A FIZIKAI TERHELHETŐSÉG VIZSGÁLATA KRÓNIKUS OBSTRUKTÍV TÜDŐBETEGSÉGBEN. AZ OXIGÉN HATÁS ELEMZÉSE.

A FIZIKAI TERHELHETŐSÉG VIZSGÁLATA KRÓNIKUS OBSTRUKTÍV TÜDŐBETEGSÉGBEN. AZ OXIGÉN HATÁS ELEMZÉSE. PhD értekezés Szerző: dr. Somfay Attila Témavezető: dr. Pórszász János, PhD Semmelweis Egyetem Doktori Iskola, Klinikai Orvostudományok Szeged, 2001

Tartalom 1. ÖSSZEFOGLALÓ...3 ÖSSZEFOGLALÓ...3 2. BEVEZETŐ...5 Hipotézisek...11 2.1. Tejsav acidózis küszöb (LAT), keringési és légzési limitáció...11 2.2. Oxigén dózis-hatás összefüggés vizsgálata a hiperinflációra és a terhelhetőségre13 2.3. Hyperoxia hatása a gázcsere és tejsav kinetikára...15 3. CÉLKITŰZÉSEK...18 4. MÓDSZEREK...19 4. MÓDSZEREK...19 4.1.1. LAT és vérgázváltozások...19 4.1.2. Légzési és keringési limitáció...21 4.1.3. Invazív és nem-invazív LAT...22 4.2. Hyperoxia, hiperinfláció és terhelhetőség...22 4.3. Hyperoxia, gázcsere- és laktát kinetika...26 5. EREDMÉNYEK...31 5.1.1 LAT és vérgázváltozások...31 5.1.2. Légzési és keringési limitáció...33 5.1.3. Invazív és nem-invazív LAT...36 5.2. Hyperoxia, hyperinfláció és terhelhetőség...38 5.3. Hyperoxia, gázcsere- és laktát kinetika...45 6. MEGBESZÉLÉS...51 6.1.1. LAT és vérgázváltozások...51 6.1.2. Légzési és keringési limitáció...53 6.1.3. Invazív és nem-invazív LAT...54 5.2. Hyperoxia, hyperinfláció és terhelhetőség...56 6.3. Hyperoxia, gázcsere- és laktát kinetika...60 Köszönetnyilvánítás...65 7. IRODALOM...67 8. SAJÁT PUBLIKÁCIÓK AZ ÉRTEKEZÉS TÁRGYKÖRÉBEN...75 8.1. Teljes közlemény...75 8.2. Idézhető összefoglaló...75 8.3. Könyvfejezet...76 2

ÖSSZEFOGLALÓ A COPD-s betegek életminőségét lényegesen befolyásoló csökkent terhelési tolerancia és effort dyspnoe vizsgálatában a kardiopulmonális terhelés során nyert adatok jelentős segítséget jelentenek a betegek gondozásában és rehabilitációjában. A tünethatárolt progresszív terhelés során a COPD-s betegek jelentős többsége képes volt a laktát küszöb (LAT) elérésére és terhelés végén nem alakult ki klinikailag jelentős deszaturáció. A klinikailag enyhébb stádiumban a légzési limitációval szemben gyakrabban keringési limitáció határolta be a terhelhetőséget, azonban súlyosabb esetekben is gyakran megfigyeltük, hogy a cardiovasculáris rendszer szabott gátat a terhelhetőségnek. A spiroergometria jelentőségét igazolja az a megfigyelésünk is, hogy a nyugalmi légzésfunkció nem mutatott összefüggést sem a légzési, sem a keringési limitációval. Az LAT becslésére alkalmazott V-slope módszer specifikus volt a laktát emelkedésre. Mindez arra utal, hogy a légzési rokkantsághoz vezető COPD-ben kialakuló terhelési intolerancia hátterében gyakran nem a kóros légzésmechanika, hanem a dekondicionálódás miatt megromlott perifériás oxigenizáció áll. Oxigén belégzése konstans terhelés alatt jelentősen növelte a nem hypoxaemiás COPD-s betegek terhelési állóképességét, melynek kialakulásában a megváltozott légzési minta miatt késleltetett dinamikus hyperinfláció meghatározó jelentőségűnek bizonyult. Dózis-hatás vizsgálataink alapján ezen kedvező változás már kis mennyiségü, 30%-os oxigén belégzése mellett megfigyelhető. Ez a megfigyelésünk az oxigénpótlás indikációjának bővülését jelentheti. Mérséklet intenzitású konstans terhelés kezdetén a gázcsere és cardiovasculáris kinetika nem változott meg lényegesen oxigén légzésre, és az arterializált vér korai laktát kinetikája sem tért el lényegesen a szobalevegőn végzett terhelés alatt megfigyelttől. Nem hypoxaemiás COPD-s betegekben az oxigén terhelési tolerancia javulást eredményező hatásában a perifériás izomfunkció változás nem játszik jelentős szerepet. Az oxigén terhelhetőségre gyakorolt kedvező hatása nem hypoxaemiás COPD-ben nagyrészt a carotis afferentáció gátlásán keresztül megváltozott légzési mintával és ezáltal késleltetett légzőizom fáradással magyarázható. 3

SUMMARY The analysis of reduced exercise tolerance has paramount importance during the chronic and rehabilitative care of COPD patients. Cardiopulmonary exercise (CPX) testing helps to define more exact pathophysiology and set up a structured training program for the improvement of quality of life of these patients. During symptom limited progressive CPX most of the patients with COPD were able to reach the lactic acidosis threshold (LAT) without clinically significant desaturation. At the peak of exercise, most of the patients with mild-moderate clinical stage and several patients with severe clinical stage were limited by the cardiovascular system. There were no correlations between the resting pulmonary function and the parameters of exercise limitation. The V-slope method used for noninvasive assessment of LAT proved to be specific for the indication of blood lactate increase. These observations suggest that the reduced exercise tolerance in COPD is frequently related not only to the impaired breathing machanics but also to the deconditioning leading to impaired peripheral oxygenation. Modest increase in the inspiratory oxygen fraction (F I O 2 ) to 0.3 during high intensity constant work rate exercise may induce decreased dynamic hyperinflation and reduced ventilatory drive in patients with severe COPD who are not clinically hypoxemic. The plateauing effect of oxygen at F I O 2 of 0.5 is partly related to decreasing ventilatory drive which may have contributed to the observed improvement in exercise endurance and breathlessness. The observations provide a mechanistic rationale for the provision of supplemental oxygen to non-hypoxemic COPD patients during ambulation. Hyperoxia did not speed the slow V O 2 kinetics but significantly slowed the V CO 2 and V E response dynamics during tranisition between rest and moderate intensity constant work rate exercise in non-hypoxemic COPD patients. Only small increases in lactate occured with exercise and this increase did not correlate with the time constant for V O 2. The observation that end-exercise ventilation was lower in the COPD subjects when oxygen was respired, but lactate was not lower, sheds light on the mechanism of oxygen s ability to improve exercise tolerance during constant work rate exercise. We may speculate that carotid body inhibition by hyperoxia directly inhibits ventilation, allowing for decreased hyperinflation and forestalling of ventilatory muscle fatigue. 4

