!HU00000421T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 421 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 742911 (22) A bejelentés napja: 0. 04. 28. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 00742911 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 17404 A2 0. 11. 17. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 17404 B1 08. 11. 19. (1) Int. Cl.: C07D 13/04 (06.01) A61K 31/407 (06.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 08403 PCT/IT 0/000246 (30) Elsõbbségi adatok: RM040222 04. 0. 07. IT (72) Feltalálók: MINETTI, Patrizia Sigma-Tau Indust. Farmaceutiche, I-00144 Roma RM (IT); DI CESARE, Maria, Assunta c/o Sigma-Tau Industrie, I-00144 Roma RM (IT); GHIRARDI, Orlando, Sigma-Tau Indust. Farmaceutiche, I-00040 Pomezia RM (IT); TINTI, Maria, Ornella Sigma-Tau Indust. Farmaceut., I-00040 Pomezia RM (IT); CARMINATI, Paolo Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche, I-00040 Pomezia RM (IT) (73) Jogosult: SIGMA-TAU Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A., 00144 Roma (IT) (74) Képviselõ: Kerény Judit, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest (4) Atipikus antipszichotikus hatású dezalkilezett pirrolo[2,1-b]benzotiazepin-származékok (7) Kivonat HU 00 421 T2 A leírás terjedelme 14 oldal (ezen belül 4 lap ábra) A találmány tárgya (I) képletû pirrolo[2,1¹b]benzotiazepin-származékok, ahol A jelentése CH CH 2, C=CH; R jelentése hidrogén¹, halogénatom, 1 4 szénatomos alkoxi¹, 1 4 szénatomos alkil-tio¹, 1 4 szénatomos alkil¹, 6 szénatomos cikloalkilcsoport; R 1 jelentése 1¹piperazinil¹, 1¹homopiperazinil- és 1¹piperidinilcsoport; R 2 jelentése hidrogénatom, 1 4 szénatomos alkoxi, 1 4 szénatomos alkil-tio, 1 4 szénatomos alkil, CHO, CH=NOH, CH 2 OH. Az (I) képletû vegyületeket atipikus antipszichotikus hatás jellemzi, ezért gyógyszerként használhatók különösen skizofrénia, paranoid állapotok, mániás-depressziós állapotok, az affektív terület rendellenességei, szociális hanyatlás, személyiséghanyatlás és hallucinációk kezelésére és megelõzésére. A vegyületek kedvezõ farmakokinetikai tulajdonságokkal is rendelkeznek. Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 199. évi XXXIII. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta. (I)
1 HU 00 421 T2 2 A találmány területe A jelen találmány tárgya jó farmakokinetikai profillal jellemzett, atipikus antipszichotikus hatású pirrolo[2,1¹b]benzotiazepin-származékok. A jelen találmány kiterjed a vegyületek elõállítására, gyógyszerként, különösen atipikus antipszichotikumként történõ alkalmazására, valamint a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre. 1 2 30 3 40 4 0 A találmány háttere Az atipikus antipszichotikumok a pszichotikus rendellenességek kezelésére és megelõzésére szolgáló gyógyszerek fontos csoportját képviselik. Ezeket a gyógyszereket javasolták az elõzõ generációjú antipszichotikumok, azaz a jelentõs és súlyos mellékhatásokat mutató tipikus antipszichotikumok alkalmazásából eredõ problémák elhárításának eszközeként. Kedvezõ terápiás alkalmazású atipikus antipszichotikus szer példája található a pirrolo[2,1¹b]benzotiazepin szerkezetû polikondenzált heterociklusok osztályában, melyek a jelen bejelentõ nevében benyújtott WO 00/0679 és WO 02/17 sz. nemzetközi szabadalmi bejelentésekben szerepelnek. Ezen bejelentések közül az elsõ olyan vegyületeket ír le, amelyekben a tiazepingyûrûben a 9¹es és ¹es szénatom közötti kötés telített; ellenben a második bejelentés szerint ez a kötés telítetlen, és ezt az utóbbi vegyületosztályt általánosan enaminoknak is nevezik. Mindkét vegyületosztály a 9¹es helyzetben a következõk közül választott csoportot tartalmazza: 1 4 szénatomos dialkil-amin¹, 4¹alkil-1-piperazinil¹, 4¹hidroxi-alkil-1-piperazinil¹, 4¹alkil-1-piperazinil- és 4¹alkil-1-homopiperazinil-csoport. Különösen elõnyösek azok a vegyületek, amelyek a 9¹es helyzetben a következõ csoportok egyikét hordozzák: 4¹alkil-1-piperazinil¹, 4¹hidroxi-alkil-1-piperazinil¹, 4¹alkil-1-piperidinil¹, 4¹alkil-1-homopiperazinil-csoport, melyek mindegyikének közös jellemzõje a heterociklusos gyûrû 4¹es helyzetében található alkilcsoport. Közelebbrõl, a WO 00/0679 sz. szabadalmi bejelentésben leírt (S)(+)-7-klór-9-(4¹metil-piperazin-1¹il)- 9,-dihidropirrolo[2,1¹b][1,3]benzotiazepin, melyet a továbbiakban röviden ST14-nak nevezünk, atipikus antipszichotikus tulajdonságokat mutatott a klinikai referenciavegyületekkel (klozapin és olanzapin) összevetve, és a tipikus antipszichotikumokra jellemzõ extrapiramidális és/vagy neuroendokrin hatások elõfordulásának kisebb kockázata jellemzi. A WO 02/17 sz. szabadalmi bejelentésben leírt, és a továbbiakban röviden ST1899-nek nevezett 9¹(4¹metil-piperazin-1¹il)-pirrolo[2,1¹b]¹[1,3]benzotiazepin-vegyület szintén kedvezõ farmakológiai jellemzõket