!HU000008464T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 464 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 05 787786 (22) A bejelentés napja: 2005. 08. 18. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 20050787786 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 1778209 A1 2006. 03. 02. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 1778209 B1 2010. 05. 05. (51) Int. Cl.: A61K 31/19 (2006.01) A61K 31/192 (2006.01) A61K 31/235 (2006.01) A61P 1/16 (2006.01) A61P 9/10 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01) A61P 37/06 (2006.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 06023639 PCT/US 05/029389 (30) Elsõbbségi adatok: 602361 P 2004. 08. 18. US (72) Feltaláló: BAUER, Victor, J., Bridgewater, New Jersey 08807 (US) (73) Jogosult: Concordia Pharmaceuticals, Inc., Fort Lauderdale, Florida 33301 (US) (74) Képviselõ: dr. Török Ferenc, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest (54) Eljárások és készítmények farnezil-tioszalicilsav orális adagolására HU 008 464 T2 A leírás terjedelme 10 oldal (ezen belül 4 lap ábra) Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 1995. évi XXXIII. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala nem vizsgálta.
1 HU 008 464 T2 2 Elsõbbség Ez a bejelentés a 2004. augusztus 18¹án benyújtott, 60/602,361 számú ideiglenes USA-beli bejelentés elsõbbségét igényli. A találmány háttere Az 5,705,528 számú USA-beli szabadalom farneziltioszalicilsavat (FTS) és annak analógjait ismerteti, valamint hasznosságukat rákellenes hatóanyagokként. A 6,462,086 számú USA-beli szabadalom ezeknek a vegyületeknek a további gyógyászati hasznosságait tanítja nem rosszindulatú betegségekkel, patológiás állapotokkal vagy egyéb rendellenességekkel kapcsolatban, amelyek sejtek Ras-indukált szaporodását mutatják vagy azzal kapcsolatosak. A szabadalom azt is tanítja, hogy ezek a vegyületek inaktívak, amikor orálisan adagolják õket, de ez a hátrány kiküszöbölhetõ azáltal, ha a vegyületbõl sót készítenek (vagyis sóképzéssel), a sót ciklodextrinbe ágyazzák, és azután szájon át adagolható tablettát készítenek (amely feloldódik a szájban, amikor a nyálkahártyával érintkezik). A találmány összefoglalása A bejelentõk felismerték, hogy az FTS és annak analógjai nem igényelnek sóképzést vagy ciklodextrinbe ágyazást ahhoz, hogy hatékonyak legyenek orális adagolás alkalmával. A jelen találmány egy elsõ szempontja orális adagolási formára irányul, amely egy Ras-antagonistát tartalmaz olyan mennyiségben, amely hatásos rendellenes sejtszaporodással járó betegség vagy rendellenesség kezelésére, és tartalmaz egy gyógyászatilag elfogadható, ciklodextrintõl eltérõ hordozóanyagot, ahol az említett Ras-antagonista az (I) képlettel jellemezhetõ, ahol: R 1 jelentése farnezil, geranil vagy geranil-geranil; R 2 jelentése COOR 7 vagy CONR 7 R 8, ahol R 7 és R 8 jelentése egymástól függetlenül hidrogén, alkil vagy alkenil; R 3,R 4,R 5 és R 6 jelentése egymástól függetlenül hidrogén, alkil, alkenil, alkoxi, halogén, trifluor-metil, trifluor-metoxi vagy alkil-merkapto; és X jelentése S. Az orális adagolási formák tabletták vagy kapszulák. Egy elõnyös kiviteli alakban a Ras-antagonista nem só alakjában van. A találmány egy második szempontja rendellenes sejtszaporodással járó betegség vagy rendellenesség kezelésére szolgáló