Az immunológia alapjai (2018/2019. II. Félév)
A T és a B LIMFOCITÁK FEJLŐDÉSE, ÉRÉSE ÉS JELÁTVITELE
A limfociták különböző típusai a multipotens Hemopoetikus őssejtből fejlődnek ki
A limfociták rendkívül sokféle specificitású antigén-felismerő receptort képesek kifejezni, amelyek a legkülönfélébb idegen anyagokhoz kapcsolódhatnak. Ez a nagyfokú diverzitás az érett B- és T-limfocitákra jellemző, amelyek olyan limfocita-előalakokból (prekurzor sejtekből) fejlődnek ki, melyek antigén-felismerő receptorokat nem fejeznek ki, és ezért antigénekkel reagálni nem képesek. A progenitor sejtek érése a központi nyirokszervekben (csontvelő, tímusz) zajlik le, majd a már érett sejtek a perifériás nyirokszervekbe települnek. A szervezet T- és B-limfocitáin kifejeződő antigén-felismerő receptorok összességét immunkészletnek (immunrepertoár) nevezzük. A limfociták érésük során sejtfelszíni receptoraik révén aktiválódnak, aminek során elindul egy olyan génexpressziós láncolat, amely a prekurzor sejteket B-, ill. T- limfocita irányba kötelezi el, valamint beindítja az antigénreceptor génátrendeződési folyamatát. Mindezek a limfociták érésének központi elemei, és nagyfokú hasonlóságot mutatnak a B- és T-limfociták esetében. Valamennyi vérsejt, így a limfociták is a csontvelőben (és a magzati májban) található multipotens őssejtekből származik, amelyeket hematopoetikus őssejtnek (Hematopoetic Stem Cell HSC) is nevezünk. A HSC-k aszimmetrikus osztódással keletkező utódai érésük során általános limfoid progenitor sejtekké alakulnak, amelyekből a B-sejtek, a T-sejtek, az NK-sejtek is kialakulnak.
A limfociták érése A B- és a T-limfociták érése a központi nyirokszervekben a következő események sorozatából áll: A progenitor sejtek B- vagy T-limfocita irányú elkötelezettsége. Az antigén-felismerő receptorláncok génjeinek szomatikus rekombinációja és a receptorok kifejeződése. Szelekciós folyamatok, amelyek során megőrződnek a megfelelő antigénreceptorokkal rendelkező limfociták, de elpusztulnak a saját struktúrát felismerni képes autoreaktív sejtek. A progenitorok és a fejlődő, már elkötelezett sejtek az érésük kezdetén proliferálnak, és nagyszámú utódsejtet hoznak létre. B- és T-sejtek differenciálódásuk során funkcionálisan és fenotípusan is eltérő alpopulációkat hoznak létre.
A limfociták érésének ellenőrzési pontjai, pozitív és negatív szelekció A limfociták érése során a sejtmembránon olyan receptorok jelennek meg, amelyek nélkülözhetetlenek a további éréshez, osztódáshoz és a túléléshez. E folyamat alatt a sejtek pozitív és negatív szelekciós lépéseken keresztül jutnak el az érett B- és T-sejt állapotig.
A limfociták érésének ellenőrzési pontjai, pozitív és negatív szelekció
Az ellenanyag antigén kapcsolódásának erőssége a két molekula közötti affinitás és aviditás függvénye. Az ellenanyag egyetlen kötőhelye (Fab) és az antigén egyetlen epitópja között kialakuló kapcsolat erősségét az ellenanyag affinitásának nevezzük. A polivalens antigén és az ellenanyag között több pontban kialakuló kötés erősségét aviditásnak nevezzük, ami értelemszerűen nagyobb, mint az egyes kapcsolódások affinitása.
A monovalens TCR és a bivalens BCR antigén-felismerő tulajdonságai A T-sejt-receptor (TCR) egyetlen antigén-felismerő hellyel rendelkezik (monovalens), ellentétben a két kötőhelyet tartalmazó (bivalens) BCR-rel. A TCR az antigénbemutató sejt (APC) által feldolgozott fehérje-antigénből származó, az MHCmolekula kötőhelyébe illeszkedő peptidet ismeri fel. A BCR azonos specificitású antigénkötő helyei egy adott antigén két azonos epitópjával (vagy, ha a térszerkezeti viszonyok engedik két, egymáshoz közel elhelyezkedő antigén azonos epitópjával) kerülnek kölcsönhatásba.