mutat, és az elõzõ vegyülettel összeverve az az elõnye, hogy nagyobb hatékonyságú és egyszerûbben elõállítható. Bár kielégítõ farmakológiai profillal rendelkeznek, a fenti szabadalmi bejelentésekben leírt vegyületek kinetikája javításra szorul, mert gyors lebomlás jellemzi õket. Tehát olyan vegyületek kívánatosak, amelyek farmakológiai profilja hasonló vagy akár jobb, de mindenképpen javított farmakokinetikai profillal rendelkeznek. A találmány összegzése A jelen találmány fõ célja olyan vegyületek biztosítása, amelyek a 9¹es helyzetben 1¹piperazinil- vagy 1¹homopiperazinil- vagy 1¹piperidinilcsoportot hordoznak, azaz a fenti szabadalmi bejelentésben leírt dezalkilezett analógok, mely vegyületek, mint atipikus antipszichotikumok, kedvezõ farmakológiai hatással rendelkeznek, és ugyancsak kedvezõ farmakokinetikai profillal jellemezhetõk. A jelen találmány további célja a vegyületek elõállítására szolgáló eljárások biztosítása. A jelen találmány további célja a vegyületek gyógyszerként történõ alkalmazása, különösen pszichotikus, pszichiátriai és neurológiai rendellenességek, különösen a mezolimbikus dopaminerg pálya megnövekedett aktivitásával és/vagy a mezokortikus dopaminerg alulmûködéssel kapcsolatos rendellenességek, pl. skizofrénia a pozitív és negatív tüneteivel, paranoid állapotok, mániás-depressziós állapotok, az affektív terület rendellenességei, szociális leépülés, személyiségleépülés és hallucinációk kezelésére és megelõzésére szolgáló gyógyászati készítmények elõállítására. Ezeket a vegyületeket atipikus antipszichotikus hatás jellemzi. A jelen találmány további célja legalább egy találmány szerinti vegyületet gyógyászatilag elfogadható hordozókkal és/vagy segédanyagokkal együtt tartalmazó gyógyszerkészítmények biztosítása. A találmányt részletesen ismertetjük a példák és az ábrák segítségével is. A találmány részletes leírása A jelen találmány szerinti vegyületek az alábbi (I) képlettel jellemezhetõk: ahol A jelentése CH CH 2 vagy C=CH; R jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1 4 szénatomos alkoxi¹, 1 4 szénatomos alkil-tio¹, 1 4 szénatomos alkil- vagy ¹6 szénatomos cikloalkilcsoport; R 1 jelentése 1¹piperazinil¹, 1¹homopiperazinil- és 1¹piperidinilcsoport; R 2 jelentése hidrogénatom, 1 4 szénatomos alkoxi¹, 1 4 szénatomos alkil-tio¹, 1 4 szénatomos alkil¹, CHO, CH=NOH, CH 2 OH csoport; azzal a megkötéssel, hogy ha R jelentése klóratom, akkor A nem lehet C=CH; optikai izomerjei, ezek elegyei és gyógyászatilag elfogadható sói. A 9¹es és ¹es helyzetben telített tiazepingyûrût tartalmazó (I) képletû vegyületek esetében a 9¹es hely- (I) 2
1 HU 00 421 T2 2 1 2 30 zetet egy királis centrum jellemzi. A jelen találmányhoz tartozó vegyületek egyaránt lehetnek racém elegyek vagy különálló (R)¹ és (S)-izomerek. Az (I) képletben R jelentése elõnyösen bróm¹, klór- (kivéve, ha A jelentése C=CH), fluor- vagy hidrogénatom, még elõnyösebben hidrogén¹, klór- vagy fluoratom; R 1 jelentése elõnyösen piperazin-1-il-csoport és R 2 jelentése elõnyösen hidrogénatom. A jelen találmány szerinti elõnyös vegyületek a következõk: (+)-9-(piperazin-1¹il)-9,-dihidropirrolo[2,1¹b][1,3]benzotiazepin; ( )-9-(piperazin-1¹il)-9,-dihidropirrolo[2,1¹b][1,3]benzotiazepin; (±)-7-klór-9-(piperazin-1¹il)-9,-dihidropirrolo[2,1¹b][1,3]benzotiazepin (ST87); (S)-7-klór-9-(piperazin-1¹il)-9,-dihidropirrolo[2,1¹b][1,3]benzotiazepin (ST2432); (R)-7-klór-9-(piperazin-1¹il)-9,-dihidropirrolo[2,1¹b][1,3]benzotiazepin; (+)-7-fluor-9-(piperazin-1¹il)-9,-dihidropirrolo[2,1¹b][1,3]benzotiazepin, 9-(piperazin-1¹il)-pirrolo[2,1¹b][1,3]benzotiazepin (ST2472); 7-fluor-9-(piperazin-1¹il)-pirrolo[2,1¹b][1,3]benzotiazepin; 1-metil-9-(piperazin-1¹il)-pirrolo[2,1¹b][1,3]benzotiazepin. A találmány további tárgya eljárások (I) képletû vegyületek elõállítására. A találmány elsõ megvalósítása szerint az eljárás a következõ lépésekbõl áll: a) a megfelelõ 4¹alkil-(homo)piperazin-1-il-pirrolo[2,1¹b]benzodiazepint vagy 4¹alkil-piperidin-1-ilpirrolo[2,1¹b]benzodiazepint vagy 4¹alkil-(homo)piperazin-1-il-dihidropirrolo[2,1¹b]benzotiazepint vagy 4¹alkilpiperidin-1-il-dihidropirrolo[2,1¹b]benzotiazepint a kívánt klór-hangyasav-alkil-észterrel kezelve a nitrogénatom megfelelõ amidját kapjuk a (homo)piperazinvagy piperidingyûrû 4¹es helyzetében; b) az így kapott amidot ezt követõen hidrolizálva a nitrogénatom felszabadul; c) a b) lépésben kapott vegyületbõl esetleg sót képezünk. Egy másik változat szerint az (I) képletû vegyületeket a következõ lépésekbõl álló eljárással is elõállíthatjuk: a) a WO 00/0679 sz. szabadalmi bejelentésben leírt módon kapott 9¹es helyzetû megfelelõ ketonokat para-toluolszulfonsavval és piperazin-hexahidráttal kezelve a megfelelõ enaminokat kapjuk; b) a megfelelõ enaminokat ezt követõen hidridekkel ecetsavban redukáljuk, így a megfelelõ telített termékeket kapjuk; c) a b) lépésben kapott vegyületbõl esetleg sót képezünk. A jelen találmány szerinti vegyületeket könnyen elõállíthatjuk a fenti szabadalmi bejelentésekben leírt anyagokból, azaz a megfelelõ ketonokból kiindulva, melyek szintézisét a WO 00/0679 sz. szabadalmi bejelentésben írták le. Az elõállított prekurzort a találmány szerinti eljárásokkal kezeljük a következõ reakcióvázlatokban illusztrált módon, számos elõnyös vegyületre adott példával, de az eljárás könnyen általánosítható az összes (I) képletû vegyületre az átlagos tudású szakember számára a területen elérhetõ normál általános tudás alapján. 