eljárásban olyan orális adagolási formára irányul, amely egy Ras-antagonista olyan 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 mennyiségét tartalmazza, amely hatásos a betegség vagy rendellenesség kezelésére, és tartalmaz egy ciklodextrintõl eltérõ, gyógyászatilag elfogadható hordozót, ahol az említett Ras-antagonista az alábbi képlettel szemléltethetõ, ahol: R 1 jelentése farnezil, geranil vagy geranil-geranil; R 2 jelentése COOR 7 vagy CONR 7 R 8, ahol R 7 és R 8 jelentése egymástól függetlenül hidrogén, alkil vagy alkenil; R 3,R 4,R 5 és R 6 jelentése egymástól függetlenül hidrogén, alkil, alkenil, alkoxi, halogén, trifluor-metil, trifluor-metoxi vagy alkil-merkapto; és X jelentése S, ahol az említett adagolási alak tabletta vagy kapszula. A rajzok rövid leírása Az 1. ábra egy grafikon, amely egér plazmájában mutatja az FTS-koncentrációkat (ng/ml) az idõben az FTS kukoricaolaj hordozóban orálisan (például csõvel) végzett adagolását követõen. A 2. ábra egy grafikon, amely egér plazmájában az FTS koncentrációit (ng/ml) mutatja az idõben, az FTS vizes karboxi-metilcellulóz (CMC) hordozóban orálisan (csõvel) végzett adagolását követõen. A 3. ábra olyan grafikus ábrázolás, amely egerekben az átlagos tumor súlyát mutatja (grammokban) különbözõ FTS-mennyiségek karboxi-metil-cellulózban orálisan (csõvel) végzett adagolását követõen, egy kontrollhoz viszonyítva. A 4. ábra egy grafikus ábrázolás, amely az FTS plazmakoncentrációját (ng/ml) mutatja 1 24 órán át 200 ng/kg FTS patkányoknak való orális adagolása után. Részletes leírás A jelen találmányban hasznos Ras-antagonisták az (I) képlettel ábrázolhatók: ahol: R 1 jelentése farnezil, geranil vagy geranil-geranil; 2
1 HU 008 464 T2 2 R 2 jelentése COOR 7 vagy CONR 7 R 8, ahol R 7 és R 8 jelentése egymástól függetlenül hidrogén, alkil vagy alkenil; R 3,R 4,R 5 és R 6 jelentése egymástól függetlenül hidrogén, alkil, alkenil, alkoxi, halogén, trifluor-metil, trifluor-metoxi vagy alkil-merkapto; és X jelentése S. Ezek a vegyületek a farnezil-tioszalicilsavat (FTS) (vagyis S¹transz,transz-FTS) és annak analógjait képviselik. Az FTS szerkezete a következõ: FTS: Az (I) képlet által felölelt FTS-analógok közé tartoznak az 5¹fluor-FTS, az 5¹klór-FTS, a 4¹klór-FTS és az S¹farnezil-tioszalicilsav-metil-észter (FTSME). Ezeknek a vegyületeknek a képleteit alább adjuk meg: Az (I) képletû Ras-antagonisták gyógyászatilag elfogadható sói hasznosak lehetnek. Elõnyös kiviteli alakok esetén azonban a Ras-antagonista nincs só alakban (vagyis nincs sóvá alakítva). Az (I) képletû vegyületek elõállítási eljárásait az 5,705,528 számú és a 6,462,086 számú USA-beli szabadalmak ismertetik. A jelen találmányban hasznos orális adagolási formák lehetnek tabletták (például filmbevonatú, cukorbevonatú, ellenõrzött vagy késleltetett felszabadulású tabletták) és kapszulák (például keményzselatin-kapszulák, ideértve az ellenõrzött vagy késleltetett felszabadulású kapszulákat) és a lágyzselatin-kapszulák. Az orális adagolású alakokat úgy lehet elõállítani, hogy az aktív gyógyászati komponenst, amely ebben az esetben (I) képletû Ras-antagonista lehet, egy vagy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 több megfelelõ hordozóval (segédanyaggal) összekeverjük, és azután a készítményt a kívánt adagolási formává alakítjuk, például tablettává