A PREDICTIO ÉS A PREVENTIO LEHETİSÉGEI 1-ES TÍPUSÚ DIABETES MELLITUSBAN

Átírás

1 A PREDICTIO ÉS A PREVENTIO LEHETİSÉGEI 1-ES TÍPUSÚ DIABETES MELLITUSBAN Prof. Dr.Madácsy László Semmelweis Egyetem I. Gyermekgyógyászati Klinika Budapest

2 Emelkedı gyakoriság 1-es típusú DM-ban is Epidemiológiai felmérések szerint az 1-es típusú diabétesz incidenciája és prevalenciája világszerte növekvıben van. Az incidencia elsısorban csecsemı és kisdedkorban emelkedett. TEDDY study Larsson et al 2013 Hazánkban az 1TDM-ben évente megbetegedett 14 életév alatti gyermekek száma 1978 és 1988 között megkétszerezıdött, napjainkra pedig közel megnégyszerezıdött. Győrős É. et al 2011 A sikeres megelızés egy egész életre szóló, napi többszöri inzulinkezelést igénylı- és súlyos, krónikus érszövıdmények veszélyével járó megbetegedés elmaradását jelenthetné. Skyler et al 1993

3 β-sejt t tömeg Genetikai hajlam HLA DQA1 DQB1 DRB1 Környezeti faktorok.: triggerek és s regulátorok Seroconversio Immun markerek (IAA,GAD,IA-2A) Elsıfázis zisú inzulin válasz elvesztése se Insulitis és s bétab ta-sejt senzitivitás károsító ingerekre Az 1-es típusú diabetes mellitus kórlefolyása C-peptid van C-peptid nincs Kölcsönhatás s a hajlamosító és védı gének közöttk Ido (év)( M a n i f e s z t diabetes Atkinson MA, 2001

4 Hajlamosító gének (genetikai Prediktív értékük: markerek) 1-es típusú cukorbetegek elsıfokú rokonságában fokozott (10x-es rizikó!) az általános népességben is - az újabb kutatások alapján- felértékelıdött!

5 Kockázat HLA HLA DRB1 HLA DQA1 HLA DQB1 Magas 0401, 0402, Mérsékelt Gyenge vagy mérs védelem Erıs védelem HLA-DR és HLA-DQ haplotípusok és az 1-es típusú DM kockázata ( Magas kockázat=recesszív, erıs védelem = domináns) Atkinson MA 2001

6 Az 1-es típusú diabétesz iránti öröklött hajlamért felelıs gének Lukács K, Herman R: Gyermekgyógy Továbbképzı Szemle 2007 HLA DR-DQ INZULIN GÉN CTLA4 PTPN22 Kromoszóma régió 6p21 11p15.5 2q33 1p13 Gén/polimorfizmus DQB1 DRB1 HLA B 1.5 VNTR 2.(-23) HphI 1.+49A /G 2. A6230 G (CT60) C1858T (Arg620Trp) Varián s protektív hajlamosít ó Lásd 3. táblázat Lásd 3. táblázat VNTR III. osztály (HphI AT/TT) VNTR I. osztály (HphI AA) +49A 6230A +49G 6230G 1858 CC 1858 CT 1858 TT Relatív rizikó ~ ~3.5 Szerep Antigén prezentáció T-sejt aktiválás inzulinspecifikus centrális immuntole -rancia kialakítása (thymusba n) T-sejt aktiváci ó downregulác iója T-sejt aktiváció downregulációja Genetikai marker gyakorlati jelentısége Felhasználható rizikó becslésre: - T1D hajlamos egyének azonosítására - prediktív szőrésre -IAA kialakulásá t determinál ja IAA pozitív személyek ben -Inzulin intervenció prevenciós Nem ismert. 1.Prediabétesz progresszióját befolyásolja. 2.Közös prediszponáló faktor más autoimmun betegségekre. 3. Gram pozitív

7 Fontosabb környezeti tényezık 1. Vírusok Coxsackie B4-vírus cytomegalo (CMV) vírus enterovírusok Epstein-Barr (EB) vírus 2. Korai csecsemı táplálás tehéntej-fehérjék glutenek, bovin inzulin 3. Toxinok N-nitroso származékok magas nitrát tartalmú ivóvíz rodenticidek 4. Egyéb psychés stressz éghajlat ( Észak-Dél elmélet) D vitamin hiány bélflóra?

