A kórházi antibiotikum politika gyakorlata, multirezisztens kórokozók Dr. Hajdú Edit SZTE ÁOK I.sz. Belgyógyászati Klinika Infektológia Osztály
Kezdetek Sir Alexander Fleming felfedezi a penicillint 1929-ben Ernest Chain és Howard Florey elkülöníti a penicillint 1939-ben Nóbel díj 1945-ben
Antibiotikumokkal szembeni rezisztencia Természetes rezisztencia Szerzett rezisztencia Mutáció(10-5 -10-10 ) Öröklődik
Antibiotikum rezisztencia mechanizmusok Antibiotikumot bontó enzim termelés Penetráció változás Target molekula változás Alternatív anyagcsere út Efflux pumpa
Szelekciós nyomás antibiotikum érzékeny rezisztens
Miért veszélyes az aluldozírozás? Dozírozásnál a cél a legellenállóbb baktérium szubpopuláció elpusztítása
Antibiotikum politika gyakorlata
Antibiotikum alkalmazás indikációi Bakteriális infekció kezelése Profilaxis infekció megelőzés Sebészeti beavatkozás előtt Endocarditis megelőzés Újszülöttkori infekciómegelőzés (GBS) Meningitis megelőzés
Az antibiotikum kezelés lehet: Empírikus: Az adott infekciót feltehetően okozó mikróbák mindegyikére ható(széles spektrumú) antibiotikum, antibiotikum kombinációk Nincs olyan antibiotikum, ami minden kórokozóra hatékony!!! Célzott: Ismert kórokozóellen alkalmazott antibiotikum kezelés
Racionális antibiotikum kezelés A várhatóleghatékonyabb, de legszűkebb spektrumú szer A beteg állapotának legmegfelelőbb alkalmazási mód Kellő dózis (hatékony, de nem toxikus szérumszint) Kellőideig (általában a gyulladásos tünetek, leletek rendeződése után 48-72 óra) A betegek gyorsan gyógyulnak A kezelési költségek optimálisak
Mennyi antibiotikumot fogyasztunk? Nemzetközi összehasonlítás: DDD napi átlagos dózis WHO által megadott értékek (átlagos testsúlyú beteg, átlagos szervműködési paraméterek) Viszonyítás: Lakosok száma Ápolási napok száma Felvett betegek száma 12
Antibiotikum fogyás elemzése European Centre for Disease Prevention and Control ESAC-net Minden EU tagállam évente tesz jelentést (Magyarországról az SZTE GYTK Klinikai Gyógyszerészeti Intézet munkatársai) Ezeket összegzik, elemzik Interneten hozzáférhető adatok 13
Ambuláns antibiotikum fogyasztás az EU tagállamaiban(2016) DDD/1000 lakos/nap Forrás Európai Antibioikum Felhasználás Surveillance (ESAC), 2016
tagállamaiban(2016) DDD/1000 lakos/nap Forrás Európai Antibioikum Felhasználás Surveillance (ESAC), 2016 15
EU tagállamaiban(2016) DDD/1000 lakos/nap 16
17 Kórházi antibiotikum fogyasztás az EU tagállamaiban(2016) DDD/1000 lakos/nap
1.lépés: Az antibiotikum kiválasztása
Otthon szerzett, otthon kezelt fertőzések Empírikus antibiotikum kezelés a szakmai ajánlások alapján Az infekció helye A helyi rezisztencia A leggyakoribb kórokozók viszonyok ismerete Rizikófaktorok Releváns mikrobiológiai vizsgálat a kezelés megkezdése előtt A kórházi, antibiotikumokra rezisztens törzsek kikerültek a területre A rezisztencia gének megfertőzhetik a vad törzseket