2. BEVEZETŐ A széles körben elterjedt dohányzás következtében a krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) világszerte nagy kihívást jelent, az európai és észak-amerikai morbiditási és mortalitási statisztikákban az elsők között szerepel. A betegség prevalenciája napjainkban is emelkedést mutat és egy WHO-Világbank által szponzorált komplex felmérés szerint a COPD világviszonylatban 2020-ra az 1990- es 12. hellyel szemben - az 5. legfontosabb betegséggé válik (1). Bár a krónikus légúti obstrukció a cigarettázók csupán 15%-ában alakul ki (2), a 3 millió magyarországi dohányost alapul véve közel fél millió beteget jelent hazánkban (3). A COPD kezelése drága: a rendszeres gyógyszerelés, a progresszióval egyre gyakoribb hospitalizáció, az otthoni oxigénterápia költségei mellett a rokkantság és izoláció miatti függőség is nagy terhet ró a családra és a társadalomra. A COPD jellemzője a progresszív és gyógyszeres kezelésre lényegében irreverzibilis légúti obstrukció és kilégzési áramláscsökkenés, ami a betegség vezető tünete, a terhelésre fellépő nehézlégzés kialakulásában meghatározó jelentőségű. A fizikai terheléssel szembeni intolerancia miatt a betegek kerülik az aktivitást és az egyre inaktívabb életmód miatt dekondicionálódási spirál alakul ki: egy adott időszakban változatlan vagy alig romló tüdőfunkció mellett egyre kisebb terhelés vált ki fulladásérzetet. A csökkent terhelési kapacitás önmagában is növeli a mortalitást (4). Mindezek ellenére a múlt század közepéig általánosan közmegegyezés volt abban, hogy az effort dyspnoe megelőzése érdekében a krónikus tüdőbeteg kerülje a fizikai aktivitást. Azonban, eltérően más kellemetlen tünetektől (pl.angina pectoris), a dyspnoe nem jelent szövetkárosodást. Alvan Barach úttörő munkássága hívta fel a figyelmet a fizikai aktivitás kedvező hatására krónikus tüdőbetegségben (5). Azóta számos vizsgálat igazolta, hogy a rendszeres tréning eredményeként kialakuló 5

fiziológiai adaptáció és a dyspnoeval szembeni deszenzibilizáció pszihés hatása együttesen eredményezi a javuló terhelési toleranciát, ami jobb életminőséget jelent - változatlanul rossz tüdőfunkció esetén is. Így a rendszeres dinamikus tréning a COPD-s betegek komplex kezelésében ma már nélkülözhetetlen és egyre terjedő pulmonológiai rehabilitáció meghatározó elemévé vált (6). A beteget az orvoshoz vivő meghatározó tünetek - effort dyspnoe, fáradékonyság, csökkent terhelési tolerancia - az alábbi fő kórélettani folyamatokra vezethetők vissza COPD-ben: 1. csökkent elasztikus összehúzó erő miatt gyengült kilégzési áramlás (exobronchiális obstrukció, emphysemás komponens); 2. megszaporodott váladék, falvastagodás és fokozott vagotónia miatt emelkedett légúti ellenállás (endobronchiális obstrukció, bronchitises komponens); 3. az 1. és 2. miatt progresszív hiperinfláció alakul ki, a légzési munka megnő, ami korai légzőizom fáradáshoz vezet; 4. az alveolusok falának pusztulása miatt beszükült pulmonális vasculáris érmeder (emphysemas komponens) a pulmonális vaszkuláris rezisztencia és a pulmonális artériás nyomás emelkedését eredményezi. A pulmonális érterületben uralkodó magasabb nyomás hozzájárul a tüdő parenchyma compliance csökkenéséhez és a dyspnoe kialakulásához; a hiperinfláció miatt csökken a jobb kamra telődése, mely perctérfogat deficitet okoz. A kamrai interdependencia miatt a jobb kamra funckió károsodása óhatatlanul bal kamrai funckió károsodást is eredményez. 5. vázizom sorvadás (inaktivitás, hypoxaemia, steroid, hypokalaemia) következtében az izomzat átépül (csökken a kapillarizáció és az I. típusú izomrostok aránya). 6

A nyugalmi légzésfunkciós vizsgálatokkal a beteg tüdő funkcionális kapacitását jellemezzük, de ebből nem következtethetünk arra, hogy mekkora a beteg légzési igénye ( ventilatory requirement ) terhelés alatt és arra sem, hogy milyen percventiláció mellett alakul ki a légzési limitáció. A terhelés alatti áramlás-térfogat görbe az esetek nagy többségében a nyugalmi határoló görbén kívűl van, lehetővé téve olyan áramlás értékeket, melyek a nyugalmi spirometria alapján nem jósolhatók. Ugyanolyan spirometriás és vérgáz adatokkal rendelkező betegek eltérő légzési igénye a terheléses vizsgálat során mért ventilációs (perventiláció, V E ) és gázcsere (oxigénfelvétel, V O 2 ; széndioxid leadás, V CO 2 ; artériás PO 2 és PCO 2 ) paraméterekkel jellemezhetők. Az eltérő légzési igény okai és patomechanizmusai (7): I. Az artériás PCO 2 szabályozási szintje ( set-point ). Az a beteg, akiben a PaCO 2 regulációs szintje 30 Hgmm, 67%-kal nagyobb alveoláris ventilációval rendelkezik, mint az a beteg, akiben ugyanolyan FEV 1 mellett a PaCO 2 50 Hgmm. Ez a CO 2 -re vonatkoztatott tömegegyenletre vezethető vissza: V E = k x VCO 2 / PaCO 2 (1-V D /V T ) [1] ahol k egy konstans, V D /V T a holttérventiláció aránya. Ebből következik, hogy ugyanolyan metabolikus aktivitás (V CO 2 ) és holttérventiláció mellett az első beteg nagyobb légszomjat jelez. II. Ventiláció-perfúzió (V A /Q) aránytalanság. Dominálóan magas V A /Q-val rendelkező tüdőterületekkel (emphysema) rendelkező betegben a magas fiziológiás holttér miatt nő a légzési igény. III. Artériás hypoxaemia. A négy jellemző mechanizmus: 7

1. A csökkent alveoláris po 2 nem teszi lehetővé az alacsony V A /Q régiókban a teljes szaturációt. 2. Az alveolusokban lévő folyadék vagy sejttörmelék miatt diffúziós blokk alakul ki, a diffúziós út megnő. Gyulladásokban és alveoláris proteinosisban dominál ez a mechanizmus. 3. A beszükült pulmonális érmeder (emphysema) miatt a terhelés során a kritikus érték (<0.3 s) alá csökken a vvt tranzit idő, megakadályozva az equilibrációt. 4. Terhelés alatt a fokozott vénás visszaáramlás a jobb pitvari nyomást a bal pitvari szint fölé emeli, mely miatt jobb-bal shunt alakulhat ki a nem tökéletesen záródott foramen ovale-én keresztül. A COPD-ben gyakran emelkedett pulmonális vaszkuláris rezisztencia predisponáló tényező. Az előző hárommal összehasonlítva, ez a mechanizmus eredményezi a legjelentősebb hypoxaemiát. IV. Kardiovaszkuláris és muszkuláris edzettségi állapot. Dekondicionáltság esetén inadequat az O 2 transzport a működő izomzathoz, így nagyobb a terhelés során fellépő tejsav acidózis, ami a CO 2 termelés növekedésével fokozza a légzést. A ph csökkenés a carotis testeken keresztül további légzés stimulációt eredményez. V. Megnövekedett pulmonális vaszkuláris rezisztencia. Perctérfogat deficit miatt korai tejsav acidózishoz vezet a normálisnál alacsonyabb meredekségű V O 2 /WR összefüggés miatt. VI. A haemoglobin oxigén kapacitásának csökkenése. 8

Magasabb carboxyhaemoglobin (dohányzás) csökkenti a felvehető oxigén mennyiséget, ezen keresztül csökkenti az oxigénkínálatot és korai tejsavemelkedést okoz. A fenti mechanizmusok mindegyikére jellemző, hogy a vér oxigenizációjában meghatározó tényezők funkcionális kapacitása a perctérfogattól függő mértékben merül ki és hypoxémiát okoz. Mindezek alapján nyilvánvaló, hogy a beteg terhelési limitációjának mértékét csupán a nyugalmi légzésfunkciós értékek alapján lehetetlen jellemezni. Ugyanakkor súlyosan csökkent légzésfunkció mellett előre látható, hogy a COPD V A /Q ar ánytalanság Légzési munka VD /V T PaO 2, ph Légúti Elastic obstrukci ó recoil L égzési igény Légzési kapacitás Terhelési limitáció (dyspnoe) 1.1 Ábra A terhelésre kialakuló légzési limitáció mechanizmusa COPD-ben. V A /Q: ventiláció/perfúzió arány, VD/VT: holttér légzési arány (Módosítva: Wasserman K, Hansen JE, Sue DY, Casaburi R, Whipp BJ: Principles of exercise testing and interpretation. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 1999; p104. beteg képtelen jelentősebb terhelésre. Az adott nyugalmi funkciós károsodás mellett a tünetek hátterében a megnövekedett légzési igény több kórélettani mechanizmus alapján alakulhat ki, melyek egyedi részvétele az adott esetben megjósolhatatlan. Ezért a funckió károsodás és a munkaképesség csökkenés mértékének pontos véleményezéséhez terheléses vizsgálat szükséges. 9