A B- és a T-sejtek elköteleződését irányító transzkripciós faktorok A B- és T-sejtek elköteleződése számos transzkripciós faktor összehangolt szabályázásának tulajdonítható. A Notch-család tagjai olyan sejtmembránfehérjék, amelyek proteolitikusan lehasadnak, ha kapcsolatba kerülnek a szomszédos sejtek specifikus ligandumaival. A Notch levált citoplazmatikus doménje a sejtmagba kerül, ahol különféle gének átírását szabályozza. E család tagja a Notch-1, amely a GATA-3 transzkripciós faktorral együtt a T-sejtelköteleződést irányítja. A B-sejtek esetében az EBF és az E2A transzkripciós faktorok hatására indukálódik a Pax-5, és e három szabályozó faktor együttes hatása vezet a progenitor sejtek B-limfocita irányú elköteleződéséhez.
A B-sejt-receptorok (BCR), illetve a plazmasejtek által termelt immunglobulinok és a T- sejt-receptorok (TCR) közös tulajdonsága, hogy a környezetükben lévő antigéneket képesek specifikusan felismerni, és megkötni. A limfocitarepertoár minden tagja más-más antigénkötő receptort fejez ki, amelyek egyediségét a molekula antigénkötő, N-terminális régiója biztosítja. A szervezetben jelenlévő milliárdnyi különböző specificitású limfocita összességében biztosítja az egyénnek azt a képességét, hogy az antigének óriási sokféleségét képesek felismerni. A BCR rendkívüli variabilitását az Ig-molekula N-terminális szakasza (V-régiója) biztosítja; amihez kapcsolódik a konstans régió (C-régió), amely az effektor funkciókért felelős. Dreyer és Bennett már 1965-ben felvetette, hogy minden ellenanyag-molekulát legalább két gén kódol: az egyik a variábilis, a másik a konstans molekularészt, és ezek a gének DNS-szinten kombinálódva hozzák létre a fehérjét kódoló mrns-molekulát. E teória több mint egy évtizeddel később igazolódott, amikor kiderült, hogy egyes sejtek differenciálódásakor bizonyos fehérjék expressziója során különböző, a csírasejtekben (germline) még egymástól távol lévő génszakaszok kapcsolódnak össze. Az ily módon, génrekombinációval létrejött egységekről készül az mrns, amelyről a riboszómák felszínén a polipeptidlánc keletkezik.
A génrekombináció jelenségét mutatta ki Tonegawa és munkacsoportja a B-sejtek őssejtekből történő érése során, vagyis még mielőtt a sejtek antigénnel találkoznak. E mechanizmus ismeretében értelmezhetővé vált az immunglobulinok nagyfokú variabilitása, más szóval genetikai diverzitása. Felfedezésüket 1987-ben orvosi Nobel díjjal jutalmazták.
A B- és a T-sejt receptor szerkezete
Az immunglobulinok membránkötött és szekretált formája. Az Ig membránkötött formájában az utolsó CH-domént egy hidrofób transzmembrán (TM) szakasz követi, amely rövid bázikus szekvenciával végződik a sejtben. A szekretált forma töltéssel rendelkező és hidrofil aminosavakból álló farokrésszel végződik. Az IgM szekretált formája pentamer szerkezetű.
Az Ig molekula általános szerkezeti felépítése Az ellenanyagokat (antitesteket) lévén globulintermészetű fehérjék immunglobulinoknak (Ig) nevezzük. Az immunglobulinok jellegzetes doménstruktúrájú polipeptidláncokból felépülő molekulák, melyeknek szerkezete a felismerést és az effektor funkciók kiváltását egyaránt lehetővé teszi. Az ellenanyagok egyrészt a B-limfociták membránjában lévő receptorkomplex (B Cell Receptor BCR) antigén-felismerő egységeként szolgálnak, ezt nevezik mig-nek (membrane Ig) is. Másrészt a szekretált antitestek a szérumfehérjék jelentős részét képviselik, és a szervezet humorális immunvédelmét biztosítják
Az izotípus-sajátság a H- és az L-lánc konstans szekvenciái által meghatározott jellemzője az antitestnek. A nehézláncok izotípusa alapján az emberi Ig-k öt osztályba sorolhatók: IgA, IgD, IgE, IgG, IgM. A könnyűláncoknak két izotípusa ismert: kappa (κ) és lambda (λ) Humán Ig-izotípusok
Az Ig-osztályok megjelenése az egyedfejlődés során
A TCR-komplex szerkezete A TCR nyolc polipeptidláncból álló molekulakomplex, az antigén-felismerô egységből és járulékos láncokból épül fel. Az antigén-felismerô egység diszulfid-híddal összekötött α- és β, vagy γ és δ -láncokat tartalmazó heterodimer. Ehhez kapcsolódnak a CD3-at alkotó láncok: az egymáshoz nem kovalensen kötôdô ε és δ, valamint a γ- és ε-heterodimerek, továbbá a diszulfid híddal összekötött ζ-ζ homodimer. Ez utóbbi ITAM-motívumo-(ka)t tartalmaz, következésképpen a jelátviteli folyamatokban való részvételre alkalmasak.
