Alisma 2mg/35µg Filmtablette. Bellgyn "ratiopharm" 2 mg/ 0,035 mg - überzogene Tabletten. Cyprotomin 2 mg/0,035 mg. Diane mite - Dragees 0,035mg

I. melléklet A gyógyszer neveinek, formáinak, hatáserősségeinek, az i módoknak és a forgalomba hozatali engedély tagállamokbeli jogosultjainak felsorolása 1

Tagállam EGT Forgalomba hozatali engedély jogosultja Törzskönyvezett megnevezés Dózis Gyógyszerforma Alkalmazási mód Ausztria Gynial GmbH Gablenzgasse 11/III 1150 Wien Austria Alisma 2mg/35µg Filmtablette Szájon át történő Ausztria Ausztria Ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH Albert-Schweitzer-Gasse 3 1140 Wien Austria Dermapharma GmbH, Türkenstraße 25/12 A-1090 Wien, Austria Bellgyn "ratiopharm" 2 mg/ 0,035 mg - überzogene Tabletten Cyprotomin 2 mg/ Filmtabletten Ausztria Bayer Austria GmbH Herbststrasse 6-10 1160 Wien Austria Diane mite - Dragees Ausztria Dermapharm AG Lil-Dagover-Ring 7 82031 Grünwald Femogyn 2 mg/ überzogene Tabletten Ausztria Pelpharma Handels GmbH Stammhausstraße 31 1140 Wien Austria Midane - Dragees 2

Ausztria Bayer Austria GmbH Herbststrasse 6-10 1160 Wien Austria Minerva - Dragees Ausztria Sandoz GmbH Biochemiestrase 10 6250 Kundl Austria Xylia - Dragées Belgium Mithra Pharmaceuticals S.A. Rue Saint Georges 5 4000 Liège Belgium Chloe Belgium Sandoz N.V. Telecom Gardens Medialaan 40 1800 Vilvoorde Belgium Claudia-35 Belgium Mithra Pharmaceuticals S.A. Rue Saint Georges 5 4000 Liège Belgium Daphne Belgium Bayer Jan Emiel. Mommaertslaan 14 1831 Machelen Belgium Diane-35 3

Belgium Mylan BVBA/SPRL Terhulpsesteenweg 6A 1560 Hoeilaart Belgium Elisamylan Belgium 3 DDD Pharma N.V. Diestersteenweg 349 3510 Hasselt Belgium Gratiella 35 Bulgária Bayer Pharma AG Muellerstrasse 178 D-13353 Berlin Diane 35 Bulgária Medico Uno Worldwide Ltd. 2 Grigori Afxentiou Street Larnaca 6023 Cyprus Melleva Bulgária Zentiva, k.s. U kabelovny 130 102 37 Praha 10 Dolní Měcholupy Czech Republic Chloe Cseh Köztársaság Zentiva, k.s. U kabelovny 130 102 37 Praha 10 Dolní Měcholupy Czech Republic CHLOE Cseh Köztársaság Heaton k.s. Na Pankráci 332/14 14000 Praha 4Czech Republic VREYA 4

Cseh Köztársaság Bayer Pharma AG Muellerstrasse 178 D-13353 Berlin MINERVA Cseh Köztársaság Bayer Pharma AG Muellerstrasse 178 D-13353 Berlin DIANE-35 Dánia Mithra Pharmaceuticals S.A. Rue Saint Georges 5 4000 Liège Belgium Chloe Dánia Teva Denmark A/S Parallelvej 10-12 DK-2800 Kongens Lyngby Denmark Cypretyl Dánia Bayer Pharma AG Muellerstrasse 178 D-13353 Berlin Diane Mite Dánia Alternova A/S Lodshusvej 11 DK-4230 Skælskør Denmark Dianova Mite Dánia Sandoz A/S Edvard Thomsens Vej 14 DK-2300 København S Denmark Feminil mite 5

Dánia Stragen Nordic A/S Helsingørsgade 8C DK-3400 Hillerød Denmark Vreya Dánia Orifarm Generics A/S Postbox 69 Energivej 15 DK-5260 Odense S. Denmark Zyrona Észtország Bayer Pharma AG D-13342 Berlin Diane Észtország Nycomed Sefa AS Jaama 55B 63308 Põlva Estonia Femina Észtország Ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse 3 DE-89079 Ulm Cypretil Finnország Bayer Oy Pansiontie 47 FI-20210 Turku Finland DIANE NOVA Tabletta Finnország Ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse 3 DE-89079 Ulm CYPRETYL Tabletta 6

Finnország Sandoz A/S Edvard Thomsens Vej 14 DK-2300 København S Denmark FEMINIL Tabletta Finnország Stragen Nordic A/S Helsingørsgade 8C DK-3400 Hillerød Denmark VREYA Tabletta Franciaország Bayer Santé 220, avenue de la Recherche 59120 Loos France DIANE 35 µg, Franciaország Bayer Santé 220, avenue de la Recherche 59120 Loos France MINERVA 35 µg Franciaország Bayer Santé 220, avenue de la Recherche 59120 Loos France CYPROTERONE/ETHINYLESTRADIOL BAYER 35 µg Franciaország Laboratoires Majorelle 80-82 rue Gallieni 92100 Boulogne Billancourt France CYPROPHARM 2 mg/ 7

Franciaország DCI Pharma 180 Rue Eugene Avinee 59120 Loos France CYPROTERONE/ETHINYLESTRADIOL DCI PHARMA 2 mg/ Franciaország EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS 12 rue Danjou le Quintet bâtiment A 92517 Boulogne Billancourt Cedex France CYPROTERONE/ETHINYLESTRADIOL EG 2 mg/ Franciaország Ranbaxy Pharmacie Generiques 11-15 quai de Dion Bouton 92800 Puteaux France CYPROTERONE/ETHINYLESTRADIOL RANBAXY 2 mg/ Franciaország Teva Sante 110 Esplanade du Général de Gaulle 92931 Paris la Defence France CYPROTERONE/ETHINYLESTRADIOL RATIOPHARM 2 mg/ Franciaország SANDOZ 49 avenue Georges Pompidou 92593 Levallois Perret Cedex France CYPROTERONE/ETHINYLESTRADIOL SANDOZ 2 mg/ 8

Franciaország Teva Sante 110 Esplanade du Général de Gaulle 92931 Paris la Defence France CYPROTERONE/ETHINYLESTRADIOL TEVA 2 mg/ Franciaország Sanofi Aventis France 1-13 Boulevard Romain Rolland 75014 Paris France CYPROTERONE/ETHINYLESTRADIOL ZENTIVA 2 mg/ Franciaország ZYDUS France Parc d'activités des Peupliers 25 rue des Peupliers 92000 Nanterre France CYPROTERONE/ETHINYLESTRADIOL ZYDUS 2 mg/ Franciaország CHEMICAL FARMA 19-23 rue d'hautpoul 75019 Paris France ELLEACNELLE 2 mg/ Franciaország MYLAN SAS 117 allée des Parcs 69800 Saint Priest France EVEPAR 2 mg/ Franciaország EFFIK bâtiment ''le Newton'' 9-11 rue Jeanne Braconnier 92366 Meudon la Foret France HOLGYEME 2 mg/ 9

Franciaország Pierre Fabre Dermatologie 45, place Abel Gance F-92100 Boulogne France LUMALIA 2 mg/ Németország Dermapharm AG Lil-Dagover-Ring 7 82031 Grünwald Cyproethinyl acis Németország Aristo Pharma GmbH Wallenroder Str. 8-10 13435 Berlin Jennifer 35 2 mg/ Filmtabletten Németország Bayer Vital GmbH Kaiser-Wilhelm-Allee 51373 Leverkusen Diane-35 /2mg überzogene Tablette Németország Dermapharm AG Lil-Dagover-Ring 7 82031 Grünwald Cyproteronacetat/Ethinylestradiol Dermapharm 2 mg/ überzogene Tablette Németország Hexal Aktiengesellschaft Industriestr. 25 83607 Holzkirchen Bella HEXAL 35 2 mg/ überzogene Tablette Németország Mylan dura GmbH Wittichstr. 6 64295 Darmstadt Juliette 10