COPD-ben a beszűkült légzési kapacitás mellett terhelésre gyorsan emelkedő légzési igény a légzési rezerv kimerülését és effort dyspnoe-t eredményez (1.ábra). A totális ventiláció emelkedéséhez több tényező járul hozzá: az emphysemas területek miatt magas holttérventiláció, a rosszul ventiláló régiók miatti artériás hypoxaemia és a vér tejsavszint emelkedés, ami kezdetben a bikarbonát pufferelésen keresztül megemelkedett CO 2 termelésen, majd később a ph csökkenésen keresztül stimulálja a légzőközpontot. Ezzel a terhelés alatt növekvő légzési igénnyel a kóros légzésmechanika miatt beszűkült légzési kapacitás nem tud lépést tartani. A légzési munkát a dinamikus hiperinfláció miatt a légzőizmok működésének nehezítettsége is fokozza (7, 8). Ezen kórélettani előzmények alapján megállapítható, hogy a COPD-s betegek terhelési limitációjában a keretek közé szorított ventilációnak jelentős szerepe van és a légzési kényszer növekedésében a tejsavas acidózis fontos etiológiai tényező. Ebből az is következik, hogy a ventilációs kényszer bármilyen eredetű csökkenése lehetővé teheti a terhelési tolerancia növelését. Miután a fizikai aktivitáshoz kapcsolódó tejsav acidózisnak jelentős légzésfokozó hatása van, a COPD-s betegek rehabilitációjában alkalmazott tréningprogramok összeállitásában a tejsav acidózist eredményező intenzitás ismeretének terápiás jelentősége van. Progresszív terhelés során a vázizmokban a közepesen nehéz izommunka felett tejsav termelés indul meg. Terhelés alatt a növekvő oxigénkínálatban a centrális és perifériás keringési adaptáció fontos szerepet játszik, ezért a keringési limitáció COPD-ben a laktátküszöb ( lactic acidosis threshold, LAT) értékét azt, hogy milyen intenzitás mellett kezd a laktát emelkedni a vérben jelentősen befolyásolja. Oxigén belégzése terhelés alatt nemcsak az oxigénkínálatot, hanem a ventilációt és a perifériás izomfunkciót is 10

befolyásolhatja, melyek a COPD-s beteg terhelhetőségének növelését eredményezhetik. Hipotézisek A COPD-s betegek fizikai terhelhetőségét befolyásoló tényezőkre irányuló vizsgálatainkat az alábbi kérdések köré csoportosítottuk: 2.1. Tejsav acidózis küszöb (LAT), keringési és légzési limitáció A LAT koncepciója a múlt század elejére nyúlik vissza, amikor az emelkedő intenzitású terhelés és a tejsavtermelés közötti összefüggést először észlelték (9). Bár a laktát megjelenését a vérben több mechanizmus is okozhatja (10), a LAT kialakulásában a nem oxidatív forrásból türténő ATP regenerációt emelték ki. Wasserman és McIlroy (11) nevéhez füzödik az anaerob küszöb (AT) elnevezés, amellyel a terhelés kezdetén teljesen aerob anyagcseréből részben anaerobbá történő átmenetnek tuladonítanak meghatározó szerepet a tejsav megjelenésében. A jelenséget, vagyis a tejsav termelésének fellépését bizonyos intenzitású izomaktivitás felett egy másik tényező is magyarázhatja, mely szerint a vázizom különböző típusú rostjainak (I, II/a, II/b) aktiválódása a fizikai aktvitás mértékével áll kapcsolatban. Alacsony intenzitás mellett a szinte kizárólag oxidatív anyagcserére képes I. típusú izomrostok aktiválódnak, majd a fizikai aktivitás magasabb szintjén kapcsolódnak be a II. típusú (szinte kizárólag anaerob anyagcserére képes, elsősorban II/b típusú) rostok. Így a tejsav acidózis megjelenése a II, és ezen belül is a II/b típusú rostok aktiválódását jelzi. Ebben az értelemben az anaerob kifejezés az oxigén folyamatba vonásának hiányát jelenti, vagyis az kellő mértékű oxigenizáció mellett is megjelenik. Ezt támasztja alá többek között az a tény is, hogy az oxigén fogyasztás a 11

progresszív terhelés teljes tartományában lineáris és direkt kapcsolatban van a terhelés növekedésével (10 ml V O 2 / Watt), ami alapján az anaerobiózis fellépése a laktát küszöb -nél nem nyilvánvaló és nem szükséges a tejsav termelés megindulásához. Szemben egészségesekkel és szívbetegekkel, krónikus légúti obstrukcióban a fizikai terhelhetőséget nem az elérhető maximális keringési perctérfogat, azaz keringési limitáció, hanem a maximálisan elérhető percventiláció, vagyis légzési limitáció határolja be (12). Progresszív terhelés során a tejsav megjelenése a vérben a korábbiakban említett mechanizmusokon keresztül növeli a légzést. Fokozatosan emelkedő intenzitású terhelés során a LAT időbeli megjelenése az egyén fittségének és az aerob tréninghatásnak is jellemzője (13). Ha a LAT megjelenését késleltetni tudjuk dinamikus tréninggel, COPD-s betegek azonos intenzitású terhelési szintnél mért percventilációja csökken, a légzési rezerv nő, ami kisebb effort dyspnoe-t és javuló terhelési toleranciát eredményez. (14). A LAT detektálásának így gyakorlati jelentősége van a tréningprogramok intenzitásának megtervezésében, mivel a LAT feletti tréningintenzitás nagyobb laktát- és ventiláció-csökkenést eredményez (14). Több szerző azonban a LAT késleltetésén alapuló fiziológiás tréninghatás elmaradását észlelte COPD-ben (15, 16), amit részben annak tulajdonítottak, hogy a betegek képtelenek voltak a laktát küszöböt jelentő cardiovasculáris erőkifejtésre a korábban fellépő légzési limitáció miatt. A terhelésre kialakuló súlyos hypoxaemia amennyiben az oxigénpótlás nem biztosított szintén gátat szabhat az intenzívebb dinamikus tréningnek, ami a rehabilitációs program legfontosabb eleme. Feltételeztük, hogy a LAT-n kívül, a keringési limitáció igazolása COPD-ben szintén a rehabilitációra való alkalmasság fiziológiás alapja lehet. A tréning 12