8 A praediabeteses állapot korai felismerésének lehetıségei a genetikai markerek vizsgálata az immun markerek ( szigetsejt ellenes autoantitestek vizsgálata) inzulintermelı kapacitás mérése (az intravénás glukóz terhelést követı korai inzulin -válasz mérséklıdése vagy elmaradása)

9 IMMUN MARKEREK (AUTOANTITESTEK)

10 Immun markerek praediabeteses és diabeteses állapotban ICA (islet cell antibodies) sziget-sejt ellenes antitestek IAA (insulin auto-antibodies) inzulin autoantitestek,praediabetesben és fiatalkorú diabetesesekben GADA (glutaminsav dekarboxilase)=anti 64 kda antigén; n; stiff man szindrómában, praediabetesben IA-2A (ICA 512) tyrosin phosphatase (islet cell antigen 2) ellenes antitest, újonnan diagnosztizált 1DM-ben 48%-ban Zn-T-8 cink transzporter 8 ellenes autoantitest

11 Diabetes manifesztáció és autoantitest szám összefüggése (GAD, IA-2A, IAA) Percent not Diabetic Abs 2 Abs 1 Ab ,5 5 7, ,5 15 Years of Follow-up 3 Ab n = Abs n = Abs n = Verge et al. 1996

12 ELSİFÁZISÚ INZULIN VÁLASZ (inzulintermelı kapacitás) ii

13 Elsıfázisú inzulin válasz követése praediabeteses elsıfokú rokonokban log FPIR (1+3' insulin) Years prior to diabetes Melbourne Pre-Diabetes Study (Colman PG & Harrison LC)

14 A praediabeteses állapot korai felismerésének lehetıségei a genetikai markerek vizsgálata az immun markerek ( szigetsejt ellenes autoantitestek vizsgálata) inzulintermelı kapacitás mérése (az intravénás glukóz terhelést követı korai inzulin -válasz mérséklıdése vagy elmaradása)

15 PREVENCIÓS STRATÉGIÁK

16 Az 1-es típusú DM prevenciójának fokozatai I.primaer prevenció alkalmazható a csak genetikai rizikót t hordozó egyedeknél; II.szekunder prevenció a genetikai rizikójú és már autoantitest pozitív egyedeknél l alkalmazható; III.tertier prevenció az 1-es 1 típust pusú DM klinikai manifesztációját követı, kezdeti periódusban dusban: célja az ú.n. remissziós s ( honeymoon )) fázis f meg- hosszabbítása sa

17 I.Primaer prevenciós lehetıségek a/ a csecsemıtáplálás módosítása b/ enterovírus ellenes vakcina c/ emelt adagú D vitamin pótlás

18 A csecsemıtáplálás módosítása -diabeteses gyermekek vérében a betegség kezdetén kimutathatók IgG és IgA típusú bovin szérum albumin és béta lactalbumin ellenes antitestek (finn, svéd és magyar megfigyelések) - az élet elsı 3 hónapjában tehéntej tartalmú tápszerrel táplált csecsemık késıbb szignifikánsan nagyobb arányban betegednek meg 1-es típusú diabetesben, mint a kizárólag anya- tejjel tápláltak (európai, kanadai és ausztráliai megfigyelések)

19 A csecsemıtáplálás módosítása TRIGR-study Az újszülöttkortól kezdıdı,nemzetközi, randomizált, prospektív, kettıs vak vizsgálat, az NIH támogatásával. A genetikai kockázatot mutató csecsemık az élet elsı 6-8 hónapjában az anyatej táplálás mellett randomizáltan tehéntej tartalmú-, vagy casein tartalmú tápszert kapnak hozzátáplálásra. Az utánkövetés 6-12 évig tart az immunmarkerek megjelenését illetve a manifeszt diabetes kialakulásának gyakoriságát regisztrálva a két csoportban. Akerblom HK et al 2005