1. reakcióvázlat R=Cl, R2=H, A=CHCH 2 ST14 R=H, R2=H, A=C=CH ST1899 R=Cl, R2=H, A=CHCH 2 (dihidroklorid ST2432) R=H, R2=H, A=C=CH ST2472 A prekurzort (pl. ST14¹at vagy ST1899¹et) klórhangyasav-alkil-észterrel, pl. klór-hangyasav-etil-észterrel kezeljük, így a nitrogénatom megfelelõ amidját kapjuk a piperazingyûrû 4¹es helyzetében. Az így kapott amid ezt követõ hidrolízisével felszabadul az említett nitrogénatom. Az így kapott vegyületbõl az irodalomból ismert teljesen szokásos módszerekkel esetleg sót képezhetünk. 3
1 HU 00 421 T2 2 2. reakcióvázlat R=H, Cl R=H ST2472 R=Cl R=Cl ST87 R=Cl ST216 (acetát ST216) A WO 00/0679 sz. szabadalmi bejelentésben leírt módon szintetizált ketont para-toluolszulfonsavval és piperazinnal kezeljük a megfelelõ enamin elõállítására. Ezt követõen hidridekkel ecetsavban redukálva a megfelelõ hidrogénezett termékeket kapjuk. Az egyes enantiomerformák szétválasztása a szakterületen jártas szakember számára ismert módszerekkel, pl. a WO 00/0679 sz. szabadalmi bejelentésben leírtak szerint történhet. A találmány további tárgya olyan gyógyszerkészítmények, amelyek legalább egy (I) képletû vegyület gyógyászatilag elfogadható segédanyagokkal és/vagy hordozókkal képezett elegyét és esetleges további, a kombinációs terápiában pszichózisok kezelésére és megelõzésére használatos hatóanyagokat tartalmaznak. A gyógyászati készítmények részletes leírását illetõen utalunk a WO 00/0679 és WO 02/17 sz. szabadalmi bejelentésekre, különös tekintettel a pszichózisok kezelésére és megelõzésére használatos más hatóanyagokkal képezett kombinációk tekintetében. A jelen találmány szerinti vegyületeket erõs antipszichotikus hatás jellemzi, és az atipikus antipszichotikumokra jellemzõ farmakológiai profillal rendelkeznek, ahogy ezt a WO 00/679 sz. szabadalmi bejelentésben leírtak szerint végrehajtott farmakológiai kísérletek bizonyítják, és ezért hasznosak az akut és krónikus pszichotikus rendellenességek kezelésére és megelõzésére szolgáló gyógyszer elõállítására. A találmány szerinti vegyületekkel kezelhetõ akut és krónikus pszichotikus rendellenességek például a következõk lehetnek: skizofrénia, paranoid állapotok, mániás-depressziós állapotok, az affektív terület rendellenességei, szociális hanyatlás, személyiséghanyatlás, hallucinációk, evési rendellenességek (pl. anorexia) és hasonló rendellenességek. A további indikáció lehet analgézia/anesztézia, neuroleptikus anesztézia, idõskori szorongásos jelenségek és extrapiramidális rendellenességek. Azok az (I) képletû vegyületek, amelyekben a 9¹es és ¹es szénatom között vegyértékvonal van és R jelentése hidrogén¹, fluor- vagy brómatom, hasznosak olyan gyógyszer elõállítására, amellyel az érzelmi és a kognitív szférát érintõ skizofrénia negatív tünetei kezelhetõk, különösen ha ez a negatív tünet demencia. Azok az (I) képletû vegyületek, amelyekben a 9¹es és ¹es szénatom közötti kötés telítetlen, olyan 2 30 3 40 4 0 gyógyszer elõállítására használhatók, amellyel a dopaminerg neurotranszmisszió hiperaktivációs állapotai kezelhetõk, különösen ha ez a mezolimbikus pályát érinti, és/vagy kezelhetõk a mezokortikális dopaminerg alulmûködés állapotai. Ezek az állapotok például skizofréniában nyilvánulhatnak meg, annak pozitív és negatív tüneteivel. Azok az (I) képletû vegyületek, amelyekben a 9¹es és ¹es szénatom közötti kötés telítetlen, olyan gyógyszer elõállítására is alkalmazhatók, amely paranoid állapotok, mániás-depressziós állapotok, az affektív szféra rendellenességei, szociális hanyatlás, személyiséghanyatlás, hallucinációk vagy kognitív mûködési zavarok kezelésére hasznosak. Az (I) képletû vegyületeket rendszerint 1 0 mg/die dózistartományon belül, a kezelendõ betegség súlyosságától és akut vagy krónikus komponensétõl függõen adagolhatjuk. Azonban a kezelõorvos döntése alapján tartományon kívül esõ dózisok is alkalmazhatók. A jelen találmány szerinti vegyületeket kedvezõ farmakokinetikai profil jellemzi. A következõ példák a találmány további illusztrálását szolgálják. Az ábrák leírása 1. ábra: ST1899 patkány- és egérmikroszómákban mutatott metabolikus profilja 1 percnél, az alapvonalhoz képest. A felülúszók hepatikus mikroszómákkal történõ inkubálás utáni HPLC analízisének eredményei. 2. ábra: ST1899 majommikroszómákban mutatott metabolikus profilja 1 percnél, az alapvonalhoz képest. A felülúszók hepatikus mikroszómákkal végzett inkubálást követõ HPLC analízisének eredményei. 3. ábra: ST2472 patkány- és egérmikroszómákban mutatott metabolikus profilja 1 percnél, az alapvonalhoz képest. A felülúszók hepatikus mikroszómákkal végzett inkubálást követõ HPLC analízisének eredményei. 4. ábra: ST2472 majommikroszómákban mutatott metabolikus profilja 1 percnél, az alapvonalhoz képest. A felülúszók hepatikus mikroszómákkal végzett inkubálást követõ HPLC analízisének eredményei. 4
