. New York, NY: Marcel Dekker, Inc.; 2002.
Az analóg alapú bázis-bólus koncepció (glargin/detemir + lispro/aspart/glulisine) Glargin Rapid analóg reggeli ebéd vacsora Lefekvéskor Időpont-napszak 1.Leahy JL. In: Leahy JL, Cefalu WT, eds. Insulin Therapy. New York, NY: Marcel Dekker, Inc.; 2002. 2.Bolli GB et al. Diabetologia. 1999;42:1151-1167.
Hajnali jelenség
Somogyi jelenség
Gyakori hipoglikémia
A diabétesz gondozás újdonságai 1996: Az első rapid hatású analóg inzulin 2000: Az első hosszú hatású inzulin analóg 2003: Az első smart pumpák 2006: Inhalált inzulin Folyamatos glukóz szenzor 2008: A Closing the loop kezdete
Photograph reproduced with permission of manufacturer.
Inzulin Pumpa kezelés (CSII) 6.0 Bolus inzulin Inzulin egységek 5.0 Bázis inzulin 4.0 3.0 2.0 o help preventt Csökkentett bázis nocturnal az éjszakai hypoglycaemia hypoglycemia Kombinált bólus a villásreggelire Bázis inzulin a hajnali jelenség megelőzésére programmozva kivédésére átmeneti bázis séta alatt during walking a hypoglycaemia t megelőzésére hypoglycemia Vacsora bólus bólus 1.0 0 12 am 4 am Note: This is a schematic representation. 8 am 12 pm 4 pm 8 pm 12 am
A CGMS Gold Miért szeretjük? Mert a beteg nem korrigál, a tendenciák jól kivehetőek
Real time monitorozás Guardian szenzor képernyő transzmitter
Intersticiális folyadék (ISF) mérés Az ISF glukóz tartalma (G2) hasonló a vércukorhoz (G1), mert az ISF-t a kapillárisok táplálják A vér és az ISF közötti különbséget a szenzor kalibráció kompenzálja A vércukor gyors változásakor a 10 perces ISF lag time -t a CGMS algoritmus kompenzálja
Hagyományos mérés 22,0 16,5 14,0 11,0 8,5 G Glukóz (mmol/l) 19,5 Cél tartomány 5,5 Ujjbegy Inzulin Bólus 2,75 0 Reggeli 8:30 Ebéd 12 00 Vacsora 18 00 Pótvacspra 22 00
Hagyományos mérés és szenzor 22,0 S U jjbeg y S zenzo r I inzulin bó lus 16,5 14,0 11,0 8,5 Cél tartomány G Glukóz, (mmol/l) 19,5 5,5 2,75 0 Éjszaka Reggeli Ebéd Vacsora Pótvacsora 0200 0600 1200 1800 2100.
A jövő Glukóz Monitorozás Inzulin adagolás
A CLOSED LOOP E x terna l C los ed-l oo p I m pla nted C lo s ed-l o op
Az 1TDM leggyakoribb társbetegségei Cöliákia Autoimmun pajzsmirigy betegségek Hashimoto thyreoiditis Graves betegség Autoimmun mellékvese megbetegedés
Miért kell szűrni az 1TDM-ben szenvedő betegeket cöliákia iránt? Jelentős egészségügyi probléma, sok szervet érintő megbetegedés: Intesztinális: diarrhea, haspuffadás, hányás, hasi fájdalom, súlyveszteség Extra-intesztinális: pubertás/növekedésbeli elmaradás, anémia, osteopenia, etc. 1TDM-ben: megmagyarázhatatlan hypoglycemia magas HbA1c
A CD szövettani képe Normális Boholy atrófia
A diabetes szövődményei Akut: DKA Hypoglycemia Késői: Retinopathia Neuropathia Nephropathia Isémiás szívbetegség & stroke
Az 1TDM akut szövődményei Diabéteszes ketoacidózis (DKA) Hipoglikémia Inzulin többlet Inzulinhiány
A DKA patofiziológiája Inzulinhiány Glucose felvétel Fehérjelebomlás Aminosavak Metabolicus acidosis Osmoticus diuresis Víz és elektrolit veszteség Dehydratio Keringési zavar
A kezelés lépései Sokktalanítás Rehidráció A hiperglikémia csökkentése Az elektrolit háztartása korrekciója Az acidózis megszűntetése A kiváltó ok kezelése
Remegés Palpitáció Izzadás Szédülés Félelem Látászavar Gyengeség Fejfájás Éhsé g Irritábilitás
Kezelés Enyhe hypoglycemia: Gyorsan felszívódó szénhidrát: 5-15 g glukóz vagy szaharóz (100 ml tej, üdítő, tea) Súlyos hypoglycemia Glucagon i.m. < 12 év: 0,5 mg > 12 év: 1,0 mg Glukóz i.v. 200-500 mg/kg 10-30 %-os oldatban
Az 1-es típusú DM prevenciója Primer prevenció: genetikai rizikót hordozó egyedekben Szekunder prevenció a genetikai rizikót hordozó és autoantitest pozitív egyedekben Tercier prevenció a DM manifesztációját követő korai szakaszban
Az utóbbi években Változások a tipikus 1TDM fenotípusában fiatalkorban kövérebbek kevésbé súlyos állapot a manifesztációkor Az atípusos diabetes megjelenése kevert fenotípussal
A BMI megoszlása a diabetes típusa szerint Number of subjects 120 Type 2 100 Type 1 80 60 40 20 0 <19 19-21 22-24 25-27 BMI 28-30 31-33 34+
A 2TDM adoleszcensek jellemzői a diagnóziskor Legtöbben a kisebbségi etnikum tagjai (AA, AI, H) Több a lány, mint a fiú (L:F = 1.7-3.0) Átlag életkor: 13 év > 80% -ban van diabetes az elsőfokú rokonok között Kövérek (Átlagos BMI > 30) > 60% -ban acanthosis nigricans fordul elő
ACANTHOSIS NIGRICANS
A viscerális zsírszövet eloszlása Kontroll vs 2TDM Kontroll 2TDM Courtesy of Wilfred Y. Fujimoto, MD.
A gének és a környezet interakciója Gének Környezet Spontán mutációs ráta 0,5 % /millió év 10,000 év 0,005 % változás 10,000 év alatt döntő vált6zás az étrendben és az életmódban
A 2TDM kialakulása Genetikai tényezők Szerzett Obezitás Tunya életmód korosodás Inzulin rezisztencia Hyperinsulinemia Kompenzált inzulin rezisztencia Normális glukóz tolerancia β sejt dekompenzáció IGT Genetikai tényezők Kruszynska Y, Olefsky JM. J Invest Med. Med. 1996;44:413-428. Weyer C, et al. J Clin Invest. 1999;104:787-794. ß-sejt károsodás 2TDM Glukóz és/vagy zsír toxicitás
A 2TDM prevenciója valószínűsége A diabeteszmentesség Intervenciós csoport Kontroll évek