eredményeként a működő izomzat aerob anyagcseréjének javulását az azonos teljesítményhez tartozó kisebb perctérfogat is jellemezheti. 2.2. Oxigén dózis-hatás összefüggés vizsgálata a hiperinflációra és a terhelhetőségre COPD-s betegek terhelésre kialakuló nehézlégzését klasszikusan a FEV 1 csökkenéssel jellemezhető légúti obstrukcióval magyarázták (17). Míg azonban a terhelhetőség becslése a FEV 1 -ből csak nagy hibával lehetséges (18), addig szoros korrelációt találtak dyspnoe foka és a belégzőizmok túlterhelése között (19). Fizikai terhelés alatt a betegekben a kilégzésvégi tüdőtérfogat (EELV) és a belégzésvégi tüdőtérfogat (EILV) kompenzatórikus emelkedése tapasztalható, amivel a kilégzés alatti dinamikus légúti collapsus csökken, nő a kilégzési áramlás és így a légzésmechanikai limitáció kezdete késleltethető (20). Az így kialakuló dinamikus hiperinfláció (DH) azonban kedvezőtlenül hat a légzőizmokra, mivel a légzés szintje a nyomás-térfogat görbe laposabb, TLC-hez közeli rugalmatlanabb szakaszára tolódik, továbbá az összenyomott belégzőizmok az izomrost hossz-feszülés összefüggés ( length-tension relationship ) kevésbé hatásos részén dolgoznak (21). Ennek eredménye egy keretek közé szorított, a belégzési rezerv térfogat (IRV) tartományába felnyomott légzési térfogat ( tidal volume, V T ). Így a percventilatio terhelés alatti növelése nagyrészt csak a légzési frekvencia növelésével lehetséges, de ez a kompenzatórikus mechanizmus a kilégzési idő rövidülése miatt további DH-t okoz. Mindezek végső soron az elasztikus légzőmunka növelésén keresztül jelentősen hozzájárulnak az inspiratorikus dyspnoe súlyosbodásához (22, 23). A DH a tüdőparenchymában az extracelluláris mátrix komponenseinek (fibronectin, procollagen) felszaporodásához, ezáltal a pulmonális kapillárisok átrendeződéséhez 13

remodelling vezet (24), ami hozzájárulhat a diffúziós kapacitás csökkenéséhez és a hypoxiához. Az oxigén kedvező hatása a hypoxaemiás COPD kezelésében évtizedek óta ismert. A Medical Research Council (25) és a Nocturnal Oxygen Therapy Trial (26) vizsgálatok egyértelműen bizonyították értékét; mai napig az egyetlen, igazoltan élethosszabbító kezelés hypoxaemiás COPD-ben. Számos vizsgálat bizonyította továbbá, hogy az oxigénpótlás javítja a terhelési toleranciát is hypoxaemiás COPD-s betegekben. Ezzel szemben csupán néhány tanulmány foglalkozott idáig az oxigénpótlás terhelés alatti előnyös hatásáról nem hypoxaemiás COPD-ben (27, 28, 29). Az alkalmazott oxigén mennyisége azonban eltérő volt és a hatásmechanizmus sem tisztázódott ezekben a vizsgálatokban. A DH krónikus obstruktív tüdőbetegek terhelési toleranciájában játszott szerepének ismeretében meglepő, hogy az oxigénpótlás nem csökkentette a terhelés alatti hiperinflációt (27). Továbbá, egy mostanában megjelent szerkesztőségi közlemény (30) is kétségeket fogalmazott meg az oxigénterápia indikációjának bővítését illetően és további kutatást szorgalmazott ezen a területen. Az ambuláns oxigénkezeléstől potenciális javulást remélhető betegek identifikálásában az volt vizsgálatunk célja, hogy analizáljuk az oxigén terhelési tolerancia növelő hatásának összetevőit nem hypoxaemiás COPD-ben. Főleg a terhelési alatti tüdőtérfogatok és a légzési minta változásait analizáltuk. Annak tisztázására, hogy mennyi oxygen szükséges terhelés alatt, ezen hatás dózisösszefüggéseit is vizsgáltuk különböző oxigénkoncentrációk (F I O 2 ) adagolásával. 14

2.3. Hyperoxia hatása a gázcsere és tejsav kinetikára Az oxigénpótlás jelentősen növeli a terhelésre csupán enyhén deszaturálódó COPD-s betegek terhelési toleranciáját (31). Az oxigénbelégzés alatt észlelt állóképesség növekedés mértéke korrelált a terheléses ventilációs igény csökkenésével. Feltételeztük, hogy a kisebb percventiláció hosszabb kilégzési időn keresztül kisebb hiperinflációt eredményezhet. A dinamikus hiperinfláció az egyik domináns mechanismus COPD-s betegek terhelési intoleranciájában (22). Az oxigén kedvező hatása azonban multifaktoriális. Potenciálisan 4 lényeges mechanizmuson keresztül növelheti az oxigén a terhelhetőséget: 1) pulmonális vasodilatáció, ami nagyobb perctérfogatot tesz lehetővé, 2) a haemoglobin oxigénszaturációjának növelése, ami nagyobb artériás oxigéntartalmat eredményez, 3) a nagyobb artériás PO 2 gátolja a carotis chemoreceptorokból kiinduló reflexes légzés stimulációt, és 4) bronchodilatáció. Az 1) és 4) együtt javíthatja a V A /Q-t és ez által is hozzájárulhat a jobb gázcseréhez. Az első két mechanizmus csak akkor csökkentené eredményesen a terhelés alatti ventilációs igényt, ha a működő izomzathoz történő oxigénkínálat emelkedne és az aerob anyagcsere dominálna. COPD-s betegekben korábban igazolták a vázizom diszfunkciót, melynek egyik manifesztációja az alacsony terhelési intenzitás mellett jelentkező tejsav acidózis (32-36). A nagyobb oxigénkínálat potenciálisan késleltetheti a laktacidózist, ami kisebb légzési stimulust jelenthet. Ismert továbbá, hogy az izomfáradás önmagában is hozzájárul a terhelési limitációhoz COPD-ben (37, 38), így valószínű, hogy az izom javuló oxigénkínálata közvetlenül is hat az intramusculáris acidózisra és az izomfáradásra. COPD-ben a diszfunkcionális izomzatra utal a lassú oxigénfelvételi kinetika mérsékelt intenzitású terhelés kezdetén (34, 39, 40). Morfológiai vizsgálatok igazolták 15

az oxidatív (I. típus) rostok arányának csökkenését és a glycolitikus (II. típus) rostok megszaporodását COPD-s betegek m. vastus lateralisában (41). Barstow és mtsai összefüggést találtak az egyes rosttípusok aránya és az oxigén fogyasztás kinetikája között (42). Az I és IIa rostok körül megritkult capillárisok (41), a csökkent myoglobin szint (43), valamint a vázizmok kóros oxidatív kapacitása (44, 45) egyaránt csökkent oxigénhasznosításra utal. Ezek valószínűleg hozzájárulnak a lassú V O 2 kinetikához, ami nagyobb oxigén deficitet eredményez. Ezen oxigéndeficit eredményeként átmenetileg az anaerob energiaforrások kerülnek előtérbe, ami un. korai laktát válasszal (átmeneti tejsavszint emelkedés anaerob küszöb alatti terhelésnél is) társul (46, 47). Arra vonatkozóan, hogy az oxigén javítja-e a működő izomzat aerob funkcióját, Palange és mtsai (39) végeztek vizsgálatot. Azt találták, hogy csak enyhén deszaturálódó COPD-s betegekben 30% -os oxigén belégzés jelentősen gyorsította az oxigénfelvétel kinetikáját mérsékelt intenzitású terhelés kezdetén, ami kisebb oxigéndeficitben mutatkozott meg. Ez a megfigyelés azt feltételezi, hogy 1) az oxigénlégzés növeli az izom oxigénkínálatát: vagyis az oxigén a vázizomzat microvasculaturájára gyakorolt vasoconstrictor hatását (48) az artériás vér nagyobb oxigéntartalma túlkompenzálja; 2) ez a megfigyelés arra utal, hogy a terhelés kezdetén az izomzatban az oxigén anyagcserét az oxigénáramlás limitálja: a nagyobb oxigénkínálat visszaszorítja a tranziens anaerob anyagcserét, így csökkentve az oxigéndeficitet. Ezt támasztják alá a Hughson-munkacsoport eredményei is magas intenzitású terhelésben (49). Az oxigénpótlásnak a mérsékelt intenzitású terhelés kezdetén az izommetabolizmusra gyakorolt hatásának pontosabb tisztázása érdekében összehasonlítottuk a V O 2 kinetikát, mialatt a betegek levegőt vagy 40% oxigént 16

lélegeztek be. A nyugalom-terhelés átmenet alatt gyakori vérvétel történt a vér laktát kinetika elemzésére, feltételezve, hogy az oxigén hatására az oxigénfelvétel kinetikájának gyorsulását kisebb átmeneti laktátemelkedés követi. Ezeket a válaszokat hasonló korú egészséges kontrollokban is megvizsgáltuk. Elemeztük a terhelés kezdetén mérhető sav-bázis változásokat betegekben és egészséges kontrollokban is. Korábban kimutatták, hogy COPD-s betegekben mérsékelt intenzitású terhelés során mind a széndioxid termelés (V CO 2 ), mind a percventiláció (V E ) kinetikája lassú (34, 39, 40) és további lassulásuk figyelhető meg oxigén belégzésekor (39, 40). Feltételeztük, hogy az arterializált vénás vér pco 2 és ph változása a terhelés kezdetén, egészségesekkel összehasonlítva, segíthet a fenti megfigyelések hátterében lévő élettani jelenségek tisztázásában. 17