sajtoljuk vagy egy kapszulába töltjük. Az a megkötés, hogy az orális adagolási formák nem tartalmazhatnak ciklodextrint. Jellegzetes segédanyagok, amelyek hasznosak mint térfogatnövelõ anyagok vagy hígítószerek, kötõanyagok, pufferek vagy ph¹beállító anyagok, szétesést elõsegítõ anyagok (ideértve a térhálósított és a szétesést elõsegítõ szuperanyagokat, amilyen a kroszkarmellóz), a csúsztatóanyagok és/vagy a kenõanyagok, lehetnek laktóz, keményítõ, mannit, mikrokristályos cellulóz, etilcellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz, hidroxi-propilmetil-cellulóz, kétbázisú kalcium-foszfát, akácia, zselatin, sztearinsav, magnézium-sztearát, kukoricaolaj, növényi olajok és polietilénglikolok és egyéb anyagok, amelyek ismertek a gyógyszerkészítõk számára. Használhatunk bevonóanyagokat, mint cukrot, sellakot és szintetikus polimereket. Adagolhatunk színezékeket és egyéb színezõanyagokat is. Lásd Remington s Pharmaceutical Sciences, The Science and Practice of Pharmacy, 20. kiadás (2000). A jelen találmány orális adagolási formái hasznosak az (I) képletû Ras-antagonistákra érzékeny betegségek és rendellenességek kezelésénél, például rendellenes (például ellenõrizetlen) sejtszaporodás által legalább részben jellemzett vagy befolyásolt betegségek és rendellenességek esetén, amilyen a Ras-indukált sejtszaporodás. A szaporodó sejtek lehetnek rosszindulatú vagy nem rosszindulatú természetûek. Természetesen az érzékeny kifejezés nem kívánja azt, hogy terápiás választ érjünk el, hanem inkább azt, amit egy gyakorlati szakember ésszerûen elvárhat a pácienspopulációtól nyert meglévõ adatok alapján. Ezek a betegségek és rendellenességek magukban foglalják a rákokat, ideértve a mellrákot, a vastagbélrákot, a glioblasztómát, a tüdõrákot (a kissejtes és a nem kissejtes tüdõrákot), a melanomát, a Merkel-sejtes karcinómát, a neuroblasztómát, a neurofibromatózist, a méhrákot, a hasnyálmirigyrákot és a prosztatarákot. A rendellenes (ellenõrizetlen) sejtszaporodás által jellemzett vagy azzal összefüggõ, nem rosszindulatú betegségek és rendellenességek példáiként említjük a májzsugorodást, az angioplasztika utáni resztenózist, az ateroszklerózist és a szervátültetés utáni kilökõdést [például a graft versus host betegséget (GVHD)]. Az autoimmun betegségek további példáiként említjük az I¹típusú diabetes mellitust, a szisztémás lupus erythematosust, a reumatoid arthritist, az övsömört, a sclerosis multiplexet, a Guillain Barre-szindrómát és a primer antifoszfolid szindrómát. Itt használva a hatásos mennyiség kifejezés a Ras-antagonista olyan dózisára vonatkozik, amely gátolja a betegség kialakulását vagy elõrehaladását, vagy javítja a betegség szimptómáit. A jellegzetes napi dózis 5 mg¹tól 1000 mg¹ig terjed, például 100 mg¹tól 1000 mg¹ig naponta, amelyet adagolhatunk naponta egyszer, vagy napi kétszeri vagy háromszori dózisra felosztva. Így a jelen találmány szerinti orális dózisalakok, például tabletták, keményzselatin-kapszulák vagy 3
