!HU00000768T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 68 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 841087 (22) A bejelentés napja: 2006. 12. 21. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 20060841087 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 197638 A1 2007. 07. 0. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 197638 B1 2009. 10. 28. (1) Int. Cl.: A61K 31/728 (2006.01) A61K 31/663 (2006.01) A61P 19/00 (2006.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 07073921 PCT/EP 06/012367 (30) Elsõbbségi adatok: MI20021 200. 12. 29. IT (72) Feltalálók: ROSINI, Sergio, I-6014 Ospedaletto (IT); TRASCIATTI, Silvia, 6014 Ospedaletto (IT) (73) Jogosult: ABIOGEN PHARMA S.p.A., 6014 Ospedaletto (Pisa) (IT) (74) Képviselõ: dr. Fehérvári Flóra, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest (4) Klodronsavat és hialuronsavat tartalmazó gyógyszerkészítmény osteoarthritis kezelésére HU 007 68 T2 A leírás terjedelme 6 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 199. évi XXXIII. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.
10 1 20 2 30 3 40 4 0 60 A találmány hatóanyagként hialuronsavat és klodronsavat vagy ezek sóit, különösen nátriumsóit tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik. Az osteoarthritis (OA) egy progresszív krónikus betegség, amely különösen a mechanikus feszültségnek leggyakrabban kitett ízületeket érinti, mint a csípõ és a térd. Ezen állapot jelentkezése esetén a teljes ízületre egy sor degradációs és helyreállító folyamat hat, amely végsõ soron megváltoztatja az ízület anatómiáját és mûködését, az összes ízületkomponensre hatást gyakorol, mint a porc, a porc alatti csont és a szinoviális szövetek. Tehát az OA szisztémás faktorok (például elõrehaladott életkor és elhízás) és helyi faktorok (például trauma vagy túlzott használat) között fellépõ kölcsönhatások sorozatának eredménye, amelyeket számos hajlamosító faktor módosíthat feltehetõleg különbözõ etiológiájú fertõzéses és gyulladásos eseményekkel kombinálva. A múltban a porcot tartották az OA¹ért felelõsnek, és ezt tekintették egyetlen célpontjának. Azonban az utóbbi idõben számos olyan bizonyíték merült fel, amely szerint a porc alatti csont lehet az OA jelentkezéséért és kifejlõdésért felelõs patogén faktor. Ezen komplex eseménnyel kapcsolatban az elmúlt években számos kísérletet tettek az állapot kezelésére az egyes kiváltó folyamatok legyõzésével és helyi vagy szisztémás gyulladásgátló gyógyszerek vagy intraartikuláris hialuronsavinjekciók alkalmazásával. A legutóbbi idõben olyan gyógyszerek alkalmazását javasolták, amelyek befolyásolják a csontmetabolizmust, ilyenek például a biszfoszfonátok. Korlátozott mértékben bizonyos, kondroprotektorokként leírt gyógyszereket (antrakinonokat, kondroitin-szulfátot és hasonlókat) is alkalmaztak többé-kevésbé önkényesen, de ezek valós gyógyító kapacitása nagyon alacsony és ellentmondásos. Közelebbrõl, a biszfoszfonátok jól ismert csontreszorpciót gátló anyagok, ezeket posztmenopauzában jelentkezõ osteoporosis, Paget-betegség és tumoros oszteolízis kezelésére használják. Mindazonáltal a jelen bejelentõ által patkányokon végzett vizsgálatban a nátrium-klodronát, amely a biszfoszfonátok osztályába tartozik, hatásosnak bizonyult az ízületi szerkezetekre Freund-adjuvánssal gyakorolt károsító hatás gátlásában, ami ízületi betegségekben, különösen térdízületi és csípõízületi gyulladásban való alkalmazhatóságára utal, tekintettel a gyulladásos citokinekre gyakorolt hatására, a makrofágokra és metalloproetáztermelésre gyakorolt gátló hatására, továbbá a porc alatti csontra gyakorolt stabilizáló hatására. Egy másik, térd osteoarthritis mellett másodlagos betegségként jelentkezõ ízületi hártyagyulladásban szenvedõ betegeken végzett vizsgálatban a klodronáttal végzett kezelés a beteg tüneteiben jelentõs javulást eredményezett [R. Cocco és munkatársai, J. Biol. Res., N. 11 12, LXXV (1999. szeptember)], ami arra utal, hogy a biszfoszfonát szerepet játszhat az osteoarthritis kezelésében. Az EP0203649 számú európai szabadalmi leírásban klodronsavat alkalmaztak 10 1 10 6 mol/l koncentrációban osteoarthritis kezelésére alkalmas, intraartikulárisan beadott gyógyszer elõállítására. A jelen bejelentõ által végzett klinikai vizsgálatok során, ahol a biszfoszfonátot (nátrium-klodronát) nyilvánvaló térdízületi gyulladásban szenvedõ betegeknél intraartikulárisan használták, arra az érdekes eredményre jutottak, hogy 2 mg nátrium-klodronátot tartalmazó intraartikuláris injekció beadása után a fájdalom