Kórházban kezelt infekciók Otthon szerzett, súlyos állapotot okozó fertőzések Kórházi eredetű fertőzések Endogén gyakoribb Exogén eredményesebben lehet megelőzni
Antibiotikum választás egyes kórokozók esetén 1. Gram-pozitív coccusok: Streptococcus pyogenes: leghatékonyabb a penicillin. Viridans streptococcusok: penicillin + gentamicin - endocarditisben Staphylococcus aureus: MSSA oxacillin MRSA- vancomycin Enterococcus faecalis: carbapenemek közül csak az imipenem hatékony
ESBL termelő törzs
Antibiotikum választás egyes kórokozók esetén 2. Gram-negatív baktériumok (multirezisztens, kórházi törzsek): Enterobacteriaceae: számtalan antibiotikum rezisztencia ESBL termelő-carbapenem, New Delhi Metallo Beta-laktamázt termelő- colistin Pseudomonasok: multi-pandrog rezisztens törzsek. Marad a colistin. Egyéb törzsek: Stenotrophomonas maltophilia - sumetrolim Burkholderia spp. - sumetrolim
2. lépés: Az adagolás módja és gyakorisága
Az adagolás módja Intravénás alkalmazás: Súlyos állapotú beteg Felszívódási zavar Fokozott bélmotilitás Per os alkalmazás: Enyhe vagy közepesen súlyos állapot Stabilizálódott állapot Jó felszívódási viszonyok Clostridium difficileokozta enterocolitis (májon keresztüli kiválasztódása metronidazol: 6-15% (súlyos esetben iv.), vancomycin: 5% )
Az antibiotikum hatékonysága függ Béta-laktámok: Attól az időtől, amennyi ideig az adott baktériumnak az adott antibiotikumra vonatkoztatott MIC értéke feletti koncentrációban van jelen a szérumban (infekció helyén) Naponta többszöri adagolás, folyamatos infúzió Aminoglikozidok: A csúcskoncentrációtól Naponta 1x, nagy dózisban (posztantibiotikum effektus) Fluoroknolonok: Mindkettőtől Többször, nagy adagban
3. lépés Az alkalmazás idejének meghatározása
Az alkalmazás ideje A beteg állapotának stabilizálódása Láztalanná válik Javulnak, vagy rendeződnek a gyulladásos paraméterek (fvs szám, CRP, PCT) Ezt követően 48-72 óra múlva le lehet állítani az antibiotikumot Bizonyos kórképekben külön ajánlás szól a kezelés hosszáról Endocarditis 4-6 hét Meningitis 10-21 nap Actinomyces okozta fertőzés esetén hónapokig Q láz okozta endocarditis fél-egy évig
Antibiotikumok-bánjon velük gondosan/ körültekintően Az antibiotikumok helytelen alkalmazása rezisztencia kialakulásához vezet Minden korházi orvos és szakorvos aktív szerepet játszik az antibiotikum rezisztens baktériumok terjedésének csökkentésében Vegyen mintát mikrobiológiai vizsgálat céljából az antibiotikum terápia megkezdése előtt Konzultáljon infektológussal (mikrobiológussal, infekciókontroll doktorral) Váltson antibiotikumot a mikrobiológiai vizsgálati eredménynek megfelelően Chest. 2000;117:1496-9., Diagn Microbiol Infect Dis. 2001;41:149-54., Antimicrob Agents Chemother. 2002;46:2920-5., Cochrane Database Syst Rev. 2005:CD003543, Infect Control Hosp Epidemiol. 2003;24:699-706.