1 HU 008 464 T2 2 más zselatinkapszulák jellegzetesen tartalmaznak 5 mg¹tól 500 mg¹ig terjedõ mennyiségû Ras-antagonistát. Elõnyös kiviteli alakok esetén az orális dózisalakok a gyógyászati hatóanyagból 10 mg¹tól 250 mg¹ig terjedõ mennyiséget tartalmaznak. Az orális dózisalakokat alapvetõen a betegséggel vagy rendellenességgel diagnosztizált személynek adagoljuk, ámbár megelõzõ adagolás is hasznos lehet egy betegség vagy rendellenesség kialakulásának meggátlására, például az érplasztikai eljárás elõtti adagolás a resztenózis kialakulásának meggátlása céljából. Az orális dózisalakok megfelelõen csomagolva lehetnek elosztáshoz és eladáshoz, és tartalmazzák a nyomtatott utasításokat a bennük leírt adagoláshoz. A jelen találmányt most a következõ, az oltalmi kört nem korlátozó példák segítségével ismertetjük. Ezeket csupán szemléltetés céljából adjuk meg, és azok semmiképpen sem korlátozzák a találmány oltalmi körét. 5 10 15 b) FTS 0,5%¹os vizes karboxi-metil-cellulózban kiszerelve 40 mg FTS¹t diszpergáltunk 10 ml 0,5%¹os vizes karboxi-metil-cellulózban. A kapott szuszpenzió aliquot részeit adagoltuk csövön keresztül tizennyolc CD¹1 egérnek 40 mg/ml dózisban (10 ml/kg FTS szuszpenzió-térfogatban a tényleges állatsúlyra számítva). Lítium-heparin csövekben vérmintákat gyûjtöttünk a retroorbitális plexuson keresztül CO 2 /O 2 érzéstelenítés alatt az adagolás után 1, 2, 4, 8, 12 és 24 órával (mindegyik idõpontban 3 állattól). A plazmából 100 l aliquot részeket elegyítettünk vízzel, 11¹es ph¹jú pufferoldattal és acetonitrillel. Centrifugálás után a felülúszót szárazra pároltuk. A maradékot újraszuszpendáltuk vizes acetonitrilben és centrifugáltuk, majd a felülúszót önmûködõ mintavevõ fiolákba vittük át FTS LC/MS meghatározáshoz. Miként a 2. ábrán mutatjuk, az átlagos plazma-ftskoncentráció 1 óra után 3381 ng/ml és 2 óra után 1593 ng/ml volt, majd 24 óra után gyorsan 3 ng/ml-nél kisebb értékre csökkent. Ezek az értékek 69% orális biohozzáférhetõséget mutattak FTS intraperitoneális injektálásához viszonyítva állatok egy kontrollcsoportjában. Az 1. és a 2. ábrán szemléltetett ilyen eredmények váratlanok voltak, és emellett azt mutatják, hogy orális adagolás esetén a gyógyászati szintek könnyen elérhetõk. 1. példa: Orálisan adagolt FTS biohozzáférhetõsége a) Kukoricaolajban kiszerelt FTS 40 mg FTS¹t diszpergáltunk 10 ml kukoricaolajban. A kapott szuszpenzióból aliquot részeket adagoltunk csövön át (tizennyolc) CD¹1 egereknek 40 mg/ml dózisban (10 ml/kg FTS szuszpenzió-térfogatban az állat tényleges súlyára számítva). Lítium-heparin csövekben gyûjtöttünk vérmintákat a retroorbitális plexuson keresztül CO 2 /O 2 anesztézia alatt 1, 2, 4, 8, 12 és 24 óra idõpontokban (mindegyik idõpontban 3 állat) végzett adagolás után. A plazmából aliquot (100 l) részeket elegyítettünk vízzel, 11¹es ph¹jú pufferoldattal és acetonitrillel. Centrifugálás után a felülúszót szárazra pároltuk. A maradékot ismét szuszpendáltuk víz és acetonitril elegyében, majd centrifugáltuk, és a felülúszót átvittük önmûködõ mintavevõ fiolákba folyadékkromatográfiás/tömegspektrometriás (LC/MS) FTS-meghatározáshoz. Miként az 1. ábrán mutatjuk, az átlagos plazma- FTS-koncentráció 1 óra után 2159 ng/ml és 2 óra után 1326 ng/ml volt. 24 óra után gyors csökkenés volt tapasztalható 3 ng/ml-nél kisebb mértékre. Ezek az értékek 55% orális biohozzáférhetõséget mutattak FTS intraperitoneális injektálásához viszonyítva állatok egy kontrollcsoportjában. 