A γδ -TCR szerkezete A T-sejtek 1-10%-án jelenik meg ilyen típusú TCR. A γδ-láncokból álló receptorok általános szerkezete hasonló az αβ-láncokból álló receptorokéhoz. Hasonlóan az αβ-receptorhoz, a γδ-receptor láncai is variábilis és konstans doméneket tartalmaznak, transzmembrán és citoplazmatikus részei is analóg szerkezetűek. Lényeges eltérés mutatható azonban ki a γδ-láncok variabilitásának mértéke és a variabilitást kialakító genetikai mechanizmusok között. A γδ-t-sejtek többsége nem fejez ki CD4- vagy CD8-molekulát. A γδ -TCR olyan antigént ismer fel, amely nem MHC-I vagy II-molekulával asszociált, hanem pl. kisméretű, foszforilált molekulákat, alkil-amint vagy lipidet ismernek fel, illetve olyan antigénhez kapcsolódnak, amit nem klasszikus MHCmolekulák prezentálnak, így elsődlegesen azokon a területeken jelenik meg, ahol a kórokozók behatolásának esélye különösen nagy.
Az immunglobulin gének genomikus szerveződése Az emberi csírasejtekben az immunglobulin nehézláncait és két könnyűláncát (λ és κ) kódoló gének három különböző kromoszóma meghatározott lókuszán szerveződnek. Az immunglobulin génrégiókban variábilis (Variable V), konstans (Constant C) és az ezeket összekötő kapcsoló (Joining J) gének találhatók. A nehézlánc esetében egy további típus, a diverzitás (Diversity D) régió is itt lokalizálódik. Az egyes kódoló géneket nem-kódoló DNS-szakaszok választják el egymástól. Az immunglobulin lókuszok 5' végén helyezkedik el a V-gének csoportja, melyek száma az egyes láncok esetében eltérő: emberben a nehézlánc lókuszán kb. 100, a κ-lókuszon mintegy 35, míg a λ-lókuszon csaknem 30 V-gén található.
A TCR génlókusz szerveződése A TCR α-, β- és γ-láncokat kódoló szegmensek mind különböző kromoszómákon vannak, míg a δ- láncot kódoló gének az α-láncot kódoló lókuszban találhatók. Minden egyes TCR-lókusz V-, J- és C-szegmensekből áll. Ezen kívül a TCR β- és a TCR δ-lókusz D-szegmenst is tartalmaz (az IgH-lókuszhoz hasonlóan). A TCR-lókusz 5 végén egy csoport V-génszegmens található, amelyek szerveződése az Ig-génekhez nagyon hasonló. A TCR-V-génektől különböző távolságra találhatók a C- régiót kódoló génszakaszok. Minden TCR-C-gént négy exon kódol, egy az extracelluláris domént, egy a rövid kapocs (hinge) régiót, egy a transzmembrán domént és végül az utolsó a citoplazmikus domént kódolja.
A V(D)J-rekombináció Az érett B-, illetve T-limfociták kivételével minden magvas sejtünk csíravonal konfigurációban tartalmazza az immunglobulin-, illetve TCR-géneket. A funkcionálisan aktív immunglobulin- és TCR-molekulák szintézise csak a génátrendeződés szigorúan szabályozott eseménysora után valósulhat meg. Ez csak a B-, illetve T-limfociták sajátos egyedfejlődése során, B-sejtek esetében a csontvelőben, T-limfociták esetében pedig a tímuszban jöhet létre. A rekombinációs folyamat során egymástól nagyon távol lévő gének kerülnek közel és alakul ki közöttük kapcsolódás. A kezdeti lépésben a kromatinnak az antigénreceptort kódoló génszakasz meghatározott helyein fel kell nyílnia. Ezután a DNS adott pontjain kettősszálú törések alakulnak ki, majd ezt követi a nem homológ végek összekapcsolódásának folyamata.
