!HU000003889T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 889 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPA SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 78601 (22) A bejelentés napja: 03. 11. 07. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 078601 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 16421 A1 04. 06. 03. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 16421 B1 08. 07. 23. (1) nt. Cl.: C07C 1/08 (06.01) C07C 61/29 (06.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 046077 PCT/B 03/00043 () Elsõbbségi adatok: 0427981P 02. 11.. US (72) Feltalálók: Arpin, Patric, Quebec (CA); Guzman, Mark Christopher, San Diego (US); Watson, Timothy James Norman, Groton (US) (73) Jogosult: Pfizer Products nc., Connecticut 063 (US) (74) Képviselõ: Kerény Judit, DANUBA Szabadalmi és Jogi roda Kft., Budapest (4) Eljárás indán-1,3-dikarbonsav elõállítására (7) Kivonat A találmány tárgya eljárás képletû vegyületek HU 003 889 T2 alkil-amino¹, amid¹, észter¹, aril-alkil¹, heteroalkil¹, vagy aril-alkoxi-csoport, elõállítására azzal jellemezve, hogy egy képletû vegyületet, A leírás terjedelme 6 oldal sav- vagy báziskatalizátor jelenlétében hidrolizálnak, aril-alkoxi-csoport. Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 199. évi XXX. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.
A találmány háttere A jelen találmány tárgya eljárás az arilfuzionált azapoliciklusos vegyületek szintézisénél hasznos intermedierek, azaz indán-1,3-dikarbonsav és származékai elõállítására. A 09/102 számú, 00. február 2¹én bejelentett USA szabadalmi bejelentésben arilkondenzált azapoliciklusos vegyületek elõállításánál használható kiválasztott intermedierek szintézisét írják le. A 6 4 0 B1 számú USA szabadalmi leírásban olyan arilkondenzált azapoliciklusos vegyületek szintézisét, a vegyületeket tartalmazó készítményt és alkalmazási módszereket írnak le, amelyek neurológiai és pszichológiai rendellenességek kezelésére alkalmas szerként hatnak. A fenti szabadalmi bejelentést és szabadalmat a jelen leírásban figyelembe vesszük irodalomként. A találmány összegzése A jelen találmány tárgya eljárás képletû vegyület, ahol R 1 és R 2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1 szénatomos alkil¹,, 1 szénatomos alkoxi¹, alkil-amino, amid¹, észter¹, aril-alkil¹, heteroalkil- vagy aril-alkoxi-csoport elõállítására. Az képletû vegyületeket úgy állítjuk elõ, hogy egy általános képletû vegyületet, aril-alkoxi-csoport, sav- vagy báziskatalizált hidrolízisnek vetünk alá. A képletû vegyületeket úgy állítjuk elõ, hogy egy képletû vegyületet megfelelõ hidrogénezõkatalizátor jelenlétében hidrogénezünk, ahol R 1 és R 2 jelentése a fenti. 1 2 3 4 0 60 A képletû vegyületeket V képletû vegyület és az alábbi képletû 3¹etoxi-akrilonitril reagáltatásával állíthatjuk elõ palládium()-acetát, triciklohexil-foszfin és egy bázis jelenlétében vízzel elegyedõ oldószerben. R 1 és R 2 jelentése a fenti és X jelentése klór¹, bróm- vagy jódatom. A képletû indán megfelelõ dikarbonsavvá történõ hidrolízisét savkatalizátor vagy báziskatalizátor jelenlétében hajtjuk végre. A savkatalizátor lehet egy sav vagy savak elegye. Savként alkalmazhatunk jégecetet, koncentrált sósavat és kénsavat is. Katalizátorként elõnyösen jégecet és koncentrált sósav elegyét használjuk. A hidrolízist kb. 2 0 C¹on, kb. 1 órától óráig terjedõ tartományban hajtjuk végre. A hõmérséklet elõnyösen kb. 0 C és a reakció idõtartama kb. 2 óra. Bázikus hidrolízis közben az idõ és a hõmérséklet kb. megfelel a savhidrolízis fent megadott megfelelõ értékeinek. Elõnyös báziskatalizátorok az csoporthoz tartozó fémek alkoxidjai, nátrium-hidroxid, lítium-hidroxid és kálium-hidroxid. A hidrolízis reakció általában megfelelõ mennyiségû vízzel megy végbe, ahogy az a szakember számára ismert az irodalomból. A képletû vegyület hidrogénezését kb. 96,2 344,7 kpa (kb. 14 0 psi) hidrogénnyomáson hajtjuk végre. A nyomás kb. 27,76 kpa ( psi). A hidrogénezõkatalizátorok közül elõnyösek a palládiumcsontszén, platina-csontszén és Raney-nikkel. Elõnyös katalizátor az %¹os palládium-csontszén. A képletû vegyület szintézisét úgy hajtjuk végre, hogy elõször egy V képletû vegyületet kondenzálunk 3¹etoxi-akrilonitrillel, majd gyûrûbe zárjuk in situ, hõ alkalmazása mellett. A reakciót palládium()-acetát, triciklohexil-foszfin, bázis és vízzel elegyedõ oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Elõnyös képletû vegyület az indán-1,3-dikarbonsav. A találmány részletes leírása A jelen találmány tárgya eljárás indán-1,3-dikarbonsav és származékai elõállítására az 1. reakcióvázlat szerint. Az eljárás 1. lépésében egy V képletû vegyületet kondenzálunk 3¹etoxi-akrilonitrillel palládium()- acetát, triciklohexil-foszfin és bázis jelenlétében egy vízzel elegyedõ oldószerben. Kezdetben Va képletû dinitril intermedier képzõdik, amelyet nem izolálunk. Hõ alkalmazása mellett a Va képletû dinitril képletû vegyületté ciklizálódik. A kapott képletû indén-dinitrilt ezt követõen a megfelelõ képletû indánvegyületté hidrogénezzük. A képletû vegyületet vizes sav- vagy báziskatalizátor jelenlétében hidrolizálva képletû dikarbonsavat kapunk. V 2
1. reakcióvázlat V Va aril-alkoxi-csoport. A találmány szerinti dikarbonsavak alkalmas intermedierek bizonyos V képletû arilkondenzált azapoliciklusos vegyületek szintézisénél, V 3 2. reakcióvázlat alkil-amino¹, amido¹, észter¹, aril-alkil¹, heteroalkil¹, vagy aril-alkoxi-csoport, és ahol R 3 jelentése 1 6 szénatomos alkilcsoportot jelent. Ez megtalálható az itt referenciaként nyilvántartott 6 4 1 B1 számú USA szabadalmi leírásban. Az itt leírt indán-1,3-dikarbonsavak hasznos intermedierek az V képletû vegyületek elõállításánál, ahogy az a 2. reakcióvázlat reakciólépéseibõl kitûnik. Az eljárással egy kerülõ utat biztosítunk az V képletû vegyületekhez, és ez az eljárás Mazzocchi, P. H., J. Med. Chem. 22, 4. szám, 4 1979 által leírt reakciósoron alapul. a V b 3
1 2 3 4 0 60 A 2. reakcióvázlat szerint az képletû dikarbonsavat megfelelõ anhidriddé ciklizáljuk ecetsavanhidrides kezeléssel 0 C¹on. A képletû anhidridet képletû ciklusos imiddé alakítjuk koncentrált ammónium-hidroxidban. Ezután a képletû imidet lítium-alumíniumhidriddel redukáljuk V képletû ciklusos aminná. Az V képletû vegyületekre példaképpen a következõ vegyületeket adjuk meg: 4-etinil--klór--aza-triciklo[6.3.0 2,7 ]dodeka- 2(7),3,- 3-trifluor-metil--aza-triciklo[6.3.0 2,7 ]dodeka- 2(7),3,- 4,-bisztrifluor-metil--azatriciklo[6.3.1.0 2,7 ]dodeka-2(7),3,- 4-klór--trifluor-metil--azatriciklo[6.3.1.0 2,7 ]dodeka-2(7),3,- 4-amino--aza-triciklo[6.3.1.0 2,7 ]dodeka-2(7),3,- 4-nitro--aza-triciklo[6.3.0 2,7 ]dodeka-2(7),3,- 4-metil--aza-triciklo[6.3.0 2,7 ]dodeka-2(7),3,- 