20 25 30 35 40 45 50 Táblázat 2. példa: Hasnyálmirigytumor növekedésének gátlása orálisan adagolt FTS-sel Csupasz CD 1 ¹Nu egerekbe szubkután beültettünk 5,0 10 6 Panc¹1 sejteket 0,2 ml PBS-ben, pontosan a jobb femorális ízület fölött. Tizenegy nappal a beültetés után tapintható tumorokat figyeltünk meg. FTS¹t diszpergáltunk 0,5%¹os karboxi-metilcellulózban 5 mg/ml koncentrációban. A beültetés utáni tizenegyedik napon az egereket három csoportra különítettük el, és csövön keresztül az FTS-szuszpenzió hordozóját adtuk be nekik. Az 1. csoport (kontroll, 6 egér) naponta 0,2 ml hordozót kapott. A 2. csoport (20 mg/kg FTS, 7 egér) naponta 0,1 ml FTS-szuszpenziót kapott. A 3. csoport (40 mg/kg FTS, 6 egér) naponta 0,2 ml FTS-szuszpenziót kapott. Az egereket tíz napon át kezeltük, majd feláldoztuk. A tumorokat kimetszettük és lemértük. Miként a 3. ábrán látható, az 1. csoportban (kontroll) az átlagos tumorsúly 1,02 g volt; a 2. csoportban (20 mg/kg FTS) az átlagos tumorsúly 0,68 g volt (32%- kal alacsonyabb, mint a kontrollcsoportban); és a 3. csoportban (40 mg/kg FTS) az átlagos tumorsúly 0,47 g volt (53%-kal kisebb, mint a kontrollcsoportban). 3. példa: Az FTS összeférhetõsége gyógyászati segédanyagokkal FTS fizikai keverékeit (1:1 s/s) és az orális készítményekben általánosan használt jellegzetes gyógyászati segédanyagokat tároltunk négy héten keresztül 40 C¹on, 75%¹os RH gyorsított stressz körülmények között, lazán lezárt fiolákban. A mintákat HPLC-vel vizsgáltuk 0,2 hét utáni és 4 hét utáni idõpontokban. Az eredményeket az alábbi táblázatban mutatjuk be. Segédanyag 0 hét 2 hét 4 hét Megfigyelés Laktóz 97,94 97,23 98,09 kompatibilis Kétbázisú kalcium-foszfát 97,95 95,75 97,08 kompatibilis 4
1 HU 008 464 T2 2 Táblázat (folytatás) Segédanyag 0 hét 2 hét 4 hét Megfigyelés Keményítõ 97,88 97,30 98,11 kompatibilis Hidroxi-propil-metil-cellulóz 97,93 98,06 98,12 kompatibilis Mikrokristályos cellulóz 97,93 97,72 98,12 kompatibilis Polivinil-pirrolidon 97,71 92,44 92,56 potenciális inkompatibilitás Kroszkarmellóz-nátrium 97,76 98,14 98,13 kompatibilis Nátrium-karboxi-metil-cellulóz 97,76 98,12 98,17 kompatibilis FTS anyag 97,75 97,10 97,76 A gyorsított stabilitás vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy számos szokásos gyógyászati segédanyag felhasználható FTS-tablettákban és ¹kapszulákban. 4. példa: FTS-tabletták (200 mg) 2000 g FTS gyógyászati hatóanyagot, 2000 g mikrokristályos cellulózt, 200 g kroszkarmellóz-nátriumot és 100 g magnézium-sztearátot egyenletesen elkeverünk és 430 mg súlyú tablettákká sajtolunk. 5%¹os anyagátviteli veszteséget és kezdõ tablettasajtolási veszteséget, kiigazítást és lezárást feltételezve, közelítõleg 9500 200 mg¹os FTS-tablettát kapunk. 5. példa: FTS keményzselatin-tabletták (100 mg) 1000 g FTS gyógyászati hatóanyagot, 1000 g laktózt, 1000 g mikrokristályos cellulózt és 15 g amorf kolloid szilícium-dioxidot egyenletesen elkeverünk és keményzselatin-kapszulákba töltünk. 5% anyagátviteli veszteséget és a kapszulázógép indítási veszteségét, kiigazítást és lezárást feltételezve, közelítõleg 9500 100 mg¹os FTS-kapszulát kapunk. 6. példa: FTS lágyzselatin-kapszulák (50 mg) 500 g FTS gyógyászati hatóanyagot egyenletesen diszpergálunk 3000 g kukoricaolaj, 30 g lecitin és 150 g Tween¹80 keverékében, és lágyzselatin-kapszulákba töltjük. 5%¹os anyagátviteli veszteséget és a lágyzselatin-kapszulázó gép indítási veszteségét, kiigazítást és lezárást feltételezve, közelítõleg 9500 50 mg¹os FTS lágyzselatin-kapszulát kapunk. 