enyhült, és az ízület mozgása helyreállt. Ezen túlmenõen egy, a bejelentõ által szponzorált hivatalos többcentrumú klinikai vizsgálatban, amelynek során térdfájásban és térdízületi gyulladásban szenvedõ betegeknek klodronátot adtak be intraartikulárisan, és megvizsgálták ennek hatásosságát, a legjobb válaszokat akkor kapták, amikor 4 egymást követõ héten, 2 mg klodronátot tartalmazó intraartikuláris injekciót adtak be. Azonban ezeken az ígéretes eredményeken túlmenõen bizonyos hátrányos hatásokat is észleltek, ilyen volt például az injekció beadásakor válaszként jelentkezõ fájdalom, amit az erõsen savas klodronátoldat okozott. Az alacsony ph¹ra stabilitási problémák miatt volt szükség, a kevésbé savas oldatok elfogadhatatlanok voltak. Az OA esetén alkalmazott másik fontos termék a hialuronsav, amely különbözõ, eltérõ molekulatömegû formákban fordul elõ. Hialuronántermékek például a Hyalgan (nátrium-hialuronát, molekulatömege [MW] 00 730 kda), Supartz (nátrium-hialuronát, MW 630 1170 kda), Artz (nátrium-hialuronát, MW 700 1200 kda) és egyéb nagy molekulatömegû termékek (MW 1100 6000 kda), mint az Orthovisc (MW 1100 2900), Nuflexxa (MW 2400 300 kda) és Synvisc (hylan G¹F 20, körülbelül MW 6000 kda). A nátrium-hialuronátot (MW 00 730 kda) 3 hetente 2 ml¹es 10 mg/ml koncentrációjú injekcióban adjuk be (Hyalgan adagolási elõírás, NY Sanofi-Synthelabo Inc. 2001); hasonló módon, a nátrium-hialuronátot (MW 630 1170 kda; 700 1200 kda) hetente 2, ml¹es 10 mg/ml koncentrációjú injekcióban adjuk be héten át (Supartz betegtájékoztató; Seikagaku Corporation 2001; Artz betegtájékoztató) és nagy molekulatömegû hialuronánokat alkalmazunk legalább 3 hetente beadott 2 ml¹es 8 2 mg/ml koncentrációjú injekcióban [M. Pagnano, G. Westrich; Osteoarthritis and Cartilage, 13, 71 761 (200); L. Stefan és munkatársai, Ann Rheum Dis, :424 431 (1996)]. A hialuronsav intraartikuláris alkalmazása nemcsak a szinoviális sejtekre gyakorol bizonyos hatást, de a porcszerkezet síkosítására is mechanikus hatást fejt ki. A fájdalom enyhítésében és az ízület mûködésének javulásában mutatott hatékonyságát számos klinikai vizsgálatban kimutattuk. Azonban azt észleltük, hogy az endogén enzim hialuronidáz degradációs aktivitásából származó hialuronsav oligoszacharid fragmensei is angiogenetikus hatást fejtenek ki, továbbá a makrofágok által stimulálják a gyulladást keltõ citokinek termelõdését (TNF and IL 1 ) [M. Fiorini és munkatársai, Rivista Italiana di Tissue Banking, 1 2; D. C. West és munkatársai, 2
10 1 20 2 30 3 40 4 0 60 Science, 228, 1324 1326 (198); A. Sattar és munkatársai, J. Invest Dermatol, 103, 76 9 (1994)], ezek olyan folyamatok, amelyek a hialuronsav intraartikuláris alkalmazása után következhetnek be, és bizonyosan ártalmasak a porcra nézve, ha nem lépnek fel megfelelõen ellenük. A gyakorlatban a hialuronsav klinikai alkalmazásánál észlelt elõnyös hatások ellenére nem avatkozik bele a porc alatti csontot érintõ degeneratív folyamatokba, és azt találták, hogy végsõ soron gyulladást és porckárosodást okoz [C. Bernardeauc és munkatársai, Ann Rheum Dis, 60:18 20 (2001); MP Puttick és munkatársai, J Rheumatol.; 22(7):1311 4 (199. július); D. Magilavy és munkatársai, J. Bone Joint Surg. Am., 8():967 969 (2003)], különösen hosszú idõtartamú és/vagy ismételt kezelések során [A. Roth és munkatársai, Arthritis Research and Therapy, 7:R677 R686 (200); Seth S. és munkatársai, J. Bone Joint. Am., 84(9):1619 1623 (2002. szeptember)]. Ezen túlmenõen a hialuronsav védõhatásának kifejtéséhez ismételt ia. beadására van szükség (rövid idõtartamon belül legalább 3, gyakrabban vagy több injekcióban), amit a betegek nyilvánvalóan rosszul fogadnak, és fennáll az ezen gyakorlattal kapcsolatos problémák kockázata, amit nem könnyû kezelni. Arra a meglepõ felismerésre jutottunk, hogy a nátrium-klodronát hialuronsavas oldata kis koncentrációkban rövidebb idõ alatt jobb eredményeket szolgáltat, mint az egyes termékek külön-külön. A találmány szerinti készítményekbe a szokásosan használtnál kisebb koncentrációban keverünk be nátrium-klodronátot, ezzel csökkentve a vegyület savasságához kapcsolódó mellékhatásokat, továbbá elõnyös módon csökkentve a beadások számát. Ugyanakkor farmakológiai tulajdonságainak köszönhetõen a nátrium-klodronát ellene hat a hialuronsav ia. beadásakor jelentkezõ káros hatásoknak, ami a HA oligoszacharid fragmensei által indukált citokinek makrofágtermelése angiogenetikus és stimulátor aktivitásának a következménye, és a hialuronsavbeadások számának csökkentését is lehetõvé teszi. Ezen túlmenõen súlyