1 A transzplantáció immunológiai vonatkozásai Dr. Nemes Nagy Zsuzsa OVSZ Szakképzés 2012. Transzplantáció alapfogalmak Transzplantáció:szövet/szervátültetés Graft: transzplantátum Allotranszplantáció: azonos fajon belül Autotranszplantáció: saját sejtek beültetése Rejekció: kilökıdés Graft versus host reakció: a graft immunrakciója a recipienssel szemben 2 A transzplantáció sikere Technikai feltételek Immunológiai feltételek ( a graft antigénjei, recipiens antitestjei, hisztokompatibilitás, AB0 kompatibilitás) 3
A fı hisztokompatibilitási komplex MHC(HLA) HLA= humán leukocita antigének, történeti nevezéktan Major hisztokompatibilitási komplex(mhc) által meghatározott sejtfelszíni fehérjék 1. MHC I.(Class I.) 2. MHC II.(Class II.) 4 A fı hisztokompatibilitási komplex antigénjei(hla) HLA felfedezése,története 1940-es évek: MHC antigének felfedezése transzplantált graft kilökıdése kapcsán 1950-es évek: politranszfundáltak és multiparák savójából leukoagglutinineket mutatnak ki 1964.limfocita citotoxicitási teszt 5 A fı hisztokompatibilitási komplex antigénjei(hla) HLA felfedezése,története 1960-es évek: MHC élettani szerepének felfedezése immunválasz gének (Ir- Immun response gének) 1970-es évek: antigén prezentáció MHC termékekhez kötése 1980-as évek transzplantációs immunológia fejlıdése, betegségek és MHC kapcsolata 1990-es évek MHC genetikai térképe, genetikai vizsgáló módszerek 6
A fı hisztokompatibilitási komplex antigénjei(hla) MHC rendszer Polimorf, poligénes örökléső rendszer Génjei szorosan kapcsoltak, haplotípusok 6-os kromoszómán Autoszómális, kodomináns öröklés menet 7 Az emberi MHC gének szerkezete 8 A fı hisztokompatibilitási komplex (HLA gén lókusz) 4 részbıl áll(mhc I-IV) MHC I. termékei minden magvas sejten MHC II. termékei limfocitákon, monocitákon, dendritikus sejteken (immunrendszer sejtjein) 9
A fı hisztokompatibilitási komplex antigénjei (HLA) Szerepük: Peptid antigén bemutatása a T-sejteknek MHC I. endogén antigént mutat be a CD 8+ T-limfocitáknak MHC II. exogén antigént mutat be a CD 4+ T-limfocitáknak 10 MHC antigének szerepe Vázlat hozzáadásához kattintson ide 11 A fı hisztokompatibilitási komplex antigénjei(hla) A sejt felszínén található HLA antigének: MHC I. :HLA-A, HLA-B,HLA-C MHC II. HLA-DR, HLA-DP, HLA-DQ Az MHC régió az ember legnagyobb polimorfizmust mutató génállománya 12
MHC allélek száma 13 MHC I. molekulák szerkezete 2, nem kovalens kötéső lánc 44 kd α-lánc(α1-α2 α3): nehéz lánc 12 kd β-lánc(β2 mikroglobulin) α1-α2 variábilis rész-peptidkötés Α3 konzervatív szakasz, CD8+ T-sejt kötés Β2 mikroglobulin stabilizál 14 MHC II. molekulák szerkezete 2, nem kovalens kötéső lánc 32-34 kd α-lánc(α1-α2) 29-32 kd β-lánc(β1- β2) α1- β1 variábilis rész-peptidkötés Lefelé nyitott antigén zseb-nagyobb antigének 15
MHC I. és II. molekulák Brostoff 2,2 Vázlat hozzáadásához kattintson ide 16 HLA tipizálás immunológiai és genetikai módszerrel Immunológiai: Limfocita citotoxicitási teszt (LCT) Kevert limfocita kultúra (MLC) Genetikai: DNS tipizálás (RFLP,PCR) 17 MHC rendszer szerepe Transzplantációs immunológia Örökléstani vizsgálatok Betegségek diagnózisa Transzfúziók Terhesség Tumorok 18