7. példa: FTS-kapszulák (200 mg¹os) 2841 g FTS gyógyászati hatóanyagot, 1421 g mikrokristályos cellulózt, 710 g keményítõt és 29 g magnézium-sztearátot egyenletesen elkeverünk és 0 # méretû keményzselatin-kapszulába töltünk, kapszulánként 0,357 g töltõsúllyal. 5% anyagátviteli veszteséget, a kapszulázókészülék indulási veszteségét és kiigazítást feltételezve, közelítõleg 13 000 200 mg¹os FTS-kapszulát kapunk. 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8. példa: FTS-kapszulák (200 mg¹os) 1000 g FTS gyógyászati hatóanyagot és 125 g mikrokristályos cellulózt egyenletesen összekeverünk és 1 # méretû keményzselatin-kapszulákba töltünk, kapszulánként 0,225 g töltõsúllyal. 5%¹os anyagátviteli veszteséget, a kapszulázókészülék indulási veszteségét és kiigazítást feltételezve, közelítõleg 4750 200 mg¹os FTS-kapszulát kapunk. 9. példa: FTS-kapszulák (100 mg¹os) 1000 g FTS gyógyászati hatóanyagot és 125 g mikrokristályos cellulózt egyenletesen elkeverünk és 2 # méretû keményzselatin-kapszulába töltünk, kapszulánként 0,1125 g töltõsúllyal. 5%¹os anyagátviteli veszteséget, indulási kapszulázókészülék-veszteséget és kiigazítást feltételezve, közelítõleg 9500 100 mg¹os FTSkapszulát kapunk. 10. példa: FTS-kapszulák (50 mg¹os) 1000 g FTS gyógyászati hatóanyagot és 125 g mikrokristályos cellulózt egyenletesen összekeverünk és 3 # méretû keményzselatin-kapszulába töltünk, kapszulánként 0,056 g töltõsúllyal. 5%¹os anyagátviteli veszteséget, indulási kapszulázókészülék-veszteséget és kiigazítást feltételezve, közelítõleg 18 000 50 mg¹os FTS-kapszulát kapunk. 11. példa: Orálisan adagolt FTS biohozzáférhetõsége patkányok számára FTS¹t oldottunk 95% kukoricaolaj és 5% etanol elegyében. A kapott oldatból aliquot részeket adagoltunk Crl:CD(SD)(IGS)BR patkányoknak (huszonnégy) 200 mg/kg dózisban. Vérmintákat gyûjtöttünk lítium-heparin-tartalmú csövekben a retroorbitális plexuson keresztül CO 2 /O 2 érzéstelenítés alatt, az adagolás után 1, 2, 4, 8, 12 és 24 órával. Az FTS-koncentrációkat minden egyes pontban meghatároztuk LC/MS-sel. Miként a 4. ábrán bemutatjuk, az átlagos FTS-koncentráció a plazmában 4454 ng/ml volt 1 óra után, 4550 ng/ml 2 óra után, 3047 ng/ml 4 óra után, 2216 ng/ml 8 óra után, 685 ng/ml 12 óra után és 140 ng/ml 24 óra után. Ezek az értékek az orális biohozzáférhetõség magas szintjét mutatják. Az ebben a leírásban hivatkozott összes szabadalmi és nem szabadalmi publikáció jelzi azoknak a szakembereknek a jártassági szintjét, akik a találmányhoz tartozó területen dolgoznak. Bár itt a találmányt sajátos megvalósítási módokra hivatkozva írtuk le, meg kell érteni, hogy ezek a megvalósítási módok csupán a jelen találmány elveit és al- 5
1 HU 008 464 T2 2 kalmazásait szemléltetik. Ezért meg kell érteni, hogy a szemléltetõ megvalósítási módok számos módosítása lehetséges, és hogy egyéb módozatok is kigondolhatók. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Orális adagolási forma, amely egy Ras-antagonistát tartalmaz olyan mennyiségben, amely hatékony egy rendellenes sejtosztódással járó betegség vagy rendellenesség kezelésében, és ciklodextrin kivételével egy gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmaz, ahol az említett Ras-antagonista az alábbi képlettel ábrázolható, 5 10 15 9. Az 1. igénypont szerinti orális adagolási forma, ahol az említett hordozó egy vagy több térfogatnövelõ anyagot, kötõanyagot, szétesést elõsegítõ anyagot, csúsztatóanyagot vagy kenõanyagot tartalmaz. 