Németország Ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse 3 DE-89079 Ulm Attempta-ratiopharm 35 2 mg/ überzogene Tablette Németország Taurus Pharma GmbH Benzstr. 11 61352 Bad Homburg Ergalea 2,00/ Filmtabletten Németország UCB Pharma GmbH Alfred-Nobel-Str. 10 40789 Monheim Moea Sanol 2 mg/ überzogene Tabletten Görögország Bayer Hellas ABEE Sorou 18-20 Maroussi Athens GR-15125 Greece GYNOFEN 35 Magyarország Pliva Hungária Kereskedelmi és Szolgáltató Kft. Rákóczi út 70-72 Budapest 1074 Hungary Bellune Pliva Magyarország Bayer Pharma AG Muellerstrasse 178 D-13353 Berlin Diane 11

Magyarország Bayer Pharma AG Muellerstrasse 178 D-13353 Berlin Minerva Izland Bayer Pharma AG D-13342 Berlin Diane mite Tabletta Izland Ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse 3 DE-89079 Ulm Cypretyl Írország Generics (UK) Limited Station Close Potters Bar Hertfordshire EN6 1TL United Kingdom Cyproterone Acetate/Ethinylestradiol Tablets 2mg/0.035mg Tabletta Írország Bayer Limited The Atrium Blackthorn Road Sandyford Dublin 18 Ireland Dianette 2mg/35 microgram s. Olaszország Bayer S.p.A. Viale Certosa, 130 20156 Milano (MI) Italy DIANE 12

Olaszország FIDIA Farmaceutici S.p.A. Via Ponte della Fabbrica 3/A 35031 Abano Terme (PD) Italy VISOFID Lettország Zentiva, k.s. U kabelovny 130 102 37 Praha 10 Dolní Měcholupy Czech Republic Chloe 35 micrograms/2 mg Bevont tablettas Lettország Takeda Pharma AS Jaama 55B 63308 Põlva Estonia Femina 2 mg/35 micrograms s Lettország Bayer Pharma AG Muellerstrasse 178 D-13353 Berlin Diane 2000 micrograms/35 micrograms Bevont tablettas Litvánia Bayer Pharma AG Muellerstrasse 178 D-13353 Berlin Diane Litvánia Nycomed Sefa AS Jaama 55B 63308 Põlva Estonia Femina 13

Litvánia Zentiva, k.s. U kabelovny 130 102 37 Praha 10 Dolní Měcholupy Czech Republic CHLOE Bevont tabletta Litvánia Ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse 3 DE-89079 Ulm Cypretil Luxemburg Bayer SA/NV 14 J.E. Mommaertslaan B-1831 Diegem Belgium Diane-35 Luxemburg Mithra Pharmaceuticals S.A. Rue Saint Georges 5 4000 Liège Belgium Chloe Luxemburg Mithra Pharmaceuticals S.A. Rue Saint Georges 5 4000 Liège Belgium Daphne Luxemburg Pierre Fabre Dermatologie 45, place Abel Gance F-92100 Boulogne France Lumalia 14

Málta Stragen UK Limited Castle Court 41 London Road Reigate, Surrey RH2 PRJ United Kingdom Clairette 2000/35 Tablets Málta Sandoz d.d Verovskova 57 1000 Ljubljana Slovenia Acnocin 2000/35 Tablets Norvégia Bayer Pharma AG Muellerstrasse 178 D-13353 Berlin Diane Norvégia Sandoz Edvard Thomsens Vej 14 2300 KØBENHAVN S Denmark Feminil Norvégia Orifarm Generics A/S Postbox 69 Energivej 15 DK-5260 Odense S. Denmark Zyrona Lengyelország Acis Arzneimittel GmbH Lil-Dagover-Ring 7 82031 Grünwald Acnemine Lengyelország Bayer Pharma AG Muellerstrasse 178 D-13353 Berlin Diane-35 15

Lengyelország Zentiva, k.s. U kabelovny 130 102 37 Praha 10 Dolní Měcholupy Czech Republic Chloe Lengyelország Lengyelország Pabianickie Zakłady Farmaceutyczne Polfa S.A. ul. Marszałka J. Piłsudskiego 5 95-200 Pabianice Poland Polfarmex S.A. Józefów 9 99-300 Kutno Poland Cyprest OC-35 Lengyelország SymPhar Sp. z o.o. ul. Włoska 1 00-777 Warszawa Poland Syndi-35 Lengyelország Sun-Farm Sp. z o.o. Człekówka 75 05-340 Kołbiel Poland Cyprodiol Portugália Berlifarma - Especialidades Farmaceuticas, Lda. Rua Quinta Pinheiro, 5, Outurela 2794-003 Carnaxide Portugal Diane 35 16

Portugália Mylan, Lda. Rua Alfredo da Silva, 3 C- 4º 1300-040 Lisboa Portugal Acetato Ciproterona/ Etinilestradiol 2 mg/ Comprimidos Portugália Generis Farmaceutica, S.A. Rua Joao de Deus, 19 2700-487 Amadora Portugal Ciproterona + Etinilestradiol Generis Portugália Generis Farmaceutica, S.A. Rua Joao de Deus, 19 2700-487 Amadora Portugal Ciproterona + Etinilestradiol Inventis Románia Bayer Pharma AG Muellerstrasse 178 D-13353 Berlin DIANE- 35 Románia Ladeepharma Pharmaceutical Limited Lajos u. 48-66 E ép. 5. em. H-1036 Budapest Hungary MELLEVA 2mg/ Szlovákia Heaton a.s. Na Pankráci 14 14000 Praha 4 Czech Republic Vreya 17

Szlovákia Bayer Pharma AG Muellerstrasse 178 D-13353 Berlin Minerva Szlovákia Zentiva, k.s. U kabelovny 130 102 37 Praha 10 Dolní Měcholupy Czech Republic CHLOE Szlovákia Bayer Pharma AG Muellerstrasse 178 D-13353 Berlin Diane-35 Szlovénia Bayer Pharma AG Muellerstrasse 178 D-13353 Berlin Diane /2 mg obložene tablete Spanyolország Spanyolország BAYER HISPANIA, S.L. Avda. Baix Llobregat 3 y 5 08970 Sant Joan Despi Barcelona Spain BAYER HISPANIA, S.L. Avda. Baix Llobregat 3 y 5 08970 Sant Joan Despi Barcelona Spain DIANE 35 DIANE 35 DIARIO 18

Spanyolország Laboratorios EFFIK, S.A. San Rafael, 3 28108 Alcobendas Madrid Spain ETINILESTRADIOL/CIPROTERONA GINESERVICE /2 mg comprimidos EFG Spanyolország Sandoz Farmaceutica, S.A. Avda. Osa Mayor, 4 28023 Aravaca Madrid Spain ACETATO DE CIPROTERONA/ETINILESTRADIOL SANDOZ 2 mg/ comprimidos recubiertos EFG Spanyolország Laboratorios EFFIK, S.A. San Rafael, 3 28108 Alcobendas Madrid Spain GYNEPLEN /2 mg comprimidos recubiertos Spanyolország Farmalider S.A. Calle Aragoneses, 15 28108 Alcobendas Madrid Spain DIALIDER 2/ comprimidos recubiertos con película Spanyolország Teva Pharma, SLU Anabel Segura 11 Edificio Albatros B 1ª planta 28108 Alcobendas Madrid Spain CYPRINETTE DIARIO /2 mg comprimidos recubiertos EFG Svédország Bayer Pharma AG Muellerstrasse 178 D-13353 Berlin Diane Tabletta 19

Svédország Orifarm Generics A/S Postbox 69 Energivej 15 DK-5260 Odense S. Denmark Zyrona Hollandia Actavis B.V. Baarnsche Dijk 1 3741 LN Baarn The Netherlands Cyproteronacetaat/ethinylestradiol Actavis 2/, filmomhulde tabletten 2 mg/ Hollandia Apotex Europe B.V. Darwinweg 20 2333 CR Leiden The Netherlands Cyproteronacetaat/ethinylestradiol Apotex 2/, omhulde tabletten Hollandia Centrafarm B.V. Nieuwe Donk 3 4879 AC Etten-Leur The Netherlands Cyproteronacetaat/Ethinylestradiol CF 2/, omhulde tablet Hollandia Mylan B.V. Dieselweg 25 3752 LB Bunschoten The Netherlands Cyproteronacetaat/Ethinylestradiol Mylan 2 mg/, omhulde tabletten Hollandia Mylan B.V. Dieselweg 25 3752 LB Bunschoten The Netherlands Cyproteronacetaat/Ethinylestradiol Mylan 2 mg/, omhulde tabletten Hollandia ratiopharm Nederland B.V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem The Netherlands Cyproteronacetaat/ethinylestradiol ratiopharm 2 mg/, omhulde tabletten 20