20 Enterovírus ellenes vakcináció Kapcsolat az enterovírus infekció és az elsı béta-ejt ellenes autoantitest megjelenése között Újonnan diagnosztizált T1DM ben - emelkedett Coxsackie B4 ellenes IgM titer - autopsziás pankreászból a vírus kitenyészthetı volt Finnországban a diabetogén enterovírusok elleni vakcina kifejlesztése folyamatban van

21 Az UV sugárzás illetve a D vitamin pótlás jelentısége Csökkent UV sugárzás ( Új-Fundland, Skandinávia) és emelkedett T1DM incidencia összefüggése Új T1DM betegek szérumában csökkent D3 vitamin szint (Finnország) Genetikai rizikót hordozó csecsemık részére jelentısen emelt D3 vitamin pótlás ( USA)

22 D3 vitaminszint és 1TDM hajlam A 25 hydroxyvitamin D szérum szintjének prospektív vizsgálata (Harvard Univ.): 310 diabeteses fiatal felnıtt és 613 kontroll Ha a szérumszint < 75 nmol/l, az 44%-os rizikó fokozódással járt a 100 nmol/l < feletti értékkel szemben Munger KL et al 2013 D vitaminhiányos (< 20 nmol/l) serdülıkorú betegeknél a vitamin pótlás az anyagcserekontrollt (HbA1c) is javította! Margabanthu G et al 2013

23 II.Szekunder prevenciós lehetıségek a/ nikotinsavamid kezelés (ENDIT) b/antigén specifikus prevenció: -alacsony dózisú parenterális inzulin kezelés (DPT-1,SIP ) -intranasalis inzulin adagolás (DIPP)

24 Nikotinsavamid (NA) kezelés ENDIT-Study : nemzetközi, randomizált, prospektív és kettıs vak vizsgálat. Szigetsejt ellenes autoantitest pozitív-, elsıfokú 1TDM rokonok NA (20 mg/kg/die)-, illetve placebo kezelésben részesültek 5 évig. A diabetes incidenciája a két csoportban nem különbözött, de a vizsgálat számos új megállapítást eredményezett a betegség rizikójának genetikai, immunológiai és metabolikus markereirıl. Lancet 363:925-31,2004 Diabetologia 49:880-91, 2006

25 Antigén specifikus prevenció Korai kis dózisú inzulin (s.c. és per os ) kezelés DPT-1 Study (USA és Kanada): ICA pozitív elsı- és másodfokú rokonok (FPIR < 10%), kis dózisú inzulin s.c. illetve orális inzulin, vs. placebo. Értékelés 2002-ben: nem hatásos Schwabing Insulin Prophylaxis (SIP) Studie (Németország): ICA pozitív, elsıfokú rokonokban (FPIR < 5% ) kis dózisú s.c. inzulin a manifeszt diabetes kialakulását 2-3 évvel késleltette Kaufman FR et al.2001 Fuchtenbusch M,1998

26 Antigén specifikus prevenció Intranasalis insulin aerosol Ausztrál és finn prospektív vizsgálatok: Elsıfokú, antitest pozitív rokonok (átlag 10,8 év életkor) randomizáltan insulin vagy placebo kezelést kaptak 2x6 hónapig ( crossover ). Diabetes mentes maradt 67% a 3 éves utánkövetés ideje alatt, de késıbb már nem volt szignifikáns különbség Harrison et al. 2004,Nato-Salonen et al 2008

27 III.Tertier preventio: Immunszupresszio, immunmodulatio immun-szupresszió (cyclosporin A, glukokortikoidok, imurán) gyulladás-gátlók adása (indomethacin, ketotifen) nemspecifikus immun-modulatio (plazmapheresis, lymphocyta transfusio, interferon, levamisol)