4-fluor--aza-triciklo[6.3.0 2,7 ]dodeka-2(7),3,- 4-trifluor-metil--aza-triciklo[6.3.0 2,7 ]dodeka- 2(7),3,- 4,-difluor--aza-triciklo[6.3.0 2,7 ]dodeka-2(7),3,- és gyógyászatilag elfogadható sói. Az V képletû vegyületek neuronális nikotin-acetilkolin-specifikus receptorhelyekhez kötõdnek és alkalmasak a kolinergiás mûködés modulálására. Az ilyen vegyületeket alkalmazhatjuk gyulladásos bélbetegségek kezelésére (ideértve, de nem kizárólag a fekélyes kolitiszt, pyoderma gangrenosumot és Crohn-betegséget), továbbá irritábilis bél szindróma, görcsös disztónia, krónikus fájdalom, akut fájdalom, trópusi bélbetegség, pouchitis (ileum kacs gyulladása), érösszehúzódás, szorongás, pánik rendellenesség, depresszió, bipoláris rendellenesség, autizmus, alvási rendellenesség, jet lag, amiotróp laterális szklerózis (ALS), kognitív mûködési zavar, magas vérnyomás, bulimia, anorexia, elhízás, szívaritmia, gyomorsav hiperszekréció, fekélyek, feokromocitóma, progresszív szupranukleáris szélütés, kémiai függõségek és addikciók [például nikotin (és/vagy dohánytermékektõl való függõség vagy ezekhez való hozzászokás) alkohol, benzo-diazepinek, barbiturátok, opioidok vagy kokainfüggõség vagy addikció], fejfájás, migrén, stroke, traumás agysérülés (TB) kényszerbetegség (OCD), pszichózis, Huntington-kór, tardiv diszkinézia, hiperkinézia, dislexia, skizofrénia, multiinfarktus demencia, kórral kapcsolatos kognitív hanyatlás, epilepszia, például petit mal absence epilepszia, szenilis Alzheimer típusú demencia (AD), Parkinson-kór (PD), figyelemhiányos hiperaktivitási rendellenesség (ADHD) és Tourette-szindróma kezelésére. Az V képletû vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható sóikat (a továbbiakban hatóanyagokat) adagolhatjuk orálisan, transzdermálisan (például tapasz alkalmazásával), intranazálisan, szublingválisan, rektálisan, parenterálisan vagy helyi úton. Elõnyös a transzdermális és orális adagolás. Leginkább kívánatos, hogy ezeket a vegyületeket kb. 0,01 mg kb. 0 mg per nap, elõnyösen kb. 0,1 0 mg per nap dózisban adagoljuk egyszeri vagy osztott dózisokban, bár valamennyi variáció szükségszerûen függ a kezelendõ egyén testsúlyától, állapotától, és a választott adagolási módszertõl. Leginkább a kb. 0,001 mg per testsúly¹kg per nap dózistartományt alkalmazzuk. Eltérések lehetnek ennek ellenére a kezelendõ személyek testsúlyától és állapotától, a gyógyszerre adott egyéni reakcióktól, a választott gyógyszerkiszerelés típusától függõen, valamint aszerint, hogy az ilyen adagolást milyen idõperiódusban és intervallumokban hajtjuk végre. Bizonyos esetekben a fenti dózistartomány alatti adagolás elõnyösebb lehet, míg más esetekben még nagyobb dózisokat is lehet alkalmazni anélkül, hogy káros mellékhatások lépnének fel, feltéve, hogy az ilyen nagyobb dózisokat elõször több kisebb dózisra osztjuk, elosztva a nap folyamán. A hatóanyagokat adagolhatjuk önmagukban vagy gyógyászatilag elfogadható hordozókkal vagy hígítókkal kombinálva az elõbb megadott több alkalmazási mód bármelyikét alkalmazva. Pontosabban, a hatóanyagokat különbözõ dózisformák széles skálájában adagolhatjuk, például kombinálhatjuk különbözõ gyógyászatilag elfogadható inert hordozókkal, tabletta, kapszula, transzdermális tapasz, gyógycukorka, pasztilla, keménycukorka, por, spray, krém, kenõcs, kúp, zselé, gél, pép, lotion, kenet, vizes szuszpenzió, injektálható