Hollandia Sandoz B.V. Veluwezoom 22 1327 AH Almere The Netherlands Cyproteronacetaat/Ethinylestradiol Sandoz 2/0,035, omhulde tabletten Hollandia Mylan B.V. Dieselweg 25 3752 LB Bunschoten The Netherlands Cyproteronacetaat/Ethinylestradiol 2 mg/, omhulde tabletten Hollandia Pharmachemie B.V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem The Netherlands Cyproteronacetaat/Ethinylestradiol 2/0,035 PCH, omhulde tabletten 2 mg/ Hollandia Stragen Nordic A/S Helsingørsgade 8C DK-3400 Hillerød Denmark Ethinylestradiol /Cyproteronacetaat 2 mg, omhulde tabletten Hollandia Bayer B.V. Energieweg 1 3641 RT Mijdrecht The Netherlands Diane-35, omhulde tabletten Egyesült Királyság Bayer plc Bayer House Strawberry Hill Newbury, Berkshire RG14 1JA, United Kingdom Dianette Tablets 21

Egyesült Királyság Teva UK Limited Brampton Road Hampden Park Eastbourne East Sussex BN22 9AG United Kingdom Co-Cyprindiol Tablets 2000/35 Egyesült Királyság Stragen UK Limited Castle Court 41 London Road Reigate, Surrey RH2 PRJ United Kingdom Clairette Tablets 2000/35 Egyesült Királyság Chatfield Pharmaceuticals Limited Kramer Mews London SW5 9JL United Kingdom Camilette Co-Cyprindiol 2000/35 Tablets Tabletta Egyesült Királyság Sandoz Limited Frimley Business Park Frimley, Camberley Surrey GU16 7SR United Kingdom Acnocin 2000/35 Tablets Egyesült Királyság Sandoz Limited Frimley Business Park Frimley, Camberley Surrey GU16 7SR United Kingdom Cyproterone Acetate 2.0mg Ethinylestradiol 0.035mg Tablets Egyesült Királyság Generics (UK) Limited Station Close Potters Bar Hertfordshire EN6 1TL United Kingdom Co-Cyprindiol Tablets 2mg/0.035mg 22

Egyesült Királyság Generics (UK) Limited Station Close Potters Bar Hertfordshire EN6 1TL United Kingdom Generics UK Cyproterone Acetate and Ethinylestradiol Tablets Egyesült Királyság Strandhaven Limited 600 High Road Seven Kings, Ilford Essex IG3 8BS United Kingdom Strandhaven Co-Cyprindiol 2000/35 Tablets Egyesült Királyság Fannin (UK) Limited 42-46 Booth Drive Park Farm South Wellingborough Kent NN8 6GT United Kingdom Fannin UK Co-Cyprindiol 2000/35 Tablets Egyesült Királyság Farmalider SA Calle Aragoneses 15 Alcobendas Madrid E-28108 Spain Dialider Tablets Egyesült Királyság Cipla (EU) Limited Hillbrow House Hillbrow Road Esher Surrey KT10 9NW United Kingdom Co-Cyprindiol 2000/35 Tablets 23

II. melléklet Tudományos következtetések és a feltételekhez kötött forgalomba hozatali engedélyben foglalt előírások módosításának indoklásai 24

Tudományos következtetések és a feltételekhez kötött forgalomba hozatali engedélyben foglalt előírások módosításának indoklásai A CMDh, a PRAC 2013. május 16-án kelt, a ciproteron-acetát/etinilösztradiol (2 mg/) tartalmú gyógyszerekre vonatkozó ajánlását figyelembe véve, egyetért az abban foglalt és az alábbiakban részletezett javaslattal: A ciproteron-acetát/etinilösztradiol (2 mg/) tartalmú gyógyszerekkel kapcsolatos PRAC által elvégzett értékelés általános összefoglalása 2013. januárban a francia gyógyszerészeti ügynökség (ANSM) úgy döntött, hogy három hónapon belül felfüggeszti a ciproteron-acetát/etinilösztradiol (CPA/EE) (2 mg/) tartalmú gyógyszerek forgalomba hozatali engedélyét Franciaországban. Az ANSM úgy találta, hogy a vénás és artériás thromboembolia (VTE és ATE) kockázata meghaladja az akne kezelésében nyújtott előnyöket. A fentiekre figyelemmel 2013. február 4-én Franciaország a 2001/83/EK irányelv 107i. cikke értelmében felkérte a PRAC-ot, 1 hogy értékelje a thromboemboliával kapcsolatos fent említett aggályokat, valamint azok hatását a ciproteron-acetát/etinilösztradiol (2 mg/) tartalmú gyógyszerek előny-kockázati profiljára, és adjon ki véleményt a biztonságos és hatásos biztosításához szükséges intézkedésekről, valamint arról, hogy ezen készítmények forgalomba hozatali engedélye fenntartandó, módosítandó, felfüggesztendő vagy visszavonandó. A ciproteron-acetát antiandrogén hatását az androgén-receptorok blokkolásával fejti ki. Emellett a hipotalamusz-hipofízis-petefészek tengelyre kifejtett negatív feedback hatással csökkenti az androgénszintézist. A készítményt először Németországban törzskönyvezték 1985-ban, majd ezt követően a többi európai uniós országban is. A ciproteron-acetát/etinilösztradiol (2 mg/) tartalmú gyógyszerek terápiás javallatának szövegezése az egyes EU tagállamokban eltérő. A ciproteronacetát/etinilösztradiol (2 mg/) tartalmú gyógyszereket általában a nőknél kialakuló androgén tünetek, például az akne különböző formái, a seborrhea és a hirsutismus enyhébb formái kezelésére engedélyezték. Egyes tagállamokban az androgén típusú hajhullás (alopecia) kezelésére is engedélyezett. A ciproteron-acetát/etinilösztradiol (2 mg/) kombinációja egyúttal hormonális fogamzásgátlóként is hat. A ciproteron-acetát/etinilösztradiol (2 mg/) tartalmú gyógyszerekről ismert, hogy növelik a thromboemboliás események (TE) kockázatát. 2002 júliusában a Farmakovigilanciai munkacsoport (PhVWP) napirendre tűzte a vénás thromboemboliás (VTE) és artériás thromboemboliás (ATE) kockázatok növekedésének tárgyalását, és arra a következtetésre jutott, hogy a ciproteronacetát/etinilösztradiol (2 mg/) át a thromboemboliás események figyelembe vételével szigorítani kell. A PhVWP által jóváhagyott szöveget mindössze 11 tagállam vette át maradéktalanul. A thromboemboliás események rendszerint a lábszár vénáiban előforduló nemkívánatos események (mélyvénás thrombosis). Ha az állapotot nem diagnosztizálják és nem kezdik meg a kezelést, vagy, ha a thrombosis nem okoz egyértelmű tüneteket, a vérrög eljuthat a tüdőbe (tüdőembólia) vagy az agyba (agyembólia). A téves diagnózisra reális esély van, mert a TE diffúz tünetekkel jár, és egészséges fiatal nőknél ritkán fordul elő. A VTE általában az esetek 1-2%-ában vezethet halálhoz. 1 A ciproteron/etinilösztradiol (2 mg/) készítménnyel kapcsolatos 2001/83/EK irányelv 107i. cikke szerinti eljárás elindításának hátteréről szóló, az ANSM (Franciaország) által 2013. februárban benyújtott francia értékelő jelentés 25