A limfocitarepertoár diverzitása kialakulásának egyik alapvető mozzanata, hogy a nem homológ végek összekapcsolása során nukleotidok épülnek be, vagy éppen eliminálódnak. A V(D)J-rekombináció során az Ig vagy a TCR lókuszon egy V- és egy J-szegmens (illetve ha jelen van, akkor egy D-szegmens) választódik ki véletlenszerűen minden egyes limfocitában, majd ezek a gének összekapcsolódnak, és kialakítják a V(D)J génszakaszt, ami az antigénkötő receptor variábilis szakaszát kódolja. A konstans (C) régiók ettől a már kialakult V(D)J szegmenstől távoli génszakaszon helyezkednek el, és nem kódoló szakaszok választják el, még a primer RNS-átiraton is. A primer RNS átszabása (splicing) következtében a szignál, a V(D)J és a C-régió exonjai összekapcsolódva létrehozzák a mrns-t, amelyről megindulhat az antigénkötő receptorláncok transzlációja.
Az érett B- és T-limfociták antigén-felismerő receptora és a sejtek aktiválódása A BCR és TCR komplexek jellemző sajátsága, hogy két funkcionális egységből állnak: 1. a klonálisan megjelenő, variábilis, antigén-felismerő láncokból 2. az azokhoz szorosan kapcsolódó jelátvivő egységekből. Az ilyen receptorokat a MIRR-nek (Multisubunit Immune Recognition Receptors) nevezett receptorcsaládba soroljuk. A jelátvivő komponensek minden esetben jellegzetes intracelluláris motívummal, az aktiváló ITAM-mal rendelkeznek.
A T-és a B-sejtek aktiválásának közös lépései A BCR, ill. a TCR az antigénnel történő kölcsönhatás után (receptorok keresztkötése) jeleket továbbít a sejtbe, amelyek biokémiai események és morfológiai változások sorozatát indítja el. A legkoraibb és egyik legjellemzőbb jelenség számos sejten belüli fehérjekomponens foszforilációja és aktivációja. Az ezt követően aktiválódó foszfolipáz C (PLC) hidrolizálja az foszfatidil-inozitoldifoszfátot, ami másodlagos hírvivő (messenger) molekulák képződéséhez vezet: a DAG a PKC-t aktiválja, míg a keletkező IP3 az intracelluláris, szabad Ca 2+ -okat szabadítja fel. A sejtmembrán felől kiinduló bonyolult jelátviteli mechanizmusok eredményeképpen transzkripciós faktorok képződnek, melyek a sejtmagba jutva gének átírását serkentik vagy gátolják.
A limfociták aktiválódása során lezajló események időrendje
A T-limfociták fejlődése Az elkötelezett progenitor sejtekből kiinduló T-sejtérés folyamatának fontos elemei: a TCR rekombinációja, a sejtosztódás, az antigénindukált szelekció és a teljes funkcióképesség elnyerése. A T-sejtek antigén-felismerése MHC-korlátozott folyamat, azaz a TCR az MHCpeptid komplexét ismeri fel, és az antigén-bemutatás sajátos mikrokörnyezetben zajlik. Scanning electron micrograph of a human T cell/wikipedia
A tímusz szerepe a T-limfociták fejlődésében A T-sejtek érésében a tímusz kitüntetett szerepet játszik. Erre azok a korai vizsgálatok utaltak, amelyek során a tímusz mesterséges kiirtása kísérleti állatokban immunhiányos állapothoz vezetett. (A tímusz kialakulásának genetikai okokra visszavezethető elmaradása emberben a DiGeorge-szindróma kialakulásához vezet. Ennek a betegségnek az immunológiai következménye, hogy csak nagyon kisszámú érett T-limfocita található a vérben és a perifériás szövetekben, és ennek természetes velejárója a T-sejt-dependens immunfolyamatok nagymértékű károsodása.) A tímusz mérete és aktivitása az életkorral folyamatosan csökken, és a pubertás idejére gyakorlatilag kimutathatatlanná válik. Ennek ellenére a T-sejtek érése bár kisebb mértékben de a felnőttkorban is zajlik. (E fejlődés színterei vélhetően a tímusz maradványszövetei. Feltételezések szerint felnőtt korban azért sincs szükség nagymértékű T-sejt érésre, illetve új T-sejtek kialakulására, mert a memória T-sejtek élettartama nagyon hosszú, ezért az élet előrehaladtával felhalmozódnak). A T-limfociták előalakjai, progenitor sejtjei a magzati májból, illetve később a felnőtt csontvelőből származnak. (Ember esetében a magzati fejlődés 7-8. hetében jelennek meg a tímuszban először a T-sejtek kezdeményei).