1 HU 00 421 T2 2 Példák 1. példa (1. reakcióvázlat) a) Etil-4-(7¹klór-9,- dihidropirrolo[2,1¹b][1,3]benzotiazepin-9¹il)- piperazin-karboxilát 340 mg, 1,02 mmol ST14¹at, 3 ml 1,2-diklóretánt, ml klór-hangyasav-etil-észtert és mg dimetil-amino-piridint kalcium-klorid-dugóval ellátott refluxkondenzálóval és hõmérõvel felszerelt, dupla nyakú, 0 ml¹es vízmentes lombikba helyezünk. Az elegyet keverés közben 3 órán keresztül refluxhõmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet ezután szobahõmérsékletre hûtjük, 0 ml metilén-kloriddal hígítjuk, és 3 0 ml vízzel addig mossuk, amíg a ph semleges nem lesz. A metilénes oldatból nátrium-szulfáton történõ vízmentesítés és az oldószer lepárlása után 400 mg olajat nyerünk, melyet szilikagélen kromatográfiásan tisztítunk, oldószerként hexán és etil-acetát 80: arányú elegyét használjuk. 280 mg cím szerinti terméket kapunk 70%¹os termeléssel. TLC: petroléter [40 70]/AcOEt (80:); Rf: 0,70. HPLC: LiChrosorb RP 18 ( m); víz/acetonitril (40:); 0,8 ml/perc; U.V. =MaxAbs; Rt 2,78 perc a cím szerinti terméknek megfelelõen. 1 H NMR (CDCl 3 ): szerkezet a megadott tartományon belül. 13 C NMR (CDCl 3 ): szerkezet a megadott tartományon belül. b) 1¹[(9S)-7-Klór-9,- dihidropirrolo[2,1¹b][1,3]benzotiazepin-9¹il]- piperazinium-diklorid (ST2432) 280 mg, 0,71 mmol elõzõ lépésben kapott terméket és 400 mg, 7,0 mmol kálium-hidroxidot kalcium-klorid-dugóval ellátott refluxkondenzálóval és hõmérõvel felszerelt, dupla nyakú, 0 ml¹es vízmentes lombikba helyezünk. Az elegyet refluxhõmérsékleten 1 órát keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítva olajat kapunk, melyet szilikagélen kromatográfiásan tisztítunk, etil-acetát és metanol 8:2/6:4 arányú gradiensét használjuk. Így 186 mg terméket kapunk 81,3%¹os termeléssel, melyet ezt követõen klórhidrálva kapjuk a cím szerinti vegyületet. TLC: metanol/acoet/et 3 N (1:1+0, cc); Rf: 0,1. HPLC: LiChrosorb RP 18 ( m); víz/acetonitril (40:); 0,8 ml/perc; U.V. =MaxAbs; Rt: 2,78 perc. 1 H NMR (CDCl 3 ) 7,1 (d, 1H, J=2,4 Hz), 7,30 (d, 1H, J=8, Hz), 7,06 (dd, 1H, J=8,, 2,4 Hz), 6,86 (m, 1H), 6,29 (m, 1H), 6,0 (m, 1H), 4,71 (dd, 1H, J=14,0, 8,6 Hz), 4,4 (dd, 1H, J=14,0, 3,4 Hz), 3,9 (dd, 1H, J=8,6, 3,4 Hz), 2,61 2,2 (m, 8H). 2. példa (2. reakcióvázlat) a) 9¹Piperazin-1-il-pirrolo[2,1¹b][1,3]benzotiazepin (ST2472) 190 mg (0,88 mmol) pirrolo[2,1¹b]benzotiazepin- 9(H)-ont,,13 g (0,026 mol piperazin-hexahidrátot és 4,3 g (0,024 mol) para-toluolszulfonsavat keverés 1 2 30 3 40 4 0 közben egy lombikban reagáltatunk. A reakcióelegyet 180 C¹ra melegítjük, és 7 órát hagyjuk reagálni. A kapott kocsonyás masszát etil-acetátban feloldjuk, és a szerves fázist vízzel háromszor mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. mg terméket kapunk, melyet szilikagélen tisztítunk, AcOEt/MeOH 1:1 arányú elegyével eluálunk. 43 mg olajat kapunk 17,2% termeléssel. TLC: AcOEt/MeOH/NH 3 (1:1:0,3 ml); Rf=0,4. HPLC: LunaCN ( m); víz/ch 3 COONH 4 (2:7); 1,0 ml/perc; U.V. =2 nm; Rt=12,04 perc. 1 H NMR (CDCl 3 ) 7,6 (d, 1H), 7, (d, 1H), 7,3 (dd, 2H), 6,7 (m, 1H), 6,6 (s, 1H), 6,2 (m, 1H), 6,1 (m, 1H), 3 (4H), 2,9 (4H), 2,6 (széles, 1H, NH). 3. példa (2. reakcióvázlat) a) 7¹Klór-9-(1¹piperazinil)-9,- dihidropirrolo[2,1¹b][1,3]benzotiazepin-acetát (ST216) 00 mg (1,7 mmol) 1¹[(9S)-7-klór-9,-dihidropirrolo[2,1¹b][1,3]benzotiazepin-9¹il]-piperazint (melyet 7¹klór-pirrolo[2,1¹b][1,3]benzotiazepin-9(H)-onból kiindulva a 2. példában az ST2472¹re leírt eljárás szerint szintetizálunk) egy keverõrendszerrel ellátott lombikban 30 ml CH 3 COOH-ban szolubilizálunk; 0 C¹on óvatosan hozzáadunk 400 mg NaBH 4 ¹et, és szobahõmérsékleten 2 órát keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és az így kapott olajat AcOEt-ben szolubilizáljuk, 1 N NaOH-dal kétszer, végül vízzel mossuk; a szerves fázist ezután vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. 300 mg fehér szilárd anyagot kapunk 2%¹os termeléssel. Analízis: a szerkezet megadott tartományán belül (lásd ST2432). 