MHC rendszer szerepe haplotípusok Transzplantációs Immunológia Haplotípusok ábra 19 MHC rendszer szerepe Transzplantációs immunológia Vese: AB0 is fontos, kevés trafo a kilökıdést gátolja Csontvelı(BMT):AB0 nem befolyásol, trafo lehetıleg ne( ha mégis, nem rokon, random) 20 Betegségekkel összefüggı MHC antigének Betegség Antigén Relatív kockázat Rheumatológiai betegségek: Rheumatoid arthritis Dw4 4.2 DR4 5.8 Reactive arthopathiák B27 17.6-33.0 Endocrine betegségek: Graves betegség B8 2.3 Dw3 3.6 DR3 3.5 Hashimoto betegség DR3 2.6 Juvenilis diabetes B8 2.6 DR3 5.7 DR4 21 2.8
Betegségekkel összefüggı MHC antigének Neurológiai betegségek: Bırbetegségek: Betegség Antigén Relatív kockázat myasthenia gravis B8 12.7 Multiple sclerosis B7 1.8 Dw2 4.05 DR2 4.8 Dw3 2.7 psoriais vulgaris B37 6.4 B17 4.7 B13 4.7 Cw6 13.3 dermatitis herpetiformis B8 8.7 Dw3 13.5 DR3 56.4 22 pemphigus A10 2.8-6.0 Betegségekkel összefüggı MHC antigének Vese betegségek: Betegségek Antigén Relatív kockázat Goodpasture szindróma DR2 13.1 Berger kór Bw35 2.5 Gastrointestinalis és máj betegségek: Chronic active autoimmune hepatitis B8 9.0 DR3 13.9 coeliacia B8 8.3 Dw3 10.9 Idiopathiás haemochromatosis A3 8.2 B7 3.0 B14 23 4.7 HLA antitestek Politranszfundáltaknál Masszív transzfúziót követıen fıleg class I. elleni antitestek Multiparáknál: leginkább anti-hla-b, kisebb mennyiségben anti-hla-a fıképp IgG osztályú 24
HLA antitestek tulajdonságai Politranszfundáltak, multiparák IgG osztályúak Citotoxikusak Komplementet kötnek Leukoagglutininek Természetes antitest is lehet (anti- HLA-B8) IgM osztályú 25 Fehérvérsejtek jelentısége a transzfuziológiában Trombocita refrakter állapot: anti-hla I.-be tartozó antitestek okozzák 80%-ban Lázas, nem hemolitikus transzfúziós szövıdmény(nhtr) recipiens anti-fvs ellenanyagai okozzák 26 szőrt készítmény trafoja szükséges!! Fehérvérsejtek jelentısége a transzfuziológiában Transzfútióhoz kötött akut tüdı károsodás(trali) A donor anti-fvs okozza( nıi plazma!) A recipiens anti-fvs okozza fvs tartalmú vérkészítmény esetén (szőrt készítmény adása szükséges) Transzfúzióhoz kötött GVHD(TA-GVHD) Immunkompetens limfociták transzfúziója, rokonoknál gyakoribb 27 Irradiált készítmény adása szükséges
Fehérvérsejtek jelentısége a transzfuziológiában Hemolitikus transzfúziós reakciók vvs antigének ellen irányuló anti-hla antitestek okozzák (anti-bga,-bgb,-bgc) 28 MHC szerepe a transzplantációban Idegen HLA a recipiensben alloantigén Ellene immunválasz indul (citotoxikus antitestek) Rejekció, graft versus host betegség 29 Donorkeresés: a hisztokompatibilitás biztosítása Család Egypetéjő ikrek(azonos) Testvérek Rokonok Idegen: kicsi a találati valószínőség regiszterek 30
HLA-tipizálás fejlıdése Szerológiai módszerek HLA-antigén meghatározás HLA-antitest meghatározás Keresztpróba Molekuláris-genetikai módszerek A HLA-t kódoló gének meghatározása 31 Vesetranszplantáció HLA tipizált donortól HLA antitest a recipiensben(pozitív keresztpróba) hiperakut rejekció AB0 kompatibilitás 32 Májtranszplantáció HLA tipizált donortól HLA antitest a recipiensben(pozitív keresztpróba) hiperakut rejekció NINCS v. ritka AB0 kompatibilitás 33
Szív, tüdıtranszplantáció HLA tipizált donortól HLA antitest a recipiensben(pozitív keresztpróba) hiperakut rejekció NINCS v.ritka AB0 kompatibilitás 34 Csontvelıtranszplantáció HLA tipizált donortól (A,B,C,DRB1 8/8 v. 7/8 egyezés) HLA antitest a recipiensben(pozitív keresztpróba) :nincs jelentısége AB0 kompatibilitás nem szükséges 35 Magyar Csontvelıregiszter Magyar, HLA-tipizált önkéntes csontvelıdonorok száma 2010-ben: 6026 Dr. Rajczy Katalin adata 36