https://www.pinterest.com/pin/354588170637456361/ www.studyblue.com Age birth puberty twenty-five years sixty years seventy years wikipedia Mass about 15 grams about 35 grams 25 grams less than 15 grams as low as 5 grams
A T-sejtek érésének fázisai
A T-sejtérés főbb fázisai a tímuszban A fejlődő T-sejteket timocitáknak nevezzük, amelyek sem TCR, sem pedig CD4, ill. CD8 koreceptor molekulákat nem fejeznek ki, és a tímusz kéreg alatti zónájában és a külső kéregállományban találhatók. A sejtek innen a kéregállományba vándorolnak, ahol a legtöbb éréssel összefüggő folyamat zajlik. Először a TCR γδ- vagy αβ-molekulák fejeződnek ki, majd az αβ-t-sejtek MHC-II korlátozott, CD4 + pozitív, vagy pedig MHC-I korlátozott, CD8+ pozitív sejtekké fejlődnek. Az érés végső fázisában a sejtek a tímusz velőállományába (medulla) migrálnak, majd onnan a perifériára kerülnek. A tímuszban a T-sejtek érését a tímusz epitélsejtjei, makrofágok és dendritikus sejtek biztosítják.
A T-sejt érése során szigorúan meghatározott az egyes TCR-gének átrendeződésének sorrendje, valamint a CD4 és CD8 koreceptorok kifejeződése. A legtöbb kéregállománybeli timocita TCR génjei a csíravonalra jellemző állapotban vannak, a sejtek nem expresszálnak sem TCR-t, sem CD3 vagy ζ-láncokat, Mivel CD4-, ill. CD8-koreceptorokat sem fejeznek ki, ezeket a limfocitákat dupla negatív (DN) sejteknek, vagy pro-t-sejteknek nevezik. A Rag-1 és Rag-2 enzimek először ebben az állapotban expresszálódnak és ezzel kezdetét veszi a TCR-gének rekombinációja. Először a TCR β-láncának átrendeződése következik be, amelynek során a rekombinációban részt vevő génszegmensek közti DNS-elemek törlődnek a genomból. A transzlációt követően a sejtben kifejeződik a TCR β-lánca. Fontos továbbá, hogy a TCR esetében ellentétben a B-limfocitákkal nincs izotípus-váltás. Amennyiben az adott pro-t-sejtben bekövetkezik a TCR β-lánc produktív átrendeződése, akkor a TCRβ-láncfehérje megjelenik a sejtfelszínen, és az ún. pre-t α-lánccal (egy invariáns fehérjével), a CD3-komplexszel és a ζ-láncdimerrel együtt a pre-tcr-t alkotja. A funkcionálisan intakt pre-tcr másik jelentős szerepe a TCR α-lánc rekombinációjának beindítása, aminek hatására a dupla negatív sejtek dupla pozitív (DP) sejtekké válnak. A B-sejt éréséhez hasonlóan, a pre-tcr gátolja a másik allél β-lánc rekombinációját (allélkizárás).
A dupla pozitív sejtek képesek MHC-peptidkomplexekhez kapcsolódni, és ez által a pozitív és negatív szelekciós folyamatokban részt venni. E szelekciós lépéseket követően a dupla pozitív sejtek vagy CD4- vagy CD8-koreceptort fejeznek ki, és ezért egyszeresen pozitív (Sigle Positive SP) sejteknek is nevezzük. Az érett T-sejtek a tímusz velőállományából a keringésbe, ill. a szekunder limfoid szervekbe kerülnek. A CD4+ sejtek antigén stimulus hatására citokineket termelnek, és többek között CD40- ligandumot fejeznek ki a sejtmembránon, amelyekkel B-limfocitákat és makrofágokat aktiválnak. A CD8+ T-sejtek olyan molekulákat termelnek, amelyekkel más sejteket képesek elpusztítani.