4. példa (1. reakcióvázlat) a) Etil-4-pirrolo[2,1¹b][1,3]benzotiazepin-9-ilpiperazin-1-karboxilát 1 ml vízmentes metilénben oldott 3 g, 0,01 mol ST1899¹et és 1, g dimetil-amino-piridint (DMAP) vízmentes lombikba helyezünk; az oldathoz hozzácsepegtetünk ml klór-hangyasav-etil-észtert. A reakcióelegyet keverés közben szobahõmérsékleten és egy tökéletesen zárt rendszerben tartjuk órán keresztül. Az oldószert ezután a reakcióelegybõl vákuumban lepároljuk egy kálium-klorid-csapdával. Fehér szilárd anyagot kapunk, melyet szilikagélen kromatográfiásan tisztítunk (etil-acetát/hexán 9:/80:). 3 g cím szerinti terméket kapunk. Termelés: 90%. TLC: etil-acetát/hexán (2:8); R f =0,3. 1 H NMR (CDCl 3 ) 7,6 (d, 1H), 7, (d, 1H), 7,3 (dd, 2H), 6,7 (m, 1H), 6,6 (s, 1H), 6,2 (m, 1H), 6,1 (m, 1H), 4,1 (q, 2H), 3, (4H), 2,8 (4H), 1,2 (t, 1H). b) 9¹Piperazin-1-il-pirrolo[2,1¹b][1,3]benzotiazepin (ST2472) 3 g, 8,9 mmol elõzõ lépésben kapott terméket, 22 ml n¹butanolt és 4,9 g, 8,9 mmol kálium-hidroxidot
1 HU 00 421 T2 2 egy kalcium-klorid-fedõvel ellátott refluxkondenzálóval és hõmérõvel felszerelt, dupla nyakú, 0 ml¹es vízmentes lombikba helyezünk. Az elegyet 3 órát refluxhõmérsékleten keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a kapott szilárd anyagot AcOEt-ben szolubilizáljuk, és vízzel addig mossuk, amíg a ph semleges nem lesz. A szerves fázist ezután vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 2 g terméket kapunk, amelyet szilikagélen kromatográfiásan tisztítva (etil-acetát/metanol 7:3/6:4 arányú gradiense) 1, g terméket kapunk %¹os termeléssel. Az analízishez lásd a 2. példát (2. reakcióvázlat). A racém elegyek lehetséges felbontását illetõen utalunk a fent említett WO 00/0679 sz. szabadalmi bejelentésben szereplõ leírásra. 1 2. példa Az ST1469 vegyület és megfelelõ ST87 dezmetilszármazékának farmakokinetikája. Az egyes termékek mol/kg orálisan adagolt dózisának hatása patkányon ST1469 adagolása patkánynak (1. táblázat) Az ST1469 orális adagolását követõen addig nõnek a molekula plazmakoncentrációi, amíg el nem érik a kb. 280 pmol/ml maximumkoncentrációt (Cmax.) 2 órával az adagolás után. Az ST1469 gyorsan eltûnik, amit a kevesebb mint 3 óra felezési idõ is mutat. Az ST1469 termék eltûnése fõként a metabolizmus eredménye, amit dezmetilezett metabolitjának (ST87) azonnali megjelenése mutat, amely az elsõ mintától jobbra (0, h) nagyobb plazmakoncentrációkat eredményez, mint az ST1469 vegyület. Az ST87 lassabban éri el a Cmax.¹ot (Tmax.~3 óra), és ugyancsak lassabban tûnik el, mint az ST1469 (t1/2~ óra). ST87 adagolása patkánynak (1. táblázat) AZ ST87 vegyület adagolása után a felszívódás sebessége hasonló az ST1469 esetében megfigyelthez, és az adagolás után 2 órán belül eléri a Cmax.¹ot. Az ST87 eltûnési sebessége nagyságrendileg azonos marad az ST1469 adagolása után ugyanannál a molekulánál megfigyelt sebességgel. Ebbõl a kísérletbõl kiderül, hogy az adagolt metabolit szisztemikus szinten sokkal nagyobb koncentrációt eredményez, mint a metabolitnak az ST1469 adagolása utáni képzõdését követõen mért érték, ahogy ezt az 1. táblázatban bemutatott farmakokinetikai paraméterek is bizonyítják. 1. táblázat Az ST1469 termék és megfelelõ ST87 dezmetilszármazékának farmakokinetikai paraméterei az egyes termékek mol/kg dózisának orális adagolása után patkányokban A) Kezelés Anyag Tmax. (óra) Cmax. (pmol/ml) AUCz (pmol*h/ml) t1/2 (óra) ST1469 ST1469 Átlag 1,8 280 1480 2,9 SD 1,3 123 780 0,8 CV% 68,6 43,8 2,7 28, ST1469 ST87 Átlag 3,2 447 41 4,9 SD 2,8 3 36 1,3 CV% 87 23,1 7,6 2,9 B) Kezelés Anyag Tmax. (óra) Cmax. (pmol/ml) AUCz (pmol*h/ml) t1/2 (óra) ST87 ST87 Átlag 2,0 4 089 32 227 4,4 SD 2 21 078 1,2 CV% 0,0 49, 6,4 26,8 SD=standard eltérés CV=variációs együttható ST1469 és ST1899 és megfelelõ dezmetilszármazékaik: ST87 és ST2472 antipszichotikus hatásának kiértékelése. Kezelés hatása az aktív elkerülési tesztben Antipszichotikus gyógyszer növekvõ dózisainak patkánynak történõ alkalmazása az elkerülési reakció gátlását okozza, valamint a menekülési reakciók számának növekedését idézi elõ a reakcióhiány növekedése nélkül (eredménytelenség). Az állatok elkerülési viselkedésének ez a módosulása jellemzõ az antipszichotikus hatékonyságú vegyület adagolásának hatására, mely vegyület szelektíven blokkolja a feltételes reflexet az adott dózistartományokon belül. Ez a viselkedési kiértékelés lehetõvé teszi egy termék antipszichotikus hatékonyságának kimutatását és meghatározását. Kísérleti eljárás 180 g testsúlyú (Charles River), hímnemû Fischer 344 patkányokat használunk. Az ST1469 és ST87 termékeket orálisan adagoljuk az állatoknak, a 6