10. Az 1. igénypont szerinti orális adagolási forma, ahol az említett tabletta egy külsõ felületén bevonatot tartalmaz. 11. Az 1. igénypont szerinti orális adagolási forma, amely lágy- vagy keményzselatin-kapszula alakjában van. 12. Egy (I) képletû Ras-antagonista alkalmazása: ahol: R 1 jelentése farnezil, geranil vagy geranil-geranil; R 2 jelentése COOR 7 vagy CONR 7 R 8, ahol R 7 és R 8 jelentése egymástól függetlenül hidrogén, alkil vagy alkenil; R 3,R 4,R 5 és R 6 jelentése egymástól függetlenül hidrogén, alkil, alkenil, alkoxi, halogén, trifluor-metil, trifluor-metoxi vagy alkil-merkapto; és X jelentése S; ahol az említett adagolási forma tabletta vagy kapszula. 2. Az 1. igénypont szerinti orális adagolási forma, ahol a Ras-antagonista S¹transz,transz-farnezil-tioszalicilsav (FTS). 3. Az 1. igénypont szerinti orális adagolási forma, ahol a Ras-antagonista 5¹fluor-FTS. 4. Az 1. igénypont szerinti orális adagolási forma, ahol a Ras-antagonista 5¹klór-FTS. 5. Az 1. igénypont szerinti orális adagolási forma, ahol a Ras-antagonista 4¹klór-FTS. 6. Az 1. igénypont szerinti orális adagolási forma, ahol a Ras-antagonista S¹farnezil-tioszalicilsav-metilészter. 7. Az 1. igénypont szerinti orális adagolási forma, ahol a hatásos mennyiség körülbelül 5 mg¹tól körülbelül 500 mg¹ig terjed. 8. Az 1. igénypont szerinti orális adagolási forma, ahol a hatásos mennyiség körülbelül 10 mg¹tól körülbelül 250 mg¹ig terjed. 20 25 30 35 40 45 50 ahol: R 1 jelentése farnezil, geranil vagy geranil-geranil; R 2 jelentése COOR 7 vagy CONR 7 R 8, ahol R 7 és R 8 jelentése egymástól függetlenül hidrogén, alkil vagy alkenil; R 3,R 4,R 5 és R 6 jelentése egymástól függetlenül hidrogén, alkil, alkenil, alkoxi, halogén, trifluor-metil, trifluor-metoxi vagy alkil-merkapto; és X jelentése S; és egy ciklodextrintõl eltérõ gyógyászatilag elfogadható hordozó egy gyógyszer elõállításához orális adagolási formában, rendellenes sejtosztódással járó betegség vagy rendellenesség kezelésére, ahol az orális adagolási forma tabletta vagy kapszula. 13. A 12. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a betegség rák. 14. A 13. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a rák mellrák. 15. A 13. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a rák hasnyálmirigyrák. 16. A 12. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a betegség vagy rendellenesség májzsugor. 17. A 12. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a betegség vagy rendellenesség érplasztika utáni resztenózis. 18. A 17. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a kezelés megelõzõ. 19. A 12. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a betegség vagy rendellenesség ateroszklerózis. 20. A 12. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a betegség vagy rendellenesség szervátültetés utáni kilökõdés. 21. A 12. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a betegség vagy rendellenesség egy autoimmun betegség. 6
HU 008 464 T2 Int. Cl.: A61K 31/19 7
HU 008 464 T2 Int. Cl.: A61K 31/19 8
HU 008 464 T2 Int. Cl.: A61K 31/19 9
HU 008 464 T2 Int. Cl.: A61K 31/19 Kiadja a Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala, Budapest Felelõs vezetõ: Szabó Richárd osztályvezetõ Windor Bt., Budapest