A VTE ismert rizikótényezői a következők: kórtörténetben szereplő VTE, terhesség, baleset, műtét, mozdulatlanság (pl. műtét után vagy hosszú repülőutakon), elhízás és dohányzás (azaz a prothromboticus állapotok mindegyike). Ezen kívül vannak bizonyos örökletes thrombophiliás defektusok, amelyek megnövelik a kockázatot. Az EE tartalmú gyógyszerek (pl. kombinált orális fogamzásgátló) felírása előtt éppen ezért a készítmények kísérőirata a személyes és családi VTE kórtörténet ellenőrzését javasolja. Azt találták, hogy a VTE kockázata a hormonális fogamzásgátló megkezdésének első évében, illetve legalább egyhónapos időszak kihagyása utáni újrakezdéskor a legmagasabb (Dinger és mtsai.,. 2007). A kezdeti (első évi) magasabb arány után, a kockázat állandó, alacsonyabb szintre csökken. Az akne kezelésénél a hiperandrogén állapotokkal nem járó enyhe vagy közepesen súlyos esetekben lokális terápiákat alkalmaznak. Ilyenek például a benzoil-peroxid, a retinoidok, antibiotikumok, szalicilsav és azelainsav. A közepesen súlyos vagy súlyos akne alternatív kezelési lehetősége a (lokális vagy szisztémás) antibiotikumok, keratolitikumok és (lokális vagy szisztémás) retinoidok hosszú távú a (az utóbbiak esetében ismert a teratogenitás kockázata és ezek kizárólag megfelelő fogamzásgátlás és a májfunkció rendszeres ellenőrzése mellett alkalmazhatók). Ezenkívül, a súlyos androgén tünetek (különösen a hirsutismus) kezelésére léteznek más ismert gyógyszeres kezelési alternatívák. Klinikai biztonságosság A PRAC áttekintette a klinikai vizsgálatokból, farmakoepidemiológiai vizsgálatokból, a ciproteronacetát/etinilösztradiol (2 mg/) tartalmú gyógyszerek biztonságosságával kapcsolatos forgalomba hozatalt követő tapasztalatokból rendelkezésre álló adatokat, valamint az érintettek beadványait, különös tekintettel a thromboemboliás eseményekre. a. Thromboemboliás események Klinikai vizsgálatok A CPA/EE hatóanyagokkal elvégzett klinikai vizsgálatokban észlelt vénás és artériás thromboemboliás hatások értékeléséhez itt csak azokat a klinikai vizsgálatokat tárgyaljuk, amelyekben dokumentálták a nemkívánatos eseményeket. Az originális készítmény forgalomba hozatali engedélyének jogosultja 10 olyan III. fázisú klinikai vizsgálatot szponzorált, amelyek biztonságossági információkkal szolgáltak ezen gyógyszerekkel kapcsolatban. A vizsgálatokban összesen 2455 beteg vett részt. Az AI58 jelentés kivételével a forgalomba hozatali engedély jogosultja által szponzorált (CPA/EE) (2 mg/) hatóanyaggal végzett tíz klinikai vizsgálatban nem számoltak be egyetlen VTE vagy ATE esetről sem a résztvevő betegeknél. Az AI58-as vizsgálatban egy CPA/EE készítményt kapó betegnél fordult elő VTE. A forgalomba hozatali engedély jogosultja szisztematikusan átvizsgálta a szakirodalmat (a vizsgálat zárónapja: 2013. február 14.) a MEDLINE, EMBASE, Derwent Drug File és BIOSIS Previews adatbázisokban a cardiovascularis betegségekkel és a CPA/EE (2 mg/) készítménnyel kapcsolatos klinikai vizsgálatok tekintetében. A szakirodalomban talált 118 klinikai vizsgálat egyikénél sem jelentettek vénás vagy artériás thromboemboliás/cardiovascularis eseményt a vizsgálat folyamán. Forgalomba hozatal utáni felügyeleti vizsgálatok Jelenleg két nagy, forgalomba hozatal utáni felügyeleti vizsgálat van folyamatban, amelyek véletlenszerű adatokkal szolgálnak a CPA/EE (2 mg/) tartalmú gyógyszerek áról. Ezek a vizsgálatok (INAS-OC és INAS-SCORE) a kombinált orális fogamzásgátló YAZ (3 mg 26

drospirenon/0,020 mg etinilösztradiol) és a Qlaira (dienogeszt/ösztradiol-valerát, csökkenő adagolási séma) biztonságosságát értékelik. A vizsgálatokban az összehasonlító karokon CPA/EE (2 mg/0,035 mg) tartalmú hormonkészítmények is szerepelnek. Mindkét vizsgálatban a beválasztott összes nőtől, akiknek orális fogamzásgátlót írtak fel, kiinduláskor megkérdezték, hogy miért az adott készítményt írták fel neki (miután a receptet már megkapta). Az újonnan forgalomba kerülő kombinált orális fogamzásgátlókat összehasonlító csoporttal összevető két vizsgálat megfigyeléses jellege miatt nem volt megkötve, hogy az összehasonlító csoport milyen orális fogamzásgátló kombinációkat szedhet. Az egészségügyi szakemberek azért vonták be a CPA/EE (2 mg/) hatóanyagot szedő nőket a vizsgálatokba, mert számos európai országban a CPA/EE (2 mg/) szedése mellett megemlítik a fogamzásgátlást az androgénfüggő bőrproblémák miatt kezelésre szoruló nőknél. INAS-OC Az INAS-OC prospektív, beavatkozással nem járó, aktív felügyeleti vizsgálat, amelyet úgy alakítottak ki, hogy a YAZ (3 mg drospirenon/0,02 mg etinilösztradiol), a Yasmin (3 mg drospirenon/0,030 mg etinilösztradiol), valamint más orális fogamzásgátlók és a CPA/EE (2 mg/) ával járó rövid és hosszú távú kockázatokat értékelje; a vizsgálatot 6 európai országban és az Egyesült Államokban végezték. A vizsgálat elsődleges végpontjai a cardiovascularis események, különösen a VTE és az ATE incidenciája volt, az orális fogamzásgátló használatakor. A vizsgálatba összesen 1672 nőt választottak be, akik CPA/EE (2 mg/) tartalmú készítményt szedtek, és ez a teljes vizsgált populáció 7,5%-át jelenti. A vizsgálatban azon nők közül, akiknek CPA/EE tartalmú készítményt írtak fel, 60% jelezte a kiinduláskor kitöltött kérdőíven, hogy a CPA/EE (2 mg/) készítményt akne és/vagy policisztás ovárium szindróma (PCOS) miatt írták fel neki. Ez annak ellenére így volt, hogy a vizsgálat beválasztási kritériumai túlnyomó részt azon betegek kiválasztását írták elő, akiknél az orvossal való konzultáció eredeti oka a fogamzásgátlás volt. Az a tény, hogy a nők külön jelezték a kapcsolatot az akne/pcos jelenlétével azt mutatja, hogy az adott nőknél a bőrprobléma/hyperandogenismus kezelése iránt igényre külön kitértek az orvosnál tett látogatás során és ez eredményezte a CPA/EE (2 mg/0,035 mg) felírását. INAS-SCORE Az INAS-SCORE vizsgálatot a Qlaira (dienogeszt/ösztradiol-valerát, csökkenő adagolási séma) európai (2009. szeptember) és amerikai (2010. október) forgalomba hozatala után indították el, és ez prospektív, beavatkozással nem járó, engedélyezést követő biztonságossági vizsgálat, amelyre Ausztriában, Franciaországban, Németországban, Olaszországban, Lengyelországban, Svédországban, az Egyesült Királyságban és az Egyesült Államokban került sor. A (jelenleg is zajló) vizsgálat célja a Qlaira (dienogeszt/ösztradiol-valerát, csökkenő adagolási séma) és más orális fogamzásgátlók, így a CPA/EE (2 mg/) ának rövid és hosszú távú kockázatainak értékelése. A vizsgálatba összesen 1094 alanyt választottak be, akik CPA tartalmú gyógyszert szedtek, és ez a folyamatban lévő vizsgálat 6. időközi jelentése szerint a teljes vizsgált populáció 5,5%-ának felel meg. A vizsgálatban azon nők közül, akiknek CPA tartalmú készítményt írtak fel, 67% emlékezett úgy az orvosával való megbeszélés után, hogy a receptet akne és/vagy PCOS miatt írták fel nekik, ami azt jelzi, hogy az orvosnál tett látogatás során beszéltek a bőrproblémáról és a CPA/EE (2 mg/) felírásának fő okaként ez merült fel. A forgalomba hozatali engedély jogosultja e két vizsgálat adatait úgy kommentálta, hogy még azokban az esetekben is, ahol az orvosnál tett látogatás elsődleges oka majdnem biztosan a fogamzásgátlás volt, a CPA/EE (2 mg/) felírások 63%-át a betegek maguk az aknéval és/vagy hiperandrogén állapotokkal kötik össze. A felíró orvos közvetlen megkérdezésére is szükség lehet a tényleges arány 27