3. CÉLKITŰZÉSEK 1. Klinikailag stabil COPD-s betegek progresszív kardiopulmonális terhelése során a. milyen gyakran igazolható a LAT valamint a hypoxaemia súlyosbodása, b. a keringési limitáció hozzájárul-e a csökkent terhelési toleranciához, c. a nem invazív LAT mennyire specifikus a vér laktátszint emelkedésére. 2. Nem hypoxaemiás, stabil COPD-s betegek konstans terhelése során a. az oxigén belégzés javítja-e a terhelési toleranciát, b. mennyi oxigén szükséges a hyperinfláció mérséklődéséhez és a terhelési tolerancia javulásához, c. az oxigén terhelhetőséget javító hatásmechanizmusában a vázizom funkció változása szerepet játszik-e. 18

4. MÓDSZEREK 4.1.1. LAT és vérgázváltozások 52 stabil COPD-s betegben történt a retrospektív feldolgozás. Valamennyiük kórelőzményében napi 10-40 szál cigaretta fogyasztása szerepel legalább 10 éven át. Jelentős kardiovaszkuláris, mozgásszervi vagy mentális társbetegség nem fordult elő. A progresszív kardiopulmonális terheléses vizsgálat alatt észlelt vérgázváltozás alapján két csoportra osztottuk a betegeket: a nyugalmi hypoxaemia (PaO 2 : 50-69Hgmm) terhelés végére az I. csoportban (n=32) mérséklődött, a II. csoportban (n=20) nem változott vagy súlyosbodott. A légzésfunkciós vizsgálatot testplethysmograph-fal (SensorMedics 2800, Yorba Linda, California, USA) végeztük. A vizsgálat előtt 20 perccel a betegek 200 µg fenoterole-t inhaláltak egy 750 ml-es nebuhaler-ből (Astra Pharmaceuticals, Lund, Svédország). A spirometria és a tüdőtérfogatok értékelésében a European Community for Steel and Coal referencia-értékeit használtuk (50). A kardiopulmonális terheléses vizsgálatot futószőnyegen (Woodway, Németország) végeztük Sensormedics 2900 Z metabolikus rendszer segítségével. A tünethatárolt, progresszív terhelés során a kiindulási szinttől (2 km/h szalagsebesség, 0% emelkedő) percenként emeltük a sebességet és az emelkedőt úgy, hogy az egyes fokozatok között kb. 10-15 W különbség volt. A megszakítási indikáció valamennyi esetben a kimerülés illetve a tovább már nem tolerálható légszomj volt. A szívfrekvenciát 12 elvezetéses EKG monitorozással (Schiller Cardiovit CS-6/12, SensorMedics) követtük. A betegek egy szájrészen át lélegeztek, ami egy kétirányú, nem visszalégző, kis ellenállású szeleppel (Hans Rudolph, Kansas City, Missouri, USA) volt összekötve. Az orrnyílást csipesszel zártuk. A percventilációt, az oxigénfelvételt és a széndioxid leadást légzésről légzésre üzemmódban 19

regisztráltuk. Valamennyi mérés előtt kalibrálás történt 3 L-es pumpával és 2 precíziós gázkeverékkel (25% O 2, balansz N 2 ill. 16% O 2, 4% CO 2, balansz N 2 ). A vizsgált paramétereket referencia értékek (51) százalékában fejeztük ki. A fiziológiás holtteret a Bohr-egyenlet alapján számítottuk: V D /V T = (PaCO 2 PECO 2 ) / PaCO 2 [2] ahol PaCO 2 az artériás PCO 2, PECO 2 a kilégzett levegő átlagos PCO 2 -je. A maximális percventilációt (indirekt MVV) a FEV1 x 35 képlet szerint számítottuk (52). Az LAT kalkulálását a gázcseréből a V-slope módszer alapján végeztük (4.1. ábra) (53). 2.5 2.0 VCO 2 (L/min) 1.5 1.0 0.5 LAT 0.0 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 VO 2 (L/min) 4.1. ábra A laktát acidózis küszöb (LAT) kalkulálása az O 2 felvétel (V O 2 ) és CO 2 leadás (V CO 2 ) alapján. 20

A vérgázanalízisre Radiometer ABL 330 (Koppenhága, Dánia) készülékkel használtunk. A vérmintákat hyperaemizált fülcimpából vettük heparinizált kapillárisba közvetlenül a terhelés kezdete előtt és a terhelés utolsó stádiumában. 4.1.2. Légzési és keringési limitáció 40 stabil COPD-s beteg vett részt a vizsgálatban. A légzésfunkciós és a kardiopulmonális terheléses vizsgálatokat a 4.1.1. részben részletezettek szerint végeztük. A betegeket két csoportba osztottuk a légúti obstrukció súlyossága szerint: az I. csoportba az enyhe (FEV 1 : 50-70%, n=24), a II. csoportba a mérsékelt és súlyos (FEV1<50%, n=16) esetek kerültek. számítottuk: A légzési - (BR) és a szívfrekvencia rezervet (HRR) az alábbi képletek alapján BR = (1 V Emax / MVV) x 100 [3] HRR = (1 - HR max / HR max,pred ) x 100 [4] ahol az MVV-t a FEV 1 x 35 (52), a várható maximális pulzusszámot pedig a 210 0.65 x év (54) formula alapján számítottuk. Légzési limitációnak a BR <15%, keringési limitációnak a HRR <10% értékeket tekintettük. A módosított Borg-skálát (55) használtuk a terhelésvégi dyspnoe és lábfáradás szubjektív jellemzésére. 21

4.1.3. Invazív és nem-invazív LAT 23 stabil COPD-s betegben végeztük a vizsgálatokat és 17 egészséges alkotta a kontroll csoportot. A légzésfunkciós-, terheléses- és vérgázvizsgálatok a 4.1.1. és 4.1.2. részben leírtak szerint történtek. Könyökhajlati vénás branülön át vettünk vérmintát tejsav vizsgálatra 3 időpontban: közvetlenül a terhelés kezdete előtt (E), terhelés alatt a folyamatosan monitorozott V O 2 -V CO 2 görbe megtöretésének időpontjában (LAT) és a terhelést követő megnyugvási fázis 3. percében (R). A tejsavat enzimatikus kolorimetriás módszerrel határoztuk meg biomerieux reagenssel (normális értékhatár: 0.63-2.44 mm/l). Az eredmények matematikai analízisére egy- és kétmintás t-próbát (4.1.1-3.), valamint lineáris regresszió számítást (4.1.2.) használtunk. Az eredményeket átlag ± SD-ben fejeztük ki. 4.2. Hyperoxia, hiperinfláció és terhelhetőség 10 súlyos COPD-s (FEV1<40%) vett részt a vizsgálatban, akikben csupán enyhe hypoxaemiát észleltünk (a pulzoximéterrel mért O 2 saturáció [SpO 2 ] nyugalomban > 92%, terhelésre > 88%), így egyikük sem szorult ambuláns oxigénkezelésre. Klinikailag manifeszt cor pulmonale, súlyos cardiovaszkuláris társbetegség vagy más társbántalom, ami a dyspnoe vagy terhelési limitáció kialakulásában közrejátszhatott volna kizárási indikációt képezett. 7 egészséges önkéntes képezte a kontroll csoportot. Az intézeti etikai bizottság jóváhagyta a protokollt és a vizsgált egyének a részletes tájékoztatás alapján irásos beleegyezésüket adták. 22

