A hisztokompatibilitási rendszer sejtbiológiája és genetikája Rajczy Katalin Klinikai Immunológia Budapest, 2019.03.04
A fő szöveti összeférhetőségi génkomplex (Major Histocompatibility Complex) MHC Szinte minden sejt felszínén jelen van. A porcos halaknál jelenik meg Felfedezése: egérben (1937), emberben (1953) Emberben Humán Leukocita Antigén (HLA) az elnevezése
Miért olyan fontos a HLA rendszer? Az emberi faj túlélésének egyik legfontosabb meghatározó tényezője (a saját és a nem-saját felismerése) Központi szerepet játszik az immunválasz elindításában Első helyen állnak az immunológiai és nem immunológiai betegségekkel szembeni érzékenységre való asszociációban
HLA?
HLA?!
HLA!!!
Domain Involved in the Binding of Antigenic Peptides
Az ismert HLA allélek száma folyamatosan növekszik HLA Class I HLA Class I Genes Gene A B C Alleles 4,081 4,950 3,685 Proteins 2,853 3,582 2,550 0 alleles 191 148 137 HLA Class II Gene DRA DRB DQA1 DQB1 DPA1 DPB1 Alleles 7 2,440 94 1,178 64 963 Proteins 2 1,751 35 779 26 655 0 alleles 0 66 3 31 0 22 hla.alleles.org 2018.03.01
A klasszikus HLA gének funkciója A klasszikus HLA gének: HLA-A, C, B, DRB1, DQB1, és DPB1 alapvető szerepet játszanak a T sejtes immunválaszban
HLA molecules also function as ligands for the Natural Killer (NK) cell surface molecules involved in NK cell responses
HLA-A*02:07 B*46:01 DRB1*09:01
HLA-A*02:05 B*52:01 DRB1*15:02
Az MHC által kötött peptidek forrása Saját Normál sejtfehérjék Antigén (nem saját) Kórokozók Tumor-asszociált fehérjék Egyéb idegen fehérjék (oltóanyagok, gyógyszerek) Idegen HLA (transzplantáció)
A HLA-A allélek öröklődése a családban 4 lehetséges genotípus a gyermekeknél lehet heterozigóta vagy homozigóta 1:4 eséllyel örökli két testvér ugyanazt a két allélt
HLA haplotípusok Apai 6. kromoszóma Anyai 6. kromoszóma Haplotípus: az allélek kombinációja egy kromoszómán
A haplotípusok elkülönülése a családban Identikus két személy, ha mindkét haplotípusban egyeznek Haploidentikus két személy, ha egy közös haplotípusuk van
Rekombináns haplotípusok a családban Rekombináció: a számfelező osztódás fázisában a génszakaszok kicserélődése homológ kromoszómák között.
A HLA tipizálás klinikai felhasználása o Populációs vizsgálatok o Betegség-asszociáció o Farmakogenomics o Trombocita transzfúzió o Transzplantáció donorkiválasztás - szerv - vérképzőrendszeri őssejt
HLA-B53 protects against malaria and its frequency is increased in malaria risk areas. 1% 25-40% 2%
Disease HLA-Specificity/Gene Approximate Relative Risk Autoimmune chronic hepatitis DR3 14 Addison's disease DR3 9 Ankylosing spondylities B27 100 Birdshot chorioretinopathy A29 100 Celiac disease DQ2 30 Diabetes Mellitus, type I DQ6 10 Graves disease DR3 4 Hemochromatosis HFE (A3) - Multiple sclerosis DR3 10 Narcolepsy DR15/DQB1*0602 100 Postinfectious arthridites B27 10-20 Rheumatoid arthritis DR1, 4 7 Psoriasis vulgaris Cw6 5 Reiter's disease B27 35
A HLA-ellenes antitestek kimutatása és jelentősége
HLA immunizációt kiváltó tényezők Terhesség - Primer válasz: anyai keringésbe szüléskor bekerülő, a magzat apai eredetű HLA antigénjei ellen - Szekunder immunválasz: a következő terhességek alatt a placentán átkerülő kis mennyiségű magzati antigén ellen Transzfúzió - A vérkészítményben levő fehérvérsejtjek/trombociták hatására citotoxikus HLA antitestek jöhetnek létre Transzplantáció - Alloimmunizációt befolyásoló tényezők donor és recipiens közötti hisztokompatibilitási különbség recipiens immunválaszadó képessége immunszuppresszió mértéke és minősége
Az ellenanyagkimutatás módszerei
Hiperimmunizált beteg ellenanyagprofilja
A humorális alloimmunitás stádiumai Clin J Am Soc Nephrol 1: 404, 2006
Az őssejtátültetés folyamata donor Beteg allogén Gyógyult gyógyszer sugár megtapadás fagyasztás autológ www.ovsz.hu/ossejtdonacio
Őssejt átültetés indikációi
1958: A HLA felfedezése 1980 Jean Dausset, FR 1916-2009 Rose Payne, US 1909-1999 Jon van Rood, NL 1926-2017
Csontvelőátültetés - Bone Marrow Transplantation 1968 Az első transzplantáció: egypetéjű ikerpárnál 1968 Az első testvérdonoros átültetés 1973 Az első nem rokon donorral történt átültetés 1990 Blut 1975 Dec;31(6):347-54 Bone marrow transplantation for aplastic anaemia from a HL-A and MLC-identical unrelated donor. Lohrmann HP, Dietrich M, Goldmann SF, Kristensen T, Fliedner TM, Abt C, Pflieger H, Flad HD, Kubanek B, Heimpel H. Bone-marrow transplantation (BMT) from an unrelated, HL-A-phenotype-identical, MLC-negative donor was performed in a 31 year old woman with severe long lasting aplastic anemia....