megerősítéséhez. Ilyen adatokat egyik vizsgálatban sem gyűjtöttek, ezért a vizsgálati elrendezés korlátozottságát az adatok értelmezésekor figyelembe kell venni. Kohorsz-vizsgálatok A forgalomba hozatali engedély jogosultja a CPA/EE készítménnyel összefüggő VTE kockázatot értékelő 6 kohorsz-vizsgálat (amelyből 2 plusz beágyazott esetkontrollos elemzést is magába foglalt) és 7 esetkontrollos vizsgálatot, valamint a CPA/EE készítménnyel összefüggő ATE kockázatot értékelő egy kohorsz-vizsgálatot nyújtott be. Ezekben a vizsgálatokban a CPA/EE készítményt szedőknél észlelt VTE kockázatot a fogamzásgátlót nem szedő, valamint másfajta kombinált orális fogamzásgátlót szedő nőknél megfigyelt VTE kockázattal hasonlították össze. Az akne/hirsutismus/pcos kezelésére törzskönyvezett készítményekkel való összehasonlító biztonságossági adatokat nem nyújtottak be. Egyik vizsgálat sem szolgál információkkal a CPA/EE készítmény szedők körében a VTE-vel összefüggő halálozási arányról, a Seaman 2003 vizsgálat kivételével, amely szerint a 179 VTE esemény, köztük a CPA/EE (2 mg/) készítményt szedőknél előforduló 23 eset egyike sem volt halálos kimenetelű. Több megfigyeléses vizsgálat értékelte a CPA/EE (2 mg/) készítmény ával összefüggő VTE kockázatot. A vizsgálatok jelentősen eltérő eredményeket mutatnak a fogamzásgátlót nem szedő vagy más kombinált orális fogamzásgátló szedő nőkhöz viszonyított relatív kockázat, valamint a VTE abszolút kockázata tekintetében. A korai vizsgálatok arról számoltak be, hogy az (idiopátiás) VTE kockázata a CPA/EE készítményt szedők körében nagyobb, mint a levonorgesztrelt tartalmazó kombinált orális fogamzásgátlókat, vagy az alacsony ösztrogéntartalmú (<50μg) a hagyományos kombinált orális fogamzásgátlókat szedőknél(vasilakis-scaramozza és Jick 2001, Seaman és mtsai., 2003). A későbbi vizsgálatok (Lidegaard és mtsai. 2003, Seaman és mtsai.. 2004) (az utóbbi a zavaró tényezők kérdését értékelő vizsgálat) arra a következtetésre jutottak, hogy a VTE abszolút kockázata a CPA/EE készítményt szedő nőknél szignifikánsan nem nagyobb, mint a kombinált orális fogamzásgátlókat szedő nőknél. A különféle kombinált orális fogamzásgátlókat és CPA/EE készítményt szedőknél előforduló VTE kockázatot értékelő közelmúltbeli vizsgálatoknál (így Lidegaard 2009, Hylckama 2009) olyan jelentős módszertani problémák (a zavaró tényerőkre vonatkozó adatok hiánya) fordultak elő, amelyek alapján az azok által levont következtetések érvényessége megkérdőjelezhető. Emellett, a fogamzásgátlóként alkalmazott CPA/EE és a kombinált orális fogamzásgátló i sémája jelentősen eltérő lehet. A kezelés megszakítása és újrakezdése valószínűleg gyakoribb a CPA/EE (2 mg/) készítmény esetében, amely androgénfüggő betegségek, például akne, kezelésére javasolt, és amelynél a készítmény kísérőirataiban az szerepel, hogy a gyógyszer szedése abbahagyható a tünetek enyhülése esetén, majd újrakezdhető a tünetek kiújulásakor. A közelmúltbeli adatok azt igazolták, hogy az újrakezdés vagy a kezelés megszakítása után kombinált orális fogamzásgátlóra való váltás után fokozottabb a kockázat. Általánosságban elmondható, hogy egyértelműen nem igazolt, hogy a CPA/EE (2 mg/) készítmény esetében magasabb lenne a VTE kockázata a kombinált orális fogamzásgátlókhoz, így a levonorgesztrelt tartalmazó készítményekhez képest. Epidemiológiai vizsgálatok szerint általános összefüggés figyelhető meg a kombinált orális fogamzásgátlók a és az artériás thromboticus és thromboemboliás betegségek, mint például a myocardialis infarctus és az agyi katasztrófa között. Ezek az események ritkák. Az artériás thromboemboliás események életveszélyesek vagy akár halálos kimenetelűek is lehetnek. Kizárólag szórványos adatok állnak rendelkezésre a CPA/EE (2 mg/) készítménnyel vagy az önmagában alkalmazott ciproteron-acetáttal összefüggő artériás thromboticus vagy thromboemboliás betegségekkel kapcsolatban. Egy közelmúltbeli vizsgálatban (Lidegaard, 2012) a különböző progesztineket, így levonorgesztrelt szedőknél és nem szedőknél előforduló thromboticus stroke és myocardialis infarctus relatív kockázatának összehasonlító elemzése szerint, a kockázatok azonos 28

nagyságrendűek és nem mutatnak eltérést a különböző progesztinek esetében. Emellett, a CPA/EE (2 mg/) készítmény át és nem át összehasonlítva a különbségek nem érik el a statisztikai szignifikancia szintjét. Forgalomba hozatalt követő bejelentés A thromboemboliás események az ösztrogént-progesztogént tartalmazó készítmények, így a CPA/EE (2 mg/) ismert és ritka gyógyszermellékhatásai. Az originális készítmény forgalomba hozatali engedélyének tulajdonosa a CPA/EE készítményre vonatkozó éves Gyógyszerbiztonsági jelentésekben (PSUR-ok) beszámolt thromboemboliás eseményekről. Az utolsó Gyógyszerbiztonsági jelentés esetében (ami a 2011. június 1-től 2012 május 31-ig terjedő időszakra vonatkozott; az adatbázis lezárásának napja: 2012. május 31.) a jelentés által érintett időszakban bejelentett valamennyi (artériás, vénás és határozatlan) thromboticus/thromboemboliás események gyakorisága 1,3/100 000 női év volt. Az előző hat Gyógyszerbiztonsági jelentési periódusban előforduló 0,8-1,5/100 000 női év tartományba eső jelentési gyakorisággal összevetve nem igazolt a thromboticus/thromboemboliás események jelentési gyakoriságának általános növekedése. A jelentési gyakoriság kisebb, mint az epidemiológiai vizsgálatokban jelzett VTE incidencia. A CPA/EE (2 mg/) tartalmú készítmény nemzetközi bevezetése és 2013. január 30. között 968 esetben érkezett bejelentés a forgalomba hozatali engedély jogosultjához nemzetközi forrásokból a nők körében előforduló (súlyos (93%) és nem súlyos (7%), orvosilag igazolt (85%) és orvosilag nem igazolt (15%)) thromboticus/thromboemboliás eseményről, azok természetétől (artériás, vénás és határozatlan) függetlenül. A 968 eset közül egyet az ME94162/AI58. sz. klinikai vizsgálatban jelentettek. A 968 eset a 2013 január 30-ig bejelentett összes gyógyszermellékhatás (n = 13 875 összesen) 7%-át jelenti. A CPA/EE (2 mg/) készítményt az esetek 40%-ánál az engedélyezett indikációban (azaz androgén tünetek kezelésére), az esetek 31%-ánál pedig indikáción kívül (fogamzásgátlóként vagy menstruációs zavarokra) írták fel. Az esetek 30%-ánál az indikáció, amiben a készítményt felírták nem volt ismert. A thromboticus/thromboemboliás eseményt jelző valamennyi esemény teljes nemzetközi spontán bejelentési aránya 1,3/100 000 női év. Ez a becslés a 75 417 345 női év számított nemzetközi betegexpozíción és a világszerte beérkezett 968 TE bejelentésen alapul. Az életkort a 968 esetből 877 (90,6%) betegnél jelezték. A betegek az esemény idején 13 és 63 éves kor közöttiek voltak (átlag 27 év, medián 25 év). 88 (9,1%) mellékhatás-bejelentés 18 éves kor alatti, 639 (66+) 18 és 35 év közötti, 150 (15,5%) pedig 35 évesnél idősebb betegekre vonatkozott. 91 (9,4%) betegnél nem közölték az életkort. A testsúlyt és a testmagasságot a 968-ból 258 (26,7%) betegnél közölték. Ezeknek a betegeknek a BMI értéke 15 és 54 között volt (átlag 24, medián 23), míg 30 kg/m 2 feletti BMI értéket 33 (3,4%) bejelentés esetében dokumentáltak. A bejelentések többsége 18-35 év közötti betegekre vonatkozott (66%). Ez nem jelent magasabb incidenciát ebben a korcsoportban csak azt, hogy itt magasabb volt a bejelentési arány, mivel a betegexpozíciót nem minden korkategóriában közölték. Egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek A 968 TE eset közül 879 (90,8%) betegnél a CPA/EE (2 mg/) készítmény volt az egyetlen gyanús gyógyszer. A CPA/EE (2 mg/) készítményt gyakran alkalmazzák 10 mg-os ciproteronnal (CPA 10 mg) kombinációban, különböző napi adagokban, az antiandrogén hatás növelése 29