28 Tertier preventio Cyclosporin kezelés French Study és Canadian Study: 6-9 hónapos, nagy adagú kezelés alatt a betegekben teljes ill. részleges remisszió szignifikánsan gyakrabban jelentkezett mint a kontroll csoportban ( Nephrotoxicitás!) Feutren G et al Martin S et al. 1991

29 Tertier preventio - újabb perspektívák A klinikai diagnózis idején a szigetsejtek száma kevésbé csökkent, mint korábban feltételezték ( mivel csak a sejtek inzulin-tartalmát mérték ) Újabb immun modulációs módszerekkel (állatkísérletekben) sikerült a remissziós stádiumot nagymértékben meghosszabbítani Bach JF 2001 Chatenoud L 2002

30 DiaPep Vakcináció Peptid intervenció: vaccinatio a hıshock-protein (HSP) peptid- epitópjának (DiaPep277) parenteralis adásával cél: az autoreaktív T-sejtek gátlása révén az IFN-γ elválasztás mérséklése ( ezáltal a béta-sejt destructio fékezése ) Raz I et al Schloot NC et al. 2006

31 Preservation of Fasting Basal C-peptide: Paediatric Patients (study 521) All Patients Stratified mid and low risk HLA C-peptide nmol /l Placebo 0.2mg Diapep277 1mg Diapep277 *p=0.047 *p=0.021 C-peptide nmol /l Placebo 0.2mg DiaPep277 1mg DiaPep277 p=0.09 *p= Months Months P values from unpaired t test with Welch s correction

32 Anti CD3 monoklonális antitest kezelés Újonnan diagnosztizált T1DM betegek random parenterális CD3 ( a limfociták felszínén expresszálódó CD3 antigén ellenes) ill. placebo kezelést kaptak 2 hétig Ezt követıen 2 évig közel remissziós állapotban maradtak ( megtartott C-peptid secretio, csökkent inzulin igény) Utánkövetés során 5 évig megtartott állapot! Harold et al 2005 /2009

33 Anti CD20 kezelés A CD20 antigén a B limfociták aktiválásában és növekedésük szabályozásában játszik szerepet Anti CD20 monoklonális antitest (Rituximab) kezelés rheumatoid arthritisben hatásos ( csökkenti az érett B limfociták számát) Újonnan felismert T1DM betegek rövid idıtartamú Rituximab kezelése 12 hónapos remisszió közeli állapotot tartott fenn Pescovitz et al 2009

34 Abatacept immunterápia Abatacept (CTLA4 és IgG immunglobulin) rheumatoid arthritisben hatásos gyógyszer Új T1DM betegek immun moduláns kezelése Abatacept-el a T lymphocyták aktivációjának csökkentése révén Eredmények( 2 éves után követés ): - a kezelt csoportban tartósan szignifikánsan kisebb volt az inzulin igény a kontrollokhoz viszonyítottan Orbán T. et al 2011

35 Regulátor T-limfocita (T-reg) kezelés Ex vivo izolált és szaporított T-reg sejtek infúziós beadása újonnan dg. T1DM gyermekeknek Cél: az autoimmun folyamat lassítása Eredmények: tartósan magasabb C-peptid szintek és szign. kisebb inzulin szükséglet a kontrollokhoz képest Két beteg még 11 hónap elteltével sem igényelt inzulin terápiát! Marek-Trzonkowska et al 2013

36 Következtetések Jelentıs elırehaladás az utóbbi két évtizedben, elsısorban a predictio területén A további kutatás feltételei: - Nil nocere - Kizárólag experimentális modellek alapján (ADA statement, 1990) Ígéretesek a primer prevenció területén a természetes csecsemıtáplálással és a D3 vitamin pótlással kapcsolatos felismerések, a tercier prevencióban pedig az egyre sikeresebb immun intervenciós beavatkozások. Madácsy L Orv Hetil 152: , 2011