A randomizált, egyes vak, kontrollált vizsgálat megkezdése előtt valamennyi vizsgált személy begyakorolta a terheléses vizsgálatot, a légszomj fokának megítélését és az inspiratórikus kapacitás manőverét. A szobalevegőn történt progresszív tünethatárolt kerékpárterhelés során elért maximális teljesítmény 75%- ának megfelelő konstans teljesítmény fokozatot választottunk ki. Ezen a teljesítményfokozaton végeztek a vizsgált személyek egymást követő öt konstans terhelést, melyek során orvosi minőségű ürített levegőt, 30%, 50%, 75% és 100% oxigént lélegeztek be, random sorrendben. A vizsgálati alanyok nem ismerték a belégzett levegő oxigén koncentrációját. A vizsgálat 3 vizitből állt, melyek 3-5 nap különbséggel követték egymást. A vizitnapokon 2 terhelés történt, köztük 1 óra pihenést biztosítottunk. A vizsgálat előtt az egyének kerülték a koffeint, az alkoholt és a kiadós étkezést. A terhelés előtt részletes légzésfunkciós vizsgálat történt (Vmax 229 and Autobox 6200, SensorMedics, Yorba Linda, CA, USA) spirometriával, plethysmograph-fal történő tüdőtérfogat meghatározással és diffúziós kapacitás vizsgálattal. A betegek 200 µg albuterole-t kaptak dozír aeroszolból 30 perccel a vizsgálat előtt. A trapped air volume ot (TAV) a totál kapacitás TLC (plethysmograph) V A, (alveoláris volumen egy-légvételes inert gáz hígulásából) alapján számítottuk. A tünethatárolt, növekvő intenzitású terheléses vizsgálat elektronikus fékezésű kerékpárergométeren (Ergoline-800, SensorMedics) történt, szobalevegő belégzése mellett. 3 perc nyugalom és 3 perc fékezés nélküli pedálozás után a teljesítményfokozat folyamatosan nőtt (ramp) a betegekben 5 vagy 10 W/min-mal, az egészségesekben 15 vagy 20 W/min-mal. A maximális teljesítmény 75%-ánál végzett tünethatárolt konstans terhelések ugyanazon az ergométeren történtek. A pedál- 23

fordulatszám végig konstans volt 55-65 rpm között. Gázpalackban lévő komprimált levegőből és oxigénből állítottuk elő a kívánt elegyet keverővel (air-oxygen blender, SensorMedics), amit egy 200 L-es meteorológiai ballonban fogtunk fel és a belégzés abból történt a terhelés alatt. A vizsgálati alanyok szájrészen át lélegeztek, ami össze volt kötve egy kisellenállású, kétirányú, nem visszalégző szeleppel (holttér=80ml) (Hans Rudolph, Kansas City, MO, USA). Csipesz zárta az orrnyílást. A légzést kalibrált tömegáramlás-mérővel (mass flow sensor, SensorMedics) mértük. A perventilációt (V E ) és a gázcserét (V O 2, V CO 2 ) légzésről légzésre üzemmódban mértük egy metabolikus analizátorral (Vmax 29c, SensorMedics). Tekintettel az oxigéndús levegő belégzése melletti V O 2 meghatározás nehézségeire, a metabolikus aktivitás fokát a V CO 2 -ből ítéltük meg. A készüléket valamennyi vizsgálat előtt kalibráltuk. A szívfrekvenciát és az oxigén szaturációt EKG (Cardiosoft, SensorMedics) és pulzoximetriás (N-200 pulzoximéter, Nellcor, Hayward, CA, USA) monitorozással regisztráltuk. A dinamikus hiperinfláció (DH) mértékét az inspiratórikus kapacitásból (IC) ítéltük meg. A szájrészen át történő légzéshez és a tüdőtérfogatok magas O 2 koncentrációval szembeni ekvilibrációjához 10 perces adaptációt biztosítottunk, melyet követően a vizsgáltakat három IC manőver végzésére szólítottuk fel ( a következő normális kilégzés végén szívja teljesen tele a tüdejét ), köztük egy perces intervallummal. Szóbeli biztatást kaptak a teleszíváskor a maximális erőkifejtésre, a relaxáció előtt, így biztosítottuk a legalább 5-7 sec-ig tartó erőltetett belégzést. A belégzés csúcsán a térfogat plátóját (4.2. ábra) és ± 10% reprodukálhatóságot követeltünk meg. Miután 3 reprodukálható IC manővert regisztráltunk (a legjobb kettő átlagát vettük a nyugalmi IC-nek), a terhelés elindítottuk és a manővert 2 percenként 24

megismételtük. Feltételezve, hogy a TLC nem változik terhelés alatt COPD-ben (20), az IC változása a dinamikus tüdőtérfogatokban bekövetkező eltolódást jelzi (EELV = TLC-IC, EILV = EELV + tidal volume). Korábban igazolták, hogy ezzel a módszerrel a dinamikus hyperinfláció megbízhatóan nyomonkövethető (22, 56). 4.2. ábra Egy reprezentatív nyugalmi inspiratórikus kapacitás manőver áramlás-térfogat és térfogat-idő görbéje (eredeti regisztrátum). A módosított Borg-skálát (55) használtuk a légszomj becslésére nyugalomban, a terhelés alatt kétpercenként és a terhelés végén. A maximális percventilációt (MVV) a FEV 1 x 40 képlettel (51) becsültük meg. Valamennyi változóra variancia analízist (ANOVA) végeztünk, melynek során összahasonlítást végeztünk a szobalevegőn végzett konstans terheléses vizsgálat terhelésvégi értékei és a 30, 50, 75 és 100% oxigénnel végzett terheléseknek a szobalevegős terhelés terhelésvégi időpontjában mért ( isotime, időazonos) értékei között. Ahol az ANOVA szignifikáns eltérést jelzett, post hoc összehasonlítást végeztünk Tukey teszttel. Lineáris regressziós analízist végeztünk néhány kiemelt változóra. A terhelhetőség növekedését legoptimálisabban magyarázó független változók megtalálására Mallows C p módszerét választottuk (57). Szignifikancia szintnek a P<0.05-t fogadtuk el. A számításokat SigmaStat 2.0 (SPSS Inc., San Rafael, CA, USA) és Statistical Analysis Software 6.12 (SAS Institute Inc., Cary, NC, 25