érdekében. Ezért a nemzetközi forrásokból származó bejelentett TE nemkívánatos események azokat az eseteket is magukban foglalják, amik a CPA/EE (2 mg/) készítmény és CPA 10 mg kombináció a esetén fordultak elő (n = 48 [5%] az összes eset). A CPA/EE és CPA 10 mg kombinációs terápia biztonságossági profilja eltérő, amely kiderül a CPA 10 mg készítmény kísérőirataiból is. Emellett, további gyanús gyógyszerként más hormonális fogamzásgátló egyidejű át is dokumentálták a beérkezett TE esetek közül 21-nél (2,2%); 20 beteg egyidejűleg különféle kombinált orális fogamzásgátlókat szedett és egy esetben számoltak be méhen belüli eszköz (IUD) (levonorgesztrel-kibocsátó méhen belüli rendszer) egyidejű áról. Ezenkívül, gyanús gyógyszerek, például citaloprám, talidomid, olanzapin, daganatellenes szerek, natalizumab, metil-prednizolon-nátrium-szukcinát, antibiotikumok vagy izotretinoin áról is beszámoltak 20 (2,1%) betegnél. Nem halálos kimenetelű esetek A 968-ból 892 (92,1%) esetben jelentettek nem halálos kimenetelű TE-t a CPA/EE (2 mg/) ával összefüggésben, amelyből 760 volt orvosilag megerősített eset. Ez 1,2 nem halálos TE bejelentés/100 000 női év nemzetközi spontán bejelentési aránynak felel meg a CPA/EE (2 mg/0,035 mg) készítmény esetében. Halálos kimenetelű esetek A 968 TE eseménnyel összefüggő gyógyszermellékhatás közül 76 (7,9%) esetben jelentettek halálos következményeket; 66 eset orvosilag igazolt volt, 10 eset pedig orvosilag nem igazolt, hozzátartozó által tett bejelentés volt. Ez 0,10 halálos TE bejelentés/100 000 női év nemzetközi spontán bejelentési aránynak felel meg a CPA/EE (2 mg/) készítmény esetében. A 76 bejelentés közül 67 (88,2%) esetben számoltak be tüdőembóliáról mélyvénás thrombosissal vagy anélkül vagy meg nem határozott thrombosisról, 8 (10,5%) esetben írtak le agyi eseményt és 1 (1,3%) esetben jelentettek dyspnoe, disszeminált intravascularis coagulatio és többszervi elégtelenséggel összefüggő keringési zavar, akut májelégtelenség, hepaticus kóma, csontvelő elégtelenség, gombás fertőzés okozta szepszis, tüdőgyulladás és haematophagiás histiocytosis eseményeket egy alkoholizmusban, akut myeloid leukaemiában szenvedő, polikemoterápiában és antibiotikus kezelésben részesülő nőbetegnél. Halálos kimenetelű ATE esetről nem érkezett bejelentés. Artériás thromboemboliás események A beérkezett 968 eset közül összesen 52-nél (5,4%) számoltak be egy vagy több ATE előfordulásáról a CPA/EE (2 mg/) ával összefüggésben. Ez 0,07 mellékhatás-bejelentés/100 000 női év bejelentési aránynak felel meg a CPA/EE (2 mg/0,035 mg) készítmény esetében. Ez a becslés a 75 417 345 női év számított nemzetközi betegexpozíción és a világszerte beérkezett 52 artériás embóliás és thromboticus esemény bejelentésen alapul. Halálos kimenetelű ATE esetről nem érkezett bejelentés. Vénás thromboemboliás események A beérkezett 968 eset közül összesen 789-nél (81,5%) számoltak be egy vagy több ATE előfordulásáról a CPA/EE (2 mg/) ával összefüggésben. Ez 1,05 mellékhatás-bejelentés/100 000 női év bejelentési aránynak felel meg a CPA/EE (2 mg/0,035 mg) készítmény esetében. Ez a becslés a 75 417 345 női év számított nemzetközi betegexpozíción és a világszerte beérkezett 789 vénás embóliás és thromboticus esemény bejelentésen alapul. 30

A 2013. január 30. lezárási dátum után beérkezett információk A beterjesztési eljárás megkezdését övező médiafigyelem következtében több jelentés is érkezett. A fő elemzésnél figyelembe vett 968 TE eseményen kívül a forgalomba hozatali engedély jogosultjához összesen 175 esetről (mind súlyos, orvosilag igazolt (38,3%, n=67 összesen) és orvosilag nem igazolt (61,7%, n=108 összesen)) érkezett bejelentés nemzetközi forrásokból, amelyeknél a CPA/EE (2 mg/) készítménnyel összefüggésben thromboticus/thromboemboliás események (TE) fordultak előtt, természetüktől függetlenül (artériás, vénás és határozatlan) a készítményt szedő nőknél. A 175 eset közül 15 halálos kimenetelű volt (4 orvosilag igazolt és 11 orvosilag nem igazolt, hozzátartozó által tett bejelentés). Az aktualizált teljes esetszám 2013. március 6-ig 1143 TE bejelentés. Az általános nemzetközi spontán bejelentési arány az adatbázis lezárásának időpontjában, azaz 2013. március 6-án, az összes TE eseményre vonatkozóan 1,5/100 000 női év, a nem halálos TE bejelentésekre vonatkozóan 1,4/100 000 női év és a halálos TE bejelentésekre vonatkozóan 0,1/100 000 női év, a CPA/EE készítményt használok körében (az összesen 1143 eset közül 91 halálos eset (8%)). Összegzésképp, a thromboemboliás események az ösztrogént-progesztogént tartalmazó készítmények ával járó ismert gyógyszermellékhatások. A CPA/EE (2 mg/) Vállalati törzsadatlapján (Core company data sheet - CCDS) szerepel a thromboticus/thromboemboliás események kockázatának növekedése (amelyek az esetek 1-2%-ában halálosak lehetnek). Ezenkívül, a PRAC javasolta a gyógyszerváltás vagy újrakezdés esetén előforduló keringési zavarokról szóló rész kiegészítését. Konkrétan kiemelve a VTE kockázatnövekedés a CPA/EE (2 mg/) készítmény megkezdésének első évében, illetve legalább egyhónapos tablettamentes időszak kihagyása utáni újrakezdéskor vagy gyógyszerváltáskor a legnagyobb. b. Indikáción kívüli Az indikáción kívüli a CPA/EE (2 mg/) készítmény terápiás indikációi szerint határozták meg, mert az i előírásokban a terápiás javallatokkal kapcsolatos rész országonként eltérő attól függően, hogy a nemzeti egészségügyi hatóságok milyen intézkedéseket tettek a 2002-ben az EMA Farmakovigilanciai munkacsoportja (PhVWP) által elvégzett, a készítményt érintő felülvizsgálat után. Az indikáción kívüli elsősorban a CPA/EE (2 mg/) készítmény fogamzásgátlóként történő felírását jelenti olyan betegeknél, ahol az akne kezelése nem szükséges. Több adatbázist is ellenőriztünk. Az IMS receptírási adatai korlátozott értékűek, mert ezek között nem szerepel fogamzásgátlás akne nélkül kategória. Ezenkívül, az adatok nem adnak szisztematikus képet a betegek kórtörténetéről (pl. az aknéval vagy a hiperandrogén tünetekkel kapcsolatos kórelőzményről), illetve a klinikai eredményekről, mert az IMS esetében az orvosok rendszerint csak a kötelező információk megadására szorítkoznak. A hiányzó információk azonban alapvető fontosságúak lennének annak megítéléséhez, hogy a gyógyszert felíró orvosok milyen okból választották az adott terméket, és nem egy másik mellett döntöttek. A Cegedim promóciós adatai szerint a készítményt 32%-ban fogamzásgátlóként írják fel, míg a longitudinális adatok azt mutatják, hogy mindössze 3,4%-ban; a német Pharmalink Panel adatai szerint 53%-ban alkalmazzák fogamzásgátlóként, amelyből 75%-ban az akne miatt és 25%-ban egyéb okokból írják fel ezt a készítményt. 31