T cell differentiation_courtesy of David Peterson, DC, DCCN, FAAIM
A B sejtek fejlődése
A B-limfociták érésének legfontosabb lépései az Ig-gének rekombinációja és kifejeződése, a fejlődő B-sejtek szelekciója és proliferációja a pre-b-sejtreceptor ellenőrzése alatt, végül az érett B-sejtrepertoár kiválasztódása. Születés előtt a B-limfociták a magzati máj elköteleződött prekurzor sejtjeiből fejlődnek, de a születést követően ez a folyamat a csontvelőben folytatódik. A B-limfociták többsége a felnőtt csontvelői progenitorokból származik, amelyek kezdetben Ig-negatívak, később éretlen B-sejtté fejlődnek, amelyek membránkötött IgM-molekulát fejeznek ki. Ezek a sejtek később elsősorban a lépben érnek tovább, ahol a follikuláris B- limfocitavonalhoz tartozó sejtek IgM- és IgD-molekulát fejeznek ki a felszínükön. Szintén a lépben nyerik el azt a képességüket, hogy a másodlagos nyirokszervek között vándoroljanak, illetve azokban megtelepedjenek. A másodlagos nyirokszervekben megtelepedett B-limfociták a specifikus antigén hatására aktiválódnak. Emberben ez a folyamat, azaz a progenitor sejtből az érett limfocita kialakulása mintegy két-három napig tart.
A B-sejt érés fázisai
Az immunglobulin nehéz- és könnyűláncát kódoló gének rekombinációja és expressziója
A pre-b sejtreceptor szerkezete és funkciói A csontvelőben a legkorábbi B-sejtvonalhoz köthető sejttípus a pro-b-sejt. Ez a sejttípus nem fejez ki immunglobulint, de a többi sejttípustól a sejtfelszíni CD19- és CD10-markerek alapján jól elkülöníthető. A Ragenzimek már ebben a fázisban megjelennek, és az első rekombinációs folyamatok is lezajlanak a nehéz láncon. A sikeres Cμ-szintézis a sejtet a következő pre-b-sejt fázisba juttatja. Ebben a fázisban tehát a sejt Igμ-láncot termel, de a könnyűlánc génjeinek átrendeződése még nem történt meg. Ebben az átmeneti állapotban a Cμ az ún. pót-könnyűláncokkal, azaz a λ5 vagy a VpreB fehérjével kapcsolódik. Ezeket a fehérjéket kizárólag a pro- és pre-b-sejtek állítják elő, és bár szerkezetileg a valódi könnyűlánchoz hasonlóak, invariánsak, azaz összetételük minden B-sejtben azonos. A következő érési fázisban minden fejlődő B-sejt kifejezi a κ- vagy a λ-könnyűláncot, amely a korábban megtermelt μ-nehézlánccal összekapcsolódva létrehozza a komplett IgM-molekulát. Az IgM-molekulát kifejező B- sejteket, éretlen B-sejteknek nevezzük.
Az IgM és IgD koexpressziója A FO B sejtek μ- és δ- nehézláncot fejeznek ki, amelyek κ- vagy λ-könnyűlánccal kapcsolódva alkotják a membránkötött IgM- és IgD-molekulát. A két izotípus egy sejtben azért fejeződik ki, mert az adott VDJ kialakulását követő transzkripció során olyan hosszú primer RNS keletkezik, amelyen a Cμ- és a Cδexonok is megtalálhatók és a primer RNS-ből alternatív hasítással vagy a Cμ- vagy a Cδ-exonok kapcsolódnak ugyanahhoz a VDJ-exonhoz. Az IgM és IgD egyidejű kifejeződésével (koexpresszió) a sejtek elérik funkcionális kompetenciájukat és azt a képességüket, hogy a szervezetben recirkuláljanak.
B-limfocitapopulációk eredete és fejlődése A magzati máj őssejtjeiből B-1 B-sejtek fejlődnek. A csontvelői őssejtekből a B-sejtek többsége, az ún. B-2 B-sejtek alakulnak ki, amelyek vagy marginális zóna B-sejtekké (MZB), vagy pedig a follikuláris B- sejtekké (FOB) alakulnak. A legtöbb érett B-limfocita follikuláris B-sejt.