USA) programokkal végeztük. Az eredményeket átlag ± SE-ben adtuk meg, az ettől eltérőt jelöltük. 4.3. Hyperoxia, gázcsere- és laktát kinetika A vizsgált személyek megegyeztek a 4.2.-ben leírtakkal. Randomizált, egyes vak, kontrollált vizsgálatot terveztünk. Szobalevegőn végzett, tünethatárolt progresszív kerékpárergometria alapján választottuk ki a konstans terhelés intenzitását, ami az LAT 80%-nak felelt meg. A konstans terhelés alatt a vizsgált személyek komprimált levegőt vagy 40% oxigént lélegeztek be random sorrendben. A vizsgáltak nem ismerték a belégzendő levegő oxigénkoncentrációját. A légzésről légzésre történő gázcsere analízis zajszintjének csökkentésére mindkét kísérleti módban - (21 ill. 40% O 2 ) - 4-4 terhelés történt. A vizsgálat 4 vizitből állt, 3-5 nap szünettel. Valamennyi vizsgálati napon 2 terhelés történt, egy szobalevegővel és egy 40% oxigénnel, 1 óra szünettel a terhelések között. A légzésfunkciós vizsgálat során (Vmax 229 és Autobox 6200, SensorMedics) spirometria, plethysmograph-fal végzett tüdőtérfogat mérés és diffúziós kapacitás meghatározás történt. A referencia értékek a megfelelő sorrendben: Knudson és mtsai (58), Goldman és Becklake (59) valamint Crapo és Morris (60). A betegek 200 µg albuterole-t lélegeztek be 30 perccel a vizsgálat előtt. A progresszív kerékpárergométeres terheléses vizsgálat kivitelezése azonos volt a 2)-ben leírtakkal. A csúcs oxigénfogyasztásnak (V O 2peak ) a terhelés utolsó 30 másodpercének átlagát tekintettük. A LAT-t a V-slope módszerrel határoztuk meg (53). A LAT 80%-ának megfelelő intenzitású konstans terhelést ugyanazon az ergométeren végeztük. A belégzendő gázkeveréket palackban lévő komprimált levegőből és oxigénből állítottuk elő az előző vizsgálatban leírtak szerint. Valamennyi teszt 3 perc nyugalmat követő 10 perces konstans terhelésből állt. A pedál 26

tehetetlenségének eliminálására 10 másodperccel a terhelés kezdete előtt az egyik laboratóriumi munkatárs manuálisan forgatta a pedált 60 rpm-re. A készüléket 3 L-es pumpával és két precíziós gázkeverékkel kalibráltuk. E mellett egy metabolikus kalibrátort is alkalmaztunk, ami ismert értékű V E, V O 2 és V CO 2 szimulálására képes (61). Laboratóriumi személyzettel biológiai kalibrálást is végeztünk mérsékelt konstans terhelésekkel, mindkét gázkeverék belégzésével. Ennek során azt találtuk, hogy a 40% oxigénnel történt terhelés alatt, - a szobalevegővel összehasonlítva a V O 2 értéke (átlag ± SD) 8.0 ± 1.7%-kal magasabb volt, de a V CO 2 és V E lényegesen nem tért el (-2.6 ± 4.3% és 1.3 ± 3.8%). A V O 2 értékében talált eltérést az oxigénanalizátor magas F I O 2 melletti linearitási hibájával magyaráztuk és a 40% oxigén belégzése alatt mért V O 2 értékeket ezzel a faktorral korrigáltuk. Az egyik vizitnapon, a konstans terhelések előtt, egy 21-gauge-es pillangó katétert helyeztünk a kézháti vénába és heparinizált sóoldattal azonnal öblítettük. Hőlámpával melegítettük a kezet és így arterializáltuk a vénás mintát. Ezzel a módszerrel a PCO 2, a ph és a tejsav közel azonos az artériás értékekkel (62). A vérmintákat anaerob módon vettük heparinizált fecskendőkbe a terhelés előtt 60, a terhelés kezdete után 20, 40, 60, 80, 100, 120 másodperccel, 3, 4, 5, 7 és 10 perccel. Valamennyi mintát azonnal jegeltük és 30 percen belül analizáltuk a ph-t és PCO 2 -t (Model 1640, Instrumentation Laboratories, Lexington, MA, USA) és centrifugálás után a plasma laktátot (Model 2300, Yellow Springs Instruments, Yellow Springs, OH, USA). A terhelés kezdete előtt elegendő időt (10-15 perc) adtunk a pácienseknek, hogy adaptálódjanak a szájrészhez és a gázterek ekvilibrálódjanak az inspirátummal. Ezen felül a COPD-s betegeket mély légvételekre biztattuk az oxigén belégzés első 7-10 percében, hogy a rosszul ventiláló légterek is ekvilibrálódjanak. Egy 27

elővizsgálatban azt tapasztaltuk, hogy a tüdő gáztereinek komplett kiegyenlítődése a terhelés kezdetére nélkülözhetetlen feltétel, máskülönben a terhelés kezdetén az első mélyebb, oxigéndús levegővel történő légvételek kezdenék kimosni a nitrogént a rosszul ventiláló területekből, ami hamisan magasabb V O 2 -t és gyorsabb V O 2 kinetikát jelezne. Ezt a jelenséget mutatjuk be a 4.3. ábrán. 1.0 VO 2 (L/min) 0.5 0.0-10 -5 0 5 10 15 20 Idő (min) 4.3. ábra A gázterek adekvát (fekete jelek) és inadekvát (üres jelek) ekvilibrációjának hatása a V O 2 kinetikára egy COPD-s betegben, 40% oxigén belégzése mellett, nyugalom-30 W konstans terhelés-megnyugvás fázisokban. V O 2 : oxigén felvétel. A pontok 3-pontos running average simítással finomított légzésről-légzésre adatokat jelölnek. Annak ellenére, hogy látszólag egy V O 2 steady-state állapot alakult ki a terhelést megelőző 2 percben, a V O 2 kinetika sokkal gyorsabbnak tűnik a rövidebb ekvilibrációs periódus után. Ennek oka feltehetően a terhelés megkezdésekor hirtelen kezdődő kimosás a rosszul ventiláló tüdőterületekből. Figyelmet érdemel még, hogy - szemben az inadekvát ekvilibrációval - teljes kiegyenlítődés esetén a kezdeti és a megnyugvási kinetika hasonló. A 4 vizsgált változó (V O 2, V CO 2, V E, HR) kinetikai analízise során az identikus tesztekből nyert 4-4, légzésről-légzésre adatokat 1 másodperces intervallumokra interpoláltuk, a terhelés kezdetéhez illesztettük és átlagoltuk. Ezzel a 28

módszerrel a légzésről-légzésre zaj torzítása csökkenthető (63). Az így nyert adatokat nonlineáris regressziós analízissel az alábbi függvény szerint analizáltuk (64): y(t) = y o + A (1-e -t/τ ) [5] ahol y a vizsgált változó, t a terhelés kezdete után eltelt idő, y o a terhelés kezdete előtti 60 másodpercben mért nyugalmi értékek átlaga, A a válasz amplitudó és τ a válasz időállandója. Az iterációval kapott görbeillesztés példáját demonstráljuk a 4.4. ábrán. Az iterációt magát BMDP 3R moduljával végeztük. 0.80 0.70 A V'O 2 (L/min) 0.60 0.50 tau=80 sec 0.40 0.30 yo 0.00-120 -60 0 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 660 Idő (sec) 4.4. ábra Exponenciális regressziós analízis görbeillesztéssel. Bestfit eredmények egy reprezentatív betegben. A levegőre és O 2 belégzésre adott válaszokat, valamint a betegek és a kontrollok adatait egy- és kétmintás t-próbával értékeltük. A változók közti korrelációt lineáris regressziós analízissel vizsgáltuk. Szignifikáns változásnak a 29

P<0.05 szintet fogadtuk el. Az értékeket átlag ± SE-ben adtuk meg, az ettől eltérőt jeleztük. 30