Megjegyzendő, hogy az egészségügyi szakemberek által jelzett policisztás ovárium szindróma (PCOS) indikáció a CPA/EE androgén tünetekkel (pl. aknéval vagy hirsutismussal) összefüggő PCOS kezelésében történő át jelenti. Az IMS franciaországi receptfelírási adatai (ANSM előny/kockázat ellenőrzés, 2013. február 5.) arra utalnak, hogy a CPA/EE (2 mg/) tartalmú készítményeket fogamzásgátlásra is felírják. Az általános orvosok által felírt receptek 60%-ának 54%-ánál (azaz az összes recept 32,4%-ánál) és a nőgyógyászok által felírt receptek 75%-ának 36%-ánál (az összes recept 27,8%-a) ez a helyzet, ami egyben azt jelenti, hogy a Franciaországban felírt összes CPA/EE (2 mg/) készítmény 60%-át fogamzásgátlásra írják, ami indikáción kívüli nak minősül, mert Franciaországban a készítmény kizárólag az akne kezelésére engedélyezett. Jelenleg zajlik két nagy, forgalomba hozatal utáni felügyeleti vizsgálat (INAS-OC és INAS-SCORE), amelyek véletlenszerű adatokkal szolgálnak a CPA/EE tartalmú gyógyszerek áról. Ezek a vizsgálatok a kombinált orális fogamzásgátló YAZ (3 mg drospirenon/0,020 mg etinilösztradiol) és a Qlaira (dienogeszt/ösztradiol-valerát, csökkenő adagolási séma) biztonságosságát értékelik. Ezekben a vizsgálatokban az összehasonlító karokon CPA/EE tartalmú hormonkészítmények is szerepeltek. Ezek a vizsgálatok további információkkal szolgálnak a CPA/EE (2 mg/) fogamzásgátlóként való ával kapcsolatban. Az INAS-OC vizsgálatban a készítményt az esetek 28,1%-ában fogamzásgátlóként alkalmazzák, a vizsgálatba beválasztott CPA tartalmú készítményeket szedő 1672 személy közül, ami a teljes vizsgálati populáció 7,5%-át jelenti. Ebben a vizsgálatban azok közül a nők közül, akiknek CPA/EE tartalmú készítményt írtak elő 60% jelezte a kiinduláskor kitöltött kérdőíven, hogy a CPA/EE (2 mg/) készítményt akne és/vagy PCOS miatt írták fel neki. Az INAS-SCORE vizsgálatban a készítményt az esetek 20,2%-ában fogamzásgátlóként alkalmazzák, a vizsgálatba beválasztott CPA tartalmú készítményeket szedő 1094 személy közül, ami a teljes vizsgálati populáció 5,5%-át jelenti. Az ebből a két vizsgálatból származó adatok azt jelzik, hogy még azokban az esetekben is, ahol az orvosnál tett látogatás elsődleges oka majdnem biztosan a fogamzásgátlás volt, a CPA/EE (2 mg/0,035 mg) felírások 63%-át a betegek maguk az aknéval és/vagy hiperandrogén állapotokkal kötik össze. Nyilvánvaló, hogy az Európai Unióban jelenleg érvényes engedélyezett indikációk mellett megfigyelhető az indikáción kívüli használat. A 16 európai országból származó 2012. évi IMS adatok szerint a CPA/EE (2 mg/) akne indikációban való felírásának százalékos arány 0 és 54% között mozog, a medián értéke pedig 9%. A PRAC mérlegelte a CPA/EE (2 mg/) tartalmú gyógyszerekkel kapcsolatos összes fenti adatot és a készítmények indikációjának tisztázását javasolta. A biztonságossággal kapcsolatos következtetések Összefoglalva a PRAC mérlegelte a CPA/EE (2 mg/) tartalmú gyógyszerekre vonatkozóan jelenleg rendelkezésre álló valamennyi biztonságossági adatot, és javasolta ezeknél a készítményeknél ellenjavallat bevezetését olyan betegek esetében, akiknek kórtörténetében vénás thrombosis szerepel, vagy erre örökletes hajlammal rendelkeznek. Ezenkívül, a PRAC hangsúlyozta, hogy ezek a készítmények nem alkalmazhatók együtt más hormonális fogamzásgátlókkal, valamint, hogy a kezelés folytatását rendszeresen felül kell vizsgálni tudva azt, hogy a tünetek enyhüléséig eltelő idő minimum három hónap. 32

Klinikai hatásosság A CPA/EE (2 mg/) tartalmú gyógyszerek antiandrogén hatásúak. A hirsutismusra és a seborrhea-ra gyakorolt hatást főként az akne és/vagy a policisztás ovárium szindróma (PCOS) kezelésével összefüggésben vizsgálták. Az androgénfüggő bőrproblémákban szenvedő nőknél a készítmény több mint 30 szponzorált és nem szponzorált vizsgálatban, így összehasonlító, nem kontrollált és pilot vizsgálatokban is hatásosnak bizonyult a közepesen súlyos és súlyos seborrheával járó vagy anélküli akne és/vagy a hirsutismus kezelésében. A tünetek enyhüléséig legalább három hónap telik el és a hatás hosszabb kezelés esetén kifejezettebb. a. A hirsutismus kezelése A hirsutismus kezelésére vonatkozóan (főként PCOS-ben szenvedő betegeknél) 13 vizsgálat igazolta a hatásosságot más kezelésekhez képest. Egy közelmúltban publikált, a CPA/EE (2 mg/) készítményt és drospirenon/ee és dezogesztrel/ee készítményeket összehasonlító vizsgálat szerint 6 hónap után ezek a gyógyszerek azonos hatékonyságúak voltak, de 12 hónap elteltével a CPA/EE (2 mg/) esetében mutatkozott a legerősebb antiandrogén hatás, ezt követte a drospirenon/ee, a leggyengébb pedig a dezogesztrel/ee volt. Ez várható is, tekintetbe véve a ciproteron, a drospirenon és a dezogesztrel antiandrogén tulajdonságai közötti különbségeket. A ciproteron rendelkezik a legerősebb antiandrogén aktivitással. A hirsutismus kezelésével kapcsolatos Cochrane felülvizsgálatban kilenc klinikai vizsgálat felelt meg a beválasztási feltételeknek. Mindössze egy vizsgálatban értékelték a CPA/EE (2 mg/) készítmény placebóhoz viszonyított hatásosságát. Ebben a vizsgálatban jelentős szubjektív javulás mutatkozott a hirsutismus tüneteiben, de objektív értékelést nem végeztek. Más gyógyszeres kezelési lehetőségekkel összevetve, a hirsutismus kezelése esetében nem figyeltek meg klinikai különbségeket, amikor a CPA/EE (2 mg/) készítményt más gyógyszerekkel (spironolakton, finaszterid, GnRH analógok, ketokonazol) hasonlították össze. A klinikai eredményben mutatkozó egyetlen különbség a Ferriman Gallwey (FG) pontszám szignifikáns javulása a 12. hónapban, a ciproteron-acetát és a flutamid összehasonlításakor. b. Seborrhea A seborrheát főként az aknéval összefüggésben értékelték. A CPA/EE (2 mg/) készítmény seborrheás tünetekre (pl. zsíros bőr és haj) kifejtett hatása 3-4 kezelési ciklus után alakul ki és az eredmények hosszabb kezelés esetén kifejezettebbek. Az akne kezeléséhez hasonlóan, a javulás százalékos aránya vizsgálatonként változó és a hatások értékelésére használt módszerektől függ. c. Androgén kopaszodás A CPA/EE készítmény androgén kopaszodásra kifejtett hatásával kapcsolatos adatok, a hatásmechanizmus kivételével, mindössze egy kis méretű vizsgálatból (DeCecco L és mstai., 1987) származnak, amelyben korlátozottan előnyös hatásokat figyeltek meg. d. Akne androgén jellemzők nélkül Az androgén jellemzők nélküli akne tekintetében egy vizsgálat hasonlította össze a CPA/EE készítményt szisztémás tetraciklinnel, és ez hasonló hatásosságot igazolt (Greenwood R, és mtsai., 1985). Két vizsgálatban (A18566, 2004, Palombo-Kinne E, és mtsai., 2009) a CPA/EE (2 mg/) készítményt dienogeszt tartalmú kombinált orális fogamzásgátlóval, valamint norgesztimát tartalmú kombinált orális fogamzásgátlóval hasonlították össze, és ezekben hasonlóan hatásosnak mutatkozott. 33