1 HU 00 421 T2 2 teszt elõtt perccel. Az ST1469 terméket 0,7 mg/ ml/kg (1,84 mol/kg), 1, mg/ ml/kg (3,69 mol/kg), 3 mg/ ml/kg (7,37 mol/kg) és 6,0 mg/ ml/kg (14,7 mol/kg) dózisban adagoljuk. Az ST87 terméket az alábbi dózisokban használjuk: 2 mg/ ml/kg (6,2 mol/kg), 3 mg/ ml/kg (9,38 mol/kg), 4 mg/ ml/kg (12,0 mol/kg), 6 mg/ ml/kg (18,76 mol/kg) és 8 mg/ ml/kg (2,01 mol/kg). Az ST1899 termék és ST2472 származéka antipszichotikus hatékonyságának kiértékeléséhez mindegyik vegyületet a következõ dózisokban adagoljuk: 0,7 mg/ ml/kg ( mol/kg), 1, mg/ ml/kg ( mol/kg), 3 mg/ ml/kg ( mol/kg); és 0,2 mg/kg (0,88 mol/kg), 0, mg/kg (1,76 mol/kg), 1,0 mg/kg (3,72 mol/kg) és 2 mg/kg (7,06 mol/kg). Az elkerülési viselkedés kiértékelési teszthez egy Ugo Basile berendezést használunk, amely egy elválasztófallal két rekeszre osztott mûanyag ketrecbõl áll, a két szektor között egy nyílás biztosította az átjárhatóságot. A két szektor mindegyikét a ketrecet borító plexiüveg tetõ felett elhelyezett wattos lámpával lehet megvilágítani. Egy programozószerkezet lehetõvé teszi a feltétlen és megkülönböztetõ ingerek tartamának és gyakoriságának szabályozását, és a kísérleti adatokat egy számítógépes rendszer rögzíti. A kísérlet folyamán a megkülönböztetõ ingert (fény) a feltétlen inger (0,3 ma elektrosokk 4 mp¹ig) elõtt 3 másodperccel továbbítjuk. Minden kísérletben percenként egy tesztet végzünk, ami összesen napi tesztet jelent. Naponta egy kísérleti adagolás történik. Az eljárás abból áll, hogy a patkányok 1 percig ismerkednek a kísérleti ketreccel, majd elkezdõdnek a tesztsorozatok, melyek kezdetét a fényinger jelzi; a megkülönböztetõ ingert néhány másodperc múlva egy elektromos sokk alkalmazása követi. A patkányok elkerülhetik a sokkot, ha a szomszédos rekeszbe menekülnek. A fény bekapcsolása után és az elektromos sokk elõtt mutatott reakciók félbeszakítják a megkülönböztetõ ingert, és elkerülésként értékelendõk; a sokk periódusa alatt mutatott reakciók mind a megkülönböztetõ ingert, mind a feltétlen ingert leállítják, és menekülésként értékelendõk; ha nincs elkerülés, akkor ez eredménytelenséget jelent. A kísérleti vegyületekkel történõ kezelés elõtt az állatokat kiválogatjuk a feladat teljesítésére való képességük szempontjából. A kezelés hatását vizsgáló tesztre azokat a patkányokat bocsátjuk, amelyek az alaptesztekben legalább 7%¹os elkerülést teljesítettek. Az eredményeket átlagként és standard hibaként fejezzük ki. A feltételes reflexek (elkerülések) számának alapján az ennek a változónak az értékét az alapértékekhez képest 0%-kal csökkenteni képes termékdózist (ED 0 ) nemlineáris regresszióval, a GraphPad Prism adatelemzõ program segítségével számítottuk ki. Eredmények ST1469 és ST87 hatása Az ST1469 termék dózisfüggõ módon gátolja az állatok elkerülési reflexet mutató képességét. 1 2 30 3 40 4 0 Az orálisan adagolt ST87 kísérleti termék képes csökkenteni az állatoknál az elkerülési reflexek kiváltását 2 mg/kg (6,2 mol/kg), 3 mg/kg (9,38 mol/kg), 4 mg/kg (12,0 mol/kg), 6 mg/kg (18,76 mol/kg) és 6 mg/kg (2,01 mol/kg) dózisban. Az elkerülési reflexek létrejöttét 0%-kal csökkenteni képes dózis értéke (ED 0 ) 3,27 mg/kg, ami,22 mol/kg-nak felel meg. Az ebben a kísérletben kapott adatok azt mutatják, hogy az ST87 vegyület hatékonysága hasonló az eredeti ST1469 vegyületéhez (ED 0 : 3,71 mg/kg, ami 9,11 mol/kg-nak felel meg) (2. táblázat). ST1899 és ST2472 hatása Az ST2472-vel történõ kezelés az elkerülési reflexek létrejöttének progresszív csökkenését és a menekülések növekedését okozza 0, mg/kg (1,76 mol/kg), 1,0 mg/kg (3,71 mol/kg) és 2 mg/kg (7,06 mol/kg) dózisban; 0, mg/kg és 1,0 mg/kg dózis alkalmazása esetén az eredménytelenségi arány különösen alacsony. 0,2 mg/kg (0,88 mol/kg) dózissal történõ kezelés nem módosítja lényegesen az állatok viselkedését. A feltételes reflexek létrejöttét az alapvonali értékekhez képest 0%-kal csökkenteni képes dózis (ED 0 ) 1,43 mg/kg (,0 mol/kg) (2. táblázat). A teszt lehetõvé tette ezen molekula antipszichotikus tulajdonságainak megfelelõ vizsgálatát, mely tulajdonságok hasonlónak bizonyulnak az eredeti ST1899 termék esetében mérthez (2. táblázat). 2. táblázat Aktív elkerülési teszt. A jelzett anyagokkal történõ orális kezelés. A táblázat az elkerülési arány változójának alapján számított ED 0 -értékeket adja meg Vegyület ED 0 ST87 ST1469 ST2472 ST1899 3,27 mg/kg,22 mol/kg 3,71 mg/kg 9,11 mol/kg 1,43 mg/kg,0 mol/kg 1,09 mg/kg 3,66 mol/kg 6. példa ST1899 és N¹demetilezett metabolitja, az ST2472 in vitro metabolikus stabilitása Ebben a kísérletben az ST1899 és metabolitja, az ST2472 metabolikus profiljait határoztuk meg patkány¹, egér- és majommikroszómákban. Anyagok és módszerek ST1899¹et és ST2472¹t külön-külön inkubáltunk a hepatikus mikroszómákkal. Minden vizsgált állatfajtára külön kísérletet végeztünk. Minden kísérlethez a tesztvegyületen kívül 7¹etoxi-kumarint (Sigma-Aldrich) is inkubáltunk a mikroszómák metabolikus hatása kiértéke- 7