Az érett B-sejt repertoár szelekciója (pozitív és negatív szelekció) Az érett B-sejtek legfontosabb paramétere a funkcionális immunoglobulin létrehozása. A pozitív szelekció során működő faktorok a BCR komplexen keresztül hatva biztosítják a sejtek túlélését. Ennek során az éretlen B-sejtek kapcsolatba kerülnek környezetükkel, illetve az ún. saját antigénekkel (alacsony affinitás). Amennyiben a BCR és a saját antigén közötti kapcsolat erős (nagy affinitás), akkor a sejtek egy részében a receptor átszerkesztése (editing) indukálódik. Ennek lényege, hogy az antigén-felismerés hatására újra aktiválódnak a RAG-gének, és egy újabb könnyűlánc rekombinációs eseménysor indul meg. A folyamat eredményeként termelődő új könnyűlánc kapcsolódik az eredeti nehézlánchoz, és ezzel egy új, eltérő specificitású BCR jön létre, ami nagy valószínűséggel nem lesz képes a saját antigénnel erősen kapcsolódni. Hasonlóképpen, az autoreaktív BCR-t expresszáló éretlen B-sejtek elpusztulnak, vagy nem lépnek a következő fejlődési fázisba. E sejtek eliminálását negatív szelekciónak nevezzük, aminek alapvető szerepe van a B-sejt tolerancia kialakításában. Ezen a negatív szelekciós lépésen túljutott sejteket érett, IgM + IgD + B-limfocitáknak nevezzük, amelyek, ha antigénnel találkoznak, osztódnak és differenciálódnak. Ez a folyamat a humorális immunválasz alapvető mechanizmusa a periférián.
A B-limfociták B-1 populációja A B-limfociták többségét jelentő B-2 sejtek mellett megtalálhatók a szervezetben a magzati májból fejlődő B-1 B-sejtek, amelyeknek a többsége CD5 (egérben Ly-1) molekulát fejez ki. Ezek a sejtek a B-2 sejtekhez képest az ontogenezis korábbi szakaszában fejlődnek, és viszonylag korlátozott V-repertoárral, valamint sokkal kisebb kapcsolódási diverzitással jellemezhetők. Felnőttekben a B-1-sejtek jelentős önmegújító populációi találhatók a nyálkahártyákban és a hashártyában. A B-1-sejtek csakúgy, mint a marginális zóna B-sejtek, spontán szekretálnak IgMmolekulákat, amelyek általában mikrobiális poliszacharidokat és lipideket ismernek fel. Ezeket az ellenanyagokat sokszor természetes ellenanyagoknak is nevezik, mivel az egyén nyilvánvaló immunizálódása nélkül is megjelennek. A B-1-sejtek fontos szerepe, hogy nagyon gyorsan termelnek ellenanyagot olyan kórokozókkal szemben, amelyek pl. a hasüregben jelennek meg. A nyálkahártya lamina propria rétegében lévő, IgA-termelő B-limfociták közel fele B-1 eredetű. A B-1-sejtek és a γδ-t-sejtek analógoknak is felfoghatók, abban az értelemben, hogy mindkét sejttípus korlátozott variabilitású antigén-felismerő receptorokat fejez ki, és bizonyos kórokozók ellen védelmet biztosít az immunválasz korai fázisában.
A marginális zóna (MZ) populációja A marginális zóna B-sejtek (MZB) elsődlegesen a lép marginális szinuszának közelében találhatók, és számos vonatkozásban nagyon hasonló szerepet töltenek be, mint a B- 1-sejtek (korlátozott diverzitás, poliszacharid-specifikus, természetes ellenanyagok). A marginális zóna B-sejtek IgM- és CD21-molekulákat fejeznek ki. Ezek a sejtek nagyon gyorsan képesek reagálni a vérbe került mikrobákkal és ún. rövid életű, IgM-szekretáló plazmasejtekké differenciálódnak. Bár általában T-sejt független (TI) immunválaszt alakítanak ki a keringő patogénekkel szemben, esetlegesen T-sejtfüggő (TD) immunválaszban is részt vesznek. Kövesdi et al. Self Nonself. 2010 Apr;1(2):144-153.
www.bloodjournal.org