Az őssejtátültetés fejlődésének idővonala 1957-2006 ->2012: 1,000,000 átültetés EBMT 2013
Az önkéntes donor regiszterek kezdete 1971 Anthony Nolan Wiskott-Aldrich szindrómával született 1974 Shirley elindította az Anthony Nolan Csontvelődonor Regisztert 1979 Anthonynak nem lett egyező donora és 7 éves korában meghalt
Nagyon sok család követte Shirley Nolan példáját 2018 szeptember 11-én a választható donorok száma: 32,360,678 önkéntes donor 961,497 köldökvér-egység A WMDA partnere 134 szervezet 52 országban, amelyek rendelkezésre bocsájtják a donorok adatait a nemzetközi keresés céljára.
1994 World Marrow Donor Association E.D. Thomas, US 1920 2012 John Goldman, GB 1938 2013 Jon J. van Rood, NL 1926-2017
Változó trendek Új termékek/ Őssejt-források A csontvelőtől (BM) a perifériás vérsejtekig A köldökvér-felhasználás bevezetése és csökkenése (UCB) A haplo átültetés és a sejtterápiák előretörése 53
Változó trendek A HLA tipizálás új módszere: NGS Az ismert allélek számának rohamos emelkedése early class-ii SSO/SSP class-i SSO/SSP Sanger NGS 54 courtesy of Prof. Steve Marsh (hla.alleles.org) https://www.genome.gov/images/content/costpermb_2017.jpg
Optimising Search, Match & Connect A global search platform facilitates identifying the best possible match for transplant patients: Probabilistic ( predictive ) search algorithm:
Supporting Global Development WMDA supports its members to develop and grow, so that more transplant patients find the most suitable match: Improving the donor pool: numbers, typing, age, availability All donors 14,000,000 12,000,000 10,000,000 North America South America Africa/Australia/Pacific East Asia West Asia Europe 8,000,000 6,000,000 4,000,000 2,000,000 0 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 year
Honnan jön az önkéntes, nem rokon donor?
A donor kiválasztása őssejtátültetéshez Első választás: HLA azonos testvér Ha nincs HLA egyező nem rokon donor Ha nincs 1-2 HLA tulajdonságban eltérő nem rokon donor Köldökzsinórvér (1 vagy több egység) Haploidentikus (50%-ban egyező) családi donor www.ovsz.hu/ossejtdonacio www.ovsz.hu/csv
Az átültetés sikerét befolyásoló tényezők a beteg (recipiens) és a donor oldaláról Kondicionálás típusa R Az immunrendszer egyéb génjei D/R Eredeti betegség (stádium és súlyossági fok) R HLA egyezés (A, B, Cw, DR, DQ, DP) Életkor D/R Nem D/R Legyen minél fiatalabb! Legyen férfi! Legyen a CMV státusa egyező a betegével! Virológia státusz (CMV) D/R Időtartam diagnózis -> átültetés D/R Őssejt forrása D Megbízható regiszter, minél közelebb! R= Recipiens D= Donor
A transzplantációk száma Európában (1990-2014) - a transzplantációk és a donor típusa alapján HLA-egyező testvér/iker Haploidentikus rokon Nem rokon donor Köldökzsinórvér
Nem rokon donorral történt átültetések Magyarországon 1990-2015 (n=661) 90 80 70 60 50 40 30 20 10 2 0 6 1 6 2 6 5 4 5 9 8 12 21 23 27 42 46 49 53 54 68 59 81 73 0
Őssejtátültetések nem rokon donorral őssejtforrás és betegcsoport szerint 2018-ban csontvelő 17 csontvelő 1 perifériás vér 9 köldökvér 1 perifériás vér 47 Gyermek betegek Felnőtt betegek www.ovsz.hu/ossejtdonacio
Donációk magyar donoroktól célország szerint (1990-2018) Görögország 1 USA 3 Magyarország 12 Németország 1 Spanyolország 1 2018.0.15 65
Nemzetközi regiszter 34 millió donor Magyar regiszter: 7114 donor Őssejtet adományozott 18 donorunk Betegeink őssejtet kaptak: 891 donortól www.ovsz.hu/ossejtdonacio
67
General information for patients and carers considering haematopoietic stem cell transplantation (HSCT) for severe autoimmune diseases (ADs): A position statement from the EBMT Autoimmune Diseases Working Party (ADWP), the EBMT Nurses Group, the EBMT Patient, Family and Donor Committee and the Joint Accreditation Committee of ISCT and EBMT (JACIE) Helen Jessop1 Dominique Farge2,3,4,5 Riccardo Saccardi6 Tobias Alexander7 Montserrat Rovira8 Basil Sharrack9 Raffaella Greco10 Nico Wulffraat11 John Moore12 Majid Kazmi13 Manuela Badoglio14 Gillian Adams15 Bregje Verhoeven15 John Murray16 John A. Snowden Bone Marrow Transplantation 2019 https://doi.org/10.1038/s41409-019-0430-
Mechanism of immune re-setting with autologous HSCT in autoimmune diseases
Summary of major categories and types of autoimmune diseases treated with HSCT in the EBMTregistry, as per August 2018