2009. november 18-án volt az első Azóta minden évben megrendezik Különbözőfókuszok: Háziorvosok Kórházi orvosok Lakosság Gyermekorvosok és szülők
Antibiotikum kezelés menedzselése Szakmai team felállítása Rendszeres továbbképzés Minél inkább célzott kezelésre törekedni Újra értékelni az esetet 48-72 óra múlva Ha lehetőség van rá, szűkíteni a spektrumot Parenterális orális alkalmazás váltás Egyedi döntés a beteg kezeléséről Pharmakológiai szempontok figyelembe vétele Az adatok rendszeres összegzése, értékelése, intézkedés hozás Csak a restrikciónem hozza meg a hosszútávú, várt eredményt! Int J Antimicrob Agents 2009,34,52-55
Multirezisztens kórokozók
Kórházi eredetűfertőzések probléma kórokozói: MRSA MRSA: methicillin rezisztens Staphylococcus aureus: Vancomycin csak bizonyos esetekben Pneumonia: linezolid (Zyvox) Lágyrész infekció: daptomycin, tigecyclin
Problémák a vancomycin MRSA-ra valóhatásában Vancomycin MIC érzékenységi határérték 2mg/l 2006 óta Vancomycin MIC változás >1mg/l 2000-ben 19,8% 2004-ben 70,4% MRSA bakteriaemia sikeres kezelése Vancomycin MIC <0,5mg/l 56% Vancomycin MIC 1,0-2,0mg/l 10% Ha a MIC 2mg/l, csak nagy dózisúvancomycinnel értek el terápiás sikert (mélypont >15mg/l) CMI 2009,15,125-136
Streptococcus pneumoniae rezisztencia adatai(magyarország 2017) Járó beteg Fekvő beteg Invazív minta Penicillin 2,5 2,2 3,5 Ampicillin 1,3 1,4 1,9 Ceftriaxon 0,2 0,4 0,0 Levofloxacin 2,9 3,7 6,3 Erythromycin 26,6 25,0 12,7 www.oek.hu
Gram-negatív bélbaktériumok ESBL termelés: extended spectrum beta-lacatmase termelőtörzs a rezisztencia gén mobilis genetikai elemen található Stabilan derepresszált béta-laktamáz termelő törzs kromoszómán található a rezisztencia gén Indukálható béta-laktamázt termelő törzs - kromoszómán található a rezisztencia gén carbapenem
Carbapenem rezisztencia Klebsiella pneumoniae törzseknél találtak Általában egyéb antibiotikum csoportokra is rezisztens Polymyxin csak a hatásos
MDR pseudomonasok, Acinetobacter baumannii Többféle rezisztencia gént is magukba szednek a pseudomonasok Emelkedik az imipenem/meropenem rezisztens törzsek aránya Marad a polymyxin Pneumoniában porlasztással is be lehet juttatni
Biofilm A természetben a baktériumok szokásos megjelenési formája, amelyben a baktérium populációt polimerizálódott extracelluláris mátrix veszi körül Alapvetően eltérőjellemzők: lassúbb anyagcsere, közvetett kapcsolat a környezettel Klinikai jelentőség: Natív billentyű endocarditis Otitis media Fogkő, caries, fogágybetegségek Behelyezett, beültetett eszközökön kialakulóbiofilm (uréter katéter, centrális vénás kanül -cvc, pacemaker, műbillentyű, protézisek, kontaktlencse) Cysticus fibrosisban kolonizáló flóra (P. aeruginosa, S. aureus)
Biofilm képzőmdr baktériumok Science 2009,325,1089-1093
A biofilm érési folyamata
Nyálkás telepeket képző Pseudomonas aeruginosa CF-es beteg köpetéből véres agaron
Exopolysaccharid mátrix (slime) termelésének vizsgálata koaguláz negatív staphylococcus tenyészetből egyszerű laboratóriumi módszerrel
Mi a klinikai jelentősége a biofilm termelésnek? A biofilm formációban élőbaktériumok antibiotikumokkal szembeni rezisztenciája 500x nagyobb lehet, mint a folyadékban különállóan (planktonikus állapot) tenyésző baktériumoknak A biofilm elzárhatja a behelyezett lumennel rendelkezőeszközt (uréter katéter, centrális vénás kanül)
Összegzésül Az antibiotikumok szinte az egyetlen olyan gyógyszerek, amelyek oki terápiaként alkalmazhatók A velük szembeni rezisztencia ijesztő mértékben terjed Csak mi orvosok, egészségügyi dolgozók tudjuk ezt hatékonyan csökkenteni Ésszerű antibiotikum használat Nozokomiális fertőzések tovaterjedésének megakadályozása Adatgyűjtés, elemzés, új stratégiák megfogalmazása, alkalmazása
Ne feledjük!!! Az antibiotikum nem lázcsillapító és nem nyugtató Prof. Dr. Graber Hedvig 52
Köszönöm a figyelmet!