Két vizsgálatban a CPA/EE (2 mg/) készítményt levonorgesztrel/ee (LNG/EE) készítménnyel hasonlították össze. Az eredmények arra utaltak, hogy 6 hónap elteltével a CPA/EE (2 mg/) készítmény hatásossága nagyobb és statisztikailag szignifikánsan jobb volt, mint az LNG/EE készítményé. A közelmúltbeli Cochrane felülvizsgálat (Arowojolu, AO. és mtsai., 2012), amely a kombinált fogamzásgátlók hatásosságát értékelte az akne kezelésében, arról számolt be, hogy a fogamzásgátlók hatásosságának összehasonlításakor talált különbségek vonatkozásában az adatok túlságosan korlátozottak ahhoz, hogy egyértelmű következtetést lehessen levonni. A rendelkezésre álló bizonyítékok alapján azonban a szerzők azt állapították meg, hogy a ciproteron-acetát tartalmú kezelés hatékonyabban enyhítette az akne tüneteit, mint a levonorgesztrel tartalmú kezelés; a ciproteronacetát terápia jobb eredményeket hozott az akne kezelésében, mint a dezogesztrel, de a vizsgálatok ellentmondó eredményeket közöltek; végezetül azt is megállapították, hogy a drospirenon tartalmú kezelés hatásosabbnak mutatkozik, mint a norgesztimát vagy a nomegesztrol-acetát tartalmú kezelés, de kevésbé hatásos, mint a ciproteron-acetát. e. Fogamzásgátló hatásosság A CPA/EE (2 mg/) fogamzásgátló hatásosságát több vizsgálatban is értékelték az engedélyezéskor. A CPA/EE (2 mg/) általános Pearl-indexe egy nagy klinikai vizsgálatban 0,12 volt, 0,44 95%-os felső konfidencia határ mellett. A számítások megfeleltek szteroid fogamzásgátlók nőknél végzett klinikai vizsgálatára vonatkozó irányelvben előírt pontossági követelményeknek 2. 1. táblázat Pearl-index a CPA/EE (2 mg/) klinikai vizsgálati adatai alapján (8186. sz. vizsgálat, Aydinlik és mtsai., 1990) Módszerhiba Összesen ciklusok száma 20 746* 21 196 terhességek száma 0 2 Pearl-index 0 0,1226647 kétoldalú 95%-os konfidencia intervallum 0; 0,2311345 0,01485552; 0,4430523 *a számítás alapja: a összes ciklusok száma, n= 21 196, mínusz azon ciklusok száma, amikor a gyógyszert nem vették be, n=450. Ezenkívül, a CPA/EE (2 mg/) fogamzásgátló hatásosságát egy European Active Surveillance (EURAS) (európai aktív felügyeleti) vizsgálatban is értékelték. Az EURAS vizsgálatban kapott Pearlindexek összehasonlítása alapján a CPA/EE (2 mg/) készítmény Pearl-indexe 0,37 (95% 0,19-0,65) volt, ami hasonló az engedélyezett kombinált fogamzásgátlók Pearl-indexéhez (ami 0,48 és 0,63 között mozog). A hatásosságra vonatkozó következtetések A PRAC az akne és seborrhea, valamint a hirsutismus és kopaszodás indikációkban benyújtott valamennyi kumulatív hatásossági és biztonságossági adatot mérlegelt. Figyelembe vette a CPA/EE (2 mg/) tartalmú gyógyszerek hormonális fogamzásgátló hatásával kapcsolatban rendelkezésre álló adatokat is. A PRAC véleménye szerint a CPA/EE (2 mg/) tartalmú gyógyszerek előnyei továbbra is meghaladják a kockázatokat a közepesen súlyos vagy súlyos, androgénfüggő akne (seborrheával vagy anélkül) és/vagy a hirsutismus kezelésében, fogamzóképes korú nőknél. Az akne 2 A szteroid fogamzásgátlók nőknél végzett klinikai vizsgálatára vonatkozó irányelv. EMEA/CPMP/EWP/519/98 1. felülvizsg., (2005) 34

kezelésében ezek a gyógyszerek kizárólag azután alkalmazhatók, hogy a lokális terápia vagy a szisztémás antibiotikum kezelések sikertelennek bizonyultak. A kopaszodás tekintetében, figyelembe véve a rendelkezésre álló hatásossági adatok korlátozottságát, a PRAC azt állapította meg, hogy az előny-kockázati profil nem kedvező, és ezért ebben a terápiás indikációban ezek a gyógyszerek a továbbiakban nem javasolhatók. Kockázatminimalizáló intézkedések A kockázatminimalizáló intézkedések részeként a PRAC egy aktualizált indikációt fogadott el, figyelembe véve minden adatot, és letisztázva azt, hogy ezek a készítmények milyen állapotok esetében javasolhatók. A VTA és az ATE kockázatára vonatkozóan a PRAC mérlegelte, hogy biztosítani kell azt, hogy ezen készítmények biztonságos ára vonatkozó valamennyi előírást bevezessenek az engedélyezett készítményeknél és azért egyeztette a VTE/ATE kockázatával foglalkozó minden érintett pont szövegezését. A PRAC elfogadott egy, az egészségügyi szakembereknek szánt közleményt (DHPC), amely segítségével közli a felülvizsgálat eredményeit és tájékoztatja az egészségügyi szakembereket az aktualizált terápiás javallatról, valamint felhívja a figyelmet a thromboemboliás események kockázatára. A PRAC egyetértett azzal is, hogy kockázatkezelési terv benyújtása szükséges, mivel ezek a gyógyszerek nem rendelkeznek kockázatkezelési tervvel az Európai Unióban. Ezenkívül, a PRAC a kockázatkezelési terv benyújtásakor egy gyógyszer-felhasználási vizsgálatra vonatkozó vizsgálati terv beadását is kérte, ezen gyógyszerek felírási gyakorlatának pontosabb feltérképezése érdekében a jellemző klinikai során, a gyógyszert felíró orvosok reprezentatív csoportjában, valamint a felírás fő okainak értékeléséhez. A PRAC egy PASS vizsgálat vizsgálati tervének benyújtását is kérte a kockázatkezelési terv részeként, a kockázatminimalizáló intézkedések hatékonyságának értékeléséhez. Végezetül a PRAC előírta a gyógyszert felíró orvosoknak szóló, a VTE és az ATE kockázatával kapcsolatos oktatási anyag, valamint egy betegeknek szóló, VTE és ATE tüneteiről tájékoztató anyag kidolgozását és benyújtását a kockázatkezelési terv részeként. Egyúttal ezek voltak a szakértői csoport által a PRAC-nak javasolt legfontosabb pontok. Előny-kockázat profil A PRAC véleménye szerint a ciproteron-acetát/etinilösztradiol (2 mg/) tartalmú gyógyszerek előny-kockázati profilja továbbra is kedvező, a közepesen súlyos vagy súlyos, androgénfüggő akne (seborrheával vagy anélkül) és/vagy a hirsutismus kezelésében, fogamzóképes korú nőknél. Az akne kezelésében ezek a gyógyszerek kizárólag azután alkalmazhatók, hogy a lokális terápia vagy a szisztémás antibiotikum kezelések sikertelennek bizonyultak. Emellett, a PRAC felhívta a figyelmet arra, hogy ezek a gyógyszerek hormonális fogamzásgátló hatással rendelkeznek, és mint ilyenek, más hormonális fogamzásgátlóval való egyidejű uk ellenjavallt. A PRAC megállapodott továbbá a kísérőiratok egyéb változtatásairól, további farmakovigilanciai intézkedésekről és a thromboemboliás események kockázatának csökkentésére vonatkozó kockázatminimalizáló intézkedésekről is. A kopaszodás tekintetében, figyelembe véve a rendelkezésre álló biztonságossági adatokat, különös tekintettel a súlyos thromboemboliás események kockázatára, valamint a rendelkezésre álló hatásossági adatok jelentős korlátozottságát, a PRAC azt állapította meg, hogy az előny-kockázati profil nem kedvező, és ezért ebben a terápiás indikációban ezek a gyógyszerek a továbbiakban nem javasolhatók. 35