1 HU 00 421 T2 2 lésének próbájaként: 7¹hidroxi-kumarint azonosítottunk a retenciós idõk alapján a szintetizált standardéval összevetve, és az oxidatív metabolizmus markereként használtuk. Mind a tesztvegyületet, mind a 7¹etoxi-kumarint 37 C¹on 1 percig inkubáltuk. A mikroszómákra vonatkozó információt a következõ 3. táblázatban összegezzük. 3. táblázat Fajta Törzs Nem Szállító Egér CD1 hímnemû prassis Patkány Sprague hímnemû prassis Dawley Majom Cynomolgus hímnemû in vitro technologies A tesztvegyületek, mikroszómák és reagensek mintákban használt névleges koncentrációit az alábbi 4. táblázatban foglaljuk össze. Anyag 4. táblázat ST1899 ST2472 7-Etoxi-kumarin Mikroszómák MgCl 2 -D-glukóz-6-foszfát NADP Glukóz-6-foszfát-dehidrogenáz Szacharinsav 1,4 lakton Koncentráció, g/ml, g/ml, g/ml 0, mg/ml 4,mM,mM 1,mM 1, egység/ml,mm MgCl 2 ¹ot, ¹D-glukóz-6-foszfátot, NADP¹t és glukóz-6-foszfát-dehidrogenázt használtunk az NADPH regeneráló oldatok (NRS) elõállítására. l, 0,1 M, ph 7,4 KH 2 PO 4 -pufferbõl, 0 l NRS-bõl és 0 l tesztvegyületbõl (vagy 7¹etoxi-kumarinból) álló standard oldatot adagoltunk 2 ml¹es Eppendorf tesztcsövekbe. A mintákhoz, akár mikroszómák vagy tesztvegyületek nélkül inkubálva, egyenlõ térfogatú 0,1 M, ph 7,4 KH 2 PO 4 -puffert adtunk. A reakciót 0 l mikroszomális szuszpenzió mintákhoz történõ adagolásával indítottuk, és kiválasztott idõkben 00 l metanol hozzáadásával állítottuk le. A mintákat összeráztuk és 8000 RPM-nél 4 C¹on percig centrifugáltuk. A felülúszókat használtuk a HPLC analízishez. A 7¹etoxi-kumarint, ST1899¹et és ST2472¹t az alábbiakban leírt HPLC módszerek szerint analizáltuk. HPLC feltételek HPLCJasco PU 80 plus, Jasco LG 80 02 hármas gradiensegységgel és Jasco DG 80 3 3 vonal gázmentesítõvel (vagy ekvivalenseivel) felszerelt intelligens HPLC szivattyú. Jasco AS 90 intelligens automata mintavevõ (vagy ekvivalens). 1 2 30 3 40 4 0 Öblítés: H 2 O/CH 3 OH 0/0; 3 öblítés. Detektor: Jasco UV 17 intelligens UV/VIS detektor (vagy ekvivalens). 3 nm; NORMAL mód; STD reakció. Oszlop: Luna (Phenomenex) C18, 4, mm, 3 m; C18 biztonsági berendezéssel (SecurityGuard) A mobilfázis: 0,% (térfogat/térfogat) ecetsav B mobilfázis: acetonitril Injekciós térfogat: l Áramlási sebesség: 0,8 ml/perc Futtatási idõ: 2 perc Gradienseluálási program: Idõ (perc) A % B % 0 93 7 80 13 40 18 40 19 93 7 24 93 7 7-Etoxi-kumarin retenciós idõ: kb. 18 perc 7-Hidroxi-kumarin retenciós idõ: kb. 12 perc Eredmények ST1899-cel történõ inkubálás Patkánymikroszómákban az ST1899 extenzíven metabolizálódik ST2472¹vé (1. ábra), az M1 és M2 metabolitok is jelen voltak fõ metabolitokként. Egérmikroszómákban az ST1899 fõleg M1¹gyé metabolizálódik (1. ábra); ST2472 is keletkezik, de csak korlátozott mértékben. Két másik metabolitot is találtunk, ami lehet M3 és M4; intenzitásuk változott az inkubálás folyamán (1. ábra), és 1 percnél az M4 túlsúlyban volt. Majommikroszómákban az ST1899 ST2472¹vé és az M3 és M4 metabolitokká metabolizálódott (2. ábra). Csak kis mennyiségû M1 metabolit keletkezett. ST2472-vel történõ inkubálás Patkánymikroszómákban az ST2472 majdnem kizárólag M2¹vé metabolizálódott (3. ábra); ezért feltételezhetõ, hogy az M1 és M2 metabolitok ST1899, illetve ST2472 metabolizmusából származnak. Egérmikroszómákban az ST2472 majdnem kizárólag M2¹vé metabolizálódott (3. ábra). Az M2 metabolit ST1899-cel inkubált mintákban is jelen volt, ahol az ST1899 ST2472¹vé, majd M2¹vé történõ sorozatos metabolizációjából eredhet. Az ST2472 metabolikusan stabilabb volt, mint az ST1899; a kapott fõ metabolit az M3 volt (4. ábra). Csak kis mennyiségû M2 metabolit keletkezett. Az ST1899 N¹demetilezése ST2472 elõállítására egy patkányokban mennyiségileg prominens metabolikus biotranszformáció. Feltételezhetõen ez a metabolizmus is felelõs a patkányoknak orálisan adagolt ST1899 alacsony biohozzáférhetõségéért egy extenzív hepatikus first pass effektus miatt. Ez a metabolikus reakció kiterjedtnek bizonyult a jelen kísérletben vizsgált más állatfajtáknál is. ST1899 patkány¹, egér- és majommikroszómákban történõ inkubálása az ST2742-tõl eltérõ két vagy három metabolit keletkezé- 8
1 HU 00 421 T2 2 séhez vezetett, ami a közegben az ST1899 koncentrációjának gyors csökkenését eredményezte. Másrészt, az ST2472 patkány¹, egér- és majommikroszómákban történõ inkubálását a metabolizmus alacsony foka jellemezte, egyetlen metabolit keletkezett, de eltérés mutatkozott a rágcsálók és a nem rágcsálók között. Következésképpen, az ST2742 metabolikusan stabilabbnak bizonyult, mint az ST1899 az összes tesztelt fajtánál, ami az orálisan adagolt kiindulási gyógyszer nagyobb biohozzáférhetõségét és hosszabb szisztemikus felezési idejét mutatja. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. (I) képletû vegyületek: ahol A jelentése CH CH 2 vagy C=CH; R jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1 4 szénatomos alkoxi¹, 1 4 szénatomos alkil-tio¹, 1 4 szénatomos alkil- vagy ¹6 szénatomos cikloalkilcsoport; R 1 jelentése 1¹piperazinil¹, 1¹homopiperazinil- és 1¹piperidinilcsoport; R 2 jelentése hidrogénatom, 1 4 szénatomos alkoxi¹, 1 4 szénatomos alkil-tio¹, 1 4 szénatomos alkil¹, CHO, CH=NOH, CH 2 OH; azzal a megkötéssel, hogy ha R jelentése klóratom, akkor A jelentése C=CH-tól eltérõ; valamint egyedi optikai izomerjei, ezek elegyei és gyógyászatilag elfogadható sói. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely a következõk közül kerülhet ki: (+)-9-(piperazin-1¹il)-9,-dihidropirrolo[2,1¹b][1,3]benzotiazepin; ( )-9-(piperazin-1¹il)-9,-dihidropirrolo[2,1¹b][1,3]benzotiazepin; (±)-7-klór-9-(piperazin-1¹il)-9,-dihidropirrolo[2,1¹b][1,3]benzotiazepin; (S)-7-klór-9-(piperazin-1¹il)-9,-dihidropirrolo[2,1¹b][1,3]benzotiazepin; (R)-7-klór-9-(piperazin-1¹il)-9,-dihidropirrolo[2,1¹b][1,3]benzotiazepin; (+)-7-fluor-9-(piperazin-1¹il)-9,-dihidropirrolo[2,1¹b][1,3]benzotiazepin; 9-(piperazin-1¹il)-pirrolo[2,1¹b][1,3]benzotiazepin; 7-fluor-9-(piperazin-1¹il)-pirrolo[2,1¹b][1,3]benzotiazepin; 1-metil-9-(piperazin-1¹il)-pirrolo[2,1¹b][1,3]benzotiazepin. 3. Eljárás az 1. és 2. igénypont szerinti vegyületek elõállítására, azzal jellemezve, hogy a következõ lépéseket hajtjuk végre: (I) 1 2 30 3 40 4 0 a) a megfelelõ 4¹alkil-(homo)piperazin-1-il-pirrolo[2,1¹b]benzotiazepint vagy 4¹alkil-piperidin-1-ilpirrolo[2,1¹b]benzotiazepint vagy 4¹alkil-(homo)piperazin-1-il-dihidropirrolo[2,1¹b]benzotiazepint vagy 4¹alkilpiperidin-1-il-dihidropirrolo[2,1¹b]benzotiazepint a kívánt klór-hangyasav-alkil-észterrel kezelve a nitrogénatom megfelelõ amidját kapjuk a (homo)piperazinvagy piperidingyûrû 4¹es helyzetében; b) az így kapott amidot ezt követõen hidrolizálva felszabadul a nitrogénatom; c) a b) lépésben kapott vegyületet esetleg sóvá alakítjuk. 4. Eljárás az 1. és 2. igénypont szerinti vegyületek elõállítására, azzal jellemezve, hogy a következõ lépéseket hajtjuk végre: a) a megfelelõ 9¹keto-pirrolo[2,1¹b]benzotiazepint vagy 9¹keto-dihidropirrolo[2,1¹b]benzotiazepint para-toluolszulfonsavval és piperazin-hexahidráttal kezelve a megfelelõ enamint kapjuk; b) a megfelelõ enamint ezt követõen ecetsavban hidridekkel redukálva kapjuk a megfelelõ telített terméket; c) a b) lépésben kapott vegyületet esetleg sóvá alakítjuk.. Gyógyászati készítmény, amely legalább egy, 1. és 2. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz gyógyászatilag elfogadható hordozókkal és/vagy segédanyagokkal összekeverve. 6. Az 1. és 2. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása gyógyszer elõállítására. 7. Az 1. és 2. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása akut és krónikus pszichotikus rendellenességek kezelésére és megelõzésére használható gyógyszer elõállítására. 8. A 7. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a pszichotikus rendellenesség az alábbiak közül kiválasztott lehet: skizofrénia, paranoid állapotok, mániás-depressziós állapotok, az affektív terület rendellenességei, szociális hanyatlás, személyiséghanyatlás, hallucinációk, evési rendellenességek és hasonló rendellenességek. 9. A 7. igénypont szerinti alkalmazás, különösen az 1. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása, ahol a 9¹es és ¹es szénatomok között vegyértékvonal van, és R jelentése hidrogén¹, fluor- vagy brómatom, az érzelmi és kognitív szférát érintõ skizofrénia negatív tüneteinek kezelésére.. A 9. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a negatív tünetek demencia formájában jelentkeznek. 11. A 7. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az 1. és 2. igénypont szerinti vegyületekben a 9¹es és ¹es szénatomok közötti kötés telítetlen, a dopaminerg neurotranszmisszió túlmûködési állapotainak kezelésére alkalmas gyógyszer elõállítására. 12. A 11. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a dopaminerg túlmûködés befolyásolja a mezolimbikus pályát. 13. A 7. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az 1. és 2. igénypont szerinti vegyületekben a 9¹es és ¹es szénatomok közötti kötés telítetlen, a mezolimbikus pálya dopaminerg neurotranszmissziója túlmûködési álla- 9
1 HU 00 421 T2 2 potainak és/vagy a mezokortikális dopaminerg alulmûködés állapotainak kezelésére alkalmas gyógyszer elõállítására. 14. A 13. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az említett állapotok skizofrénia pozitív és negatív tüneteinek formájában jelennek meg. 1. A 13. igénypont szerinti alkalmazás paranoid állapotok, mániás-depressziós állapotok, az affektív terület rendellenességei, szociális hanyatlás, személyiséghanyatlás, hallucinációk vagy kognitív mûködési zavarok kezelésére és megelõzésére alkalmas gyógyszer elõállítására.
HU 00 421 T2 Int. Cl.: C07D 13/04 11
HU 00 421 T2 Int. Cl.: C07D 13/04 12
HU 00 421 T2 Int. Cl.: C07D 13/04 13
HU 00 421 T2 Int. Cl.: C07D 13/04 Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Törõcsik Zsuzsanna Windor Bt., Budapest