oldatok, elixírek, szirupok stb. formájában. Az ilyen hordozókhoz tartoznak a szilárd hígítók vagy töltõanyagok, steril vizes oldatok és különbözõ, nem toxikus szerves oldószerek. Az orális gyógyászati készítményeket ezenkívül elõnyösen édesíthetjük és/vagy ízesíthetjük is. Általában az ilyen dózisformákban a vegyületek kb. 70 tömeg% koncentrációban vannak jelen. Az orális adagoláshoz a tabletta tartalmazhat különbözõ segédanyagokat, szétesést elõsegítõ szereket, kenõanyagokat és töltõanyagokat. Az orális adagolásra alkalmas vizes szuszpenziókat ízanyagokkal, színezékekkel és hígítókkal kombinálhatjuk. A parenterális adagoláshoz a hatóanyag oldatát elõnyösen pufferezhetjük és növényi olajjal vagy propilénglikollal hígíthatjuk. Az alábbi példák illusztráció célját és nem korlátozás célját szolgálják. 1. példa ndén-1,3-dikarbonitril Lánggal szárított háromnyakú lombikba 0,17 g, 0,78 mmol palládium()-acetátot és 0,328 g, 1,17 mmol triciklohexil-foszfint adagolunk. Egy fél órát öblítjük nitrogénnel, majd hozzáadunk ml vízmentes THF¹et és további percig keverjük. Lehûtjük 0 C¹ra, majd lassan hozzáadunk 9,41 g, 96, nátrium-terc-butoxidot és 0 C¹on 1 óra hosszat keverjük. Az adagolótölcsért megtöltjük,06 ml, 39 mmol 2¹bróm-benzol-cianid, 4,01 ml, mmol 3¹etoxi-akrilonitril és ml vízmentes 4
THF-oldatával. Az oldatot lassan csepegtetjük a palládiumoldatba. Szobahõmérsékleten percig keverjük. Az oldatot olajfürdõn felmelegítjük 70 C¹ra. Amikor az oldat eléri a 4 C¹ot, exoterm reakció keletkezik. Várunk ameddig a fortyogás meg nem áll. Tovább melegítjük 70 C¹ra, a reakció perc alatt lejátszódik. Szobahõmérsékletre hûtjük. Hozzáadunk 7 ml vizet és 7 ml diklór-metánt. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist további 2 ml diklór-metánnal mossuk. mólos vizes sósavoldattal a vizes réteg ph¹ját 1¹re csökkentjük. A vizes fázist 4 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extrakciós folyadékot telített konyhasóoldattal mossuk. Magnézium-szulfáttal szárítjuk, celiten keresztül leszûrjük, csökkentett nyomáson bepárolva 13,8 g barna szilárd anyagot kapunk. Metanolból átkristályosítva 7,062 g, 4,% bézs színû fehéres port kapunk. Analízis a C 11 H 8 N 2 képlet alapján számított: C 79,44; H 3,61; N 16,8. Talált: C 79,41; 3,61, N 16,60. 1 H NMR-színképanalízis Kémiai eltolódás ppm Multiplicitás Kondenzálási állandó Hz ntegrálás Megjelölés 12,96 szinglett 1 e, e 7,3 multiplett 2 b, b 7,23 szinglett 1 g 6,87 multiplett 2 a, a 2. példa ndán-1,3-dikarbonitril tömeg% palládium-csontszenet tartalmazó parr edénybe,00 g, (,08 mmol) 1 vegyületet és 0 ml etil-acetátot adagolunk. Nitrogénnel és hidrogénnel öblítjük, és 27,76 kpa hidrogénnyomáson szobahõmérsékleten hidrogénezzük. 2 órán belül befejezõdik a reakció, az oldatot celiten keresztül leszûrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk.,63 g, 111,2% barna szilárd anyagot kapunk. Metanolból átkristályosítva 2,6 g, 0,9% fehéres rózsaszín szilárd anyagot kapunk. A szûrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, a barna szilárd anyagot újra átkristályosítjuk, és így rózsaszínes fehéres szilárd anyagot kapunk (0,76 g, 11,38% teljes termelés 61,97%). Analízis a C 11 H 8 N 2 képlet alapján: számított: C 78,; H 4,79; N 16,66. Talált: C 78,; H 4,; N 16,37. 