5. EREDMÉNYEK 5.1.1 LAT és vérgázváltozások Az antropometriás adatokban nem volt lényeges különbség (1. táblázat). A légzésfunkciós vizsgálat súlyosabb fokú obstrukciót és hyperinflációt igazolt a II. csoportban. Az spiroergometria során enyhén csökkent aerob kapacitást, korai LAT-t, beszűkült légzési- és szívfrekvencia rezervet észleltünk mindkét csoportban. A terhelés alatti balkamra funkciót jellemző O 2 pulzus szignifikánsan alacsonyabb volt a II. csoportban (5.1. táblázat). 5.1. táblázat Demográfia adatok, légzésfunkció és spiroergometria COPD-ben. I. csoport (n=32) II. csoport (n=20) Kor, év 52 ± 10 57 ± 11 Magasság, cm 166 ± 8 167 ± 8 Súly, kg 70 ± 19 74 ± 23 Férfi:Nő 25 : 7 14 : 6 Légzésfunkció FEV 1, ref% 57 ± 15 43 ± 14 FEV 1 /VC, % 51 ± 12 40 ± 13 VC, ref % 87 ± 16 85 ± 20 TLC, ref% 108 ± 14 119 ± 21* RV, ref% 151 ± 44 189 ± 51 RV/TLC, % 47 ± 10 55 ± 9 CPX csúcs értékek V O 2, ref% 75 ± 18 67 ± 22 V E /MVV, % 89 ± 23 98 ± 17 HR, ref% 85 ± 11 82 ± 9 O 2 pulzus, ref% 86 ± 17 74 ± 18* LAT, VO 2peak % 52 ± 10 47 ± 17 Az adatokat átlag ± SD-ben tüntettük fel. FEV 1 : forszírozott exspirációs volumen az első másodpercben, VC:lassú vitálkapacitás, TLC: totálkapacitás, RV: reziduális volumen, CPX: progresszív kardiopulmonális terhelés, V O 2 : oxigénfelvétel, V E : percventiláció, MVV: maximális akaratlagos ventiláció, HR: szívfrekvencia, LAT: laktátküszöb, *P<0.05, P<0.01 A fiziológiás holttérventiláció (V D /V T ) nyugalomban meghaladta a normális felső határát (0.3), terhelésre szignifikánsan csökkent, de nem érte el a normális 31

terhelésvégi értéket (<0.2). A csökkenés mértéke a II. csoportban szignifikánsan kisebb volt (5.2. táblázat). 5.2. táblázat Terhelésre bekövetkező holttér-, vérgáz- és metabolikus változások. I. csoport (n=32) II.csoport (n=20) Terh. előtt Terh. Végén Terh. előtt Terh. végén V D /V T 0.40 ± 0.12 0.26 ± 0.10* 0.41 ± 0.09 0.35 ± 0.09* P(A-a)O 2, Hgmm 28.8 ± 11.4 21.3 ± 9.8* 31.1 ± 11.0 35.2 ± 11.6 PaO 2, Hgmm 62.6 ± 7.2 78.2 ± 11.2* 60.9 ± 7.3 54.1 ± 5.4* PaCO 2, Hgmm 45.6 ± 7.7 45.6 ± 7.4 47.6 ± 5.2 53.4 ± 8.0* ph 7.39 ± 0.04 7.32 ± 0.05* 7.39 ± 0.03 7.31 ± 0.07* SBC, mm/l 25.9 ± 2.3 21.7 ± 2.4* 26.6 ± 2.9 23.7 ± 4.0* Az adatokat átlag ± SD-ben tüntettük fel. V D /V T : fiziológiás holttér, P(A-a)O 2 : alveolo-artériás oxigén differencia, PaO 2 : artériás parciális oxigénnyomás, PaCO 2 : artériás parciális széndioxidnyomás, SBC: standard bikarbonát. *P<0.05 azonos csoporton belül terhelés előtt és vége között, P<0.05 azonos időpontban I. és II. csoport között A ventiláció-perfúzió aránytalanságot jelző alveolo-artériás oxigén differencia az I. csoportban terhelésre szignifikánsan csökkent, a II. csoportban kis mértékben emelkedett. Terhelés végére az enyhe artériás hypoxaemia az I. csoportban jelentősen mérséklődött, míg a II. csoportban szignifikánsan romlott. Az enyhe széndioxid retenció az I. csoportban nem változott, a II.-ban szignifikánsan nőtt (5.2. táblázat). A ph és a standard bikarbonát mindkét csoportban a terhelés végére kialakuló metabolikus acidózist jelezték (5.2. táblázat). A nyugalmi légzésfunkció és a terheléses változók közti korreláció vizsgálatában csak a II. csoportban találtunk szignifikáns összefüggést az aerob 32

kapacitás és a FEV 1 (r = 0.65, P<0.01), illetve az aerob kapacitás és az RV (r = -0.64, P<0.01) között. A többi vizsgált terheléses változó, holttér-, vérgáz- és metabolikus változások nem korreláltak sem az obstrukció (FEV 1 ), sem pedig a hiperinfláció (RV) fokával. I. csoport (n=32) LAT: 26 LAT Ø: 6 II. csoport (n=20) LAT: 15 8 PaO 2 5 Hgmm LAT Ø: 5 2 5.1. ábra A laktát küszöb és a terhelésre fokozódó hypoxaemia gyakorisága COPD-ben. LAT: laktát küszöb, PaO 2 : artériás parciális oxigénnyomás Az LAT-t a betegek háromnegyedében sikerült igazolni mindkét csoportban. A terhelésre fokozódó hypoxaemiás csoportban csak a betegek felében alakult ki jelentős, 5 Hgmm-t elérő vagy meghaladó PaO 2 csökkenés (5.1. ábra). 5.1.2. Légzési és keringési limitáció A COPD-s betegek két csoportjának demográfiai megoszlása hasonló volt. A légzésfunkciós értékek szignifikánsan súlyosabb obstrukciót, hyperinflációt és légzési kapacitást igazoltak a II. csoportban (5.3. táblázat). A progresszív kardiopulmonális terhelés során az aerob kapacitás, LAT és tüneti score-ok csúcs értékeiben nem volt különbség. A légzési rezerv a II., a keringési rezervet jelző HRR az I. csoportban volt lényegesen kisebb a terhelés végén (5.3. táblázat). 33

4.3. táblázat Demográfiai adatok, légzésfunkció és spiroergometria COPD-ben. I. csoport II. csoport P (n=24) (n=16) Kor, év 52 ± 10 57 ± 11 Ns Férfi:Nő 18 : 6 13 : 3 Ns Légzésfunkció FEV 1, L 1.7 ± 0.4 1.1 ± 0.2 <0.001 FEV 1, ref% 60 ± 5 38 ± 7 <0.001 VC, ref % 94 ± 12 85 ± 11 <0.02 TLC, ref% 105 ± 19 122 ± 8 <0.001 RV, ref% 126 ± 37 187 ± 47 <0.001 DLCO, ref% 93 ± 27 80 ± 23 Ns MVV, L 72 ± 17 47 ± 10 <0.001 CPX csúcs értékek V O 2, ml/kg/min 18.5 ± 3.9 15.6 ± 4.8 Ns LAT, ml/kg/min 12.5 ± 3.3 11.4 ± 2.0 Ns LAT, VO 2 ref% 50.0 ± 13.2 43.9 ± 13.7 Ns V E, L/min 58 ± 12 43 ± 14 <0.001 V T, L 1.6 ± 0.5 1.2 ± 0.1 <0001 BR, % 18.6 ± 12.0 7.6 ± 16.2 <0.02 HRR, % 9.6 ± 10.8 18.8 ± 11.5 <0.02 Dyspnoe, Borg 7.6 ± 2.5 7.6 ± 1.8 Ns Lábfáradás, Borg 5.9 ± 3.4 5.3 ± 3.4 Ns átlag ± SD, FEV 1 : forszírozott exspirációs volumen az első másodpercben, VC: lassú vitálkapacitás, TLC: totálkapacitás, RV: reziduális volumen, DLCO: diffúziós kapacitás, MVV: maximális akaratlagos percventiláció, CPX: progresszív kardiopulmonális terhelés, LAT: laktát küszöb, V O 2 : oxigénfogyasztás, V E : percventiláció, V T : légzési térfogat, BR: légzési rezerv, HRR: szívfrekvencia rezerv A két csoporton belül a légzési és keringési limitáció megoszlását az 5.4. táblázatban tüntettük fel. A funkcióromlás kezdeti stádiumában a COPD-s betegek többsége keringési limitáció miatt érte el terhelhetősége csúcsát, míg előrehaladott légúti obstrukció esetén a beszűkült légzési rezerv korlátozta a terhelést a betegek többségében. Azonban a funkcionálisan súlyosabb betegekben is észleltünk keringési limitációt az esetek közel harmadában, és ebben a csoportban gyakrabban észleltünk szimultán keringési és légzési limitációt. A Chi 2 próbával szignifikáns (P=0.002) 34