1 H NMR-színképanalízis Kémiai eltolódás ppm Multiplicitás Kondenzálási állandó Hz ntegrálás Megjelölés 7,49 multiplett 2 b, b 7,43 multiplett 2 a, a 4,8 triplett 8,089 2 e, e 2,99 triplettek dublettje 12,87 8,02 2 g 1 2 3 4 0 60 3. példa ndán-1,3-dikarbonsav Gömblombikba 1,0 g, 9,03 mmol 2. vegyületet, 7, ml jégecetet és 7, ml koncentrált sósavat adunk. 0 C¹ra melegítjük. Az elegyet szobahõmérsékletre lehûtjük és 0 ml vízzel hígítjuk. A vizes fázist 2 ml etil-acetáttal () extraháljuk. A szerves fázist ml telített hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk. A ph¹t M sósavval 1¹re csökkentjük, 2 ml etil-acetáttal extraháljuk. Telített konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk, bepároljuk csökkentett nyomáson és így 1,23 g, 66,1% sárga szilárd anyagot kapunk. Az 1,23 g sárga szilárd anyagot 0 ml forró 98 C¹os xilolban szuszpendáljuk 2 órán keresztül. Lehûtjük 0 C¹ra, leszûrjük és hexánnal mosva fehéres sárga szilárd anyagot kapunk 1 03 g,,3%. Analízis a C 11 H 6 O 4 képlet alapján: számított: C 6,03; H 3,47; N 0,0. Talált: C 6386; H 4,69; N 0,37. 1 H NMR-színképelemzés Kémiai eltolódás ppm Multiplicitás Kondenzálási állandó Hz ntegritás Megjelölés 7,42 multiplett 2 b, b 7,2 multiplett 2 a, a 4,18 triplett 7,01 4,11 triplett 8,089 2 e, e 4,04 triplett 8,02 2,70 triplett 8,02 2 g SZABADALM GÉNYPONTOK 1. Eljárás képletû vegyületek alkil-amino¹, amid¹, észter¹, aril-alkil¹, heteroalkil¹, vagy aril-alkoxi-csoport elõállítására azzal jellemezve, hogy egy képletû vegyületet sav- vagy báziskatalizátor jelenlétében hidrolizálunk, ahol R 1 és R 2 jelentése egymástól függetlenül hidro-
génatom, aril-alkoxi-csoport. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a katalizátor jégecet és koncentrált sósav elegyét tartalmazza. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vegyület indán-1,3-dikarbonsav. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a képletû vegyületet úgy állítjuk elõ, hogy egy képletû vegyületet hidrogénnel reagáltatunk hidrogénezõkatalizátor jelenlétében, ahol R 1 és R 2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1 6 szénatomos alkil¹, trifluor-metilcsoport, halogénatom, szulfonil-alkil¹, alkil-amino¹, amid¹, észter¹, aril-alkil¹, heteroalkil- vagy aril-alkoxicsoport.. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hidrogénezõkatalizátor palládium-csontszén. 1 2 6. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a képletû vegyületet úgy állítjuk elõ, hogy egy V képletû vegyületet 3-etoxi-akrilonitrillel reagáltatunk triciklohexil-foszfint és palládium()-acetátot tartalmazó katalizátor és bázis jelenlétében vízzel elegyedõ szerves oldószerben, ahol R 1 és R 2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkilamino¹, amid¹, észter¹, aril-alkil¹, heteroalkil- vagy aril-alkoxi-csoport és X jelentése klór¹, bróm- vagy jódatom. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a bázis nátrium-terc-butoxid. 8. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vízzel elegyedõ oldószer tetrahidrofurán. 9. Az. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hidrogénezõkatalizátor % palládium-csontszén.. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a katalizátor báziskatalizátor, amely csoporthoz tartozó fém-alkoxidokból, nátrium-hidroxidból, lítium-hidroxidból és kálium-hidroxidból álló csoportból van megválasztva. V Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Törõcsik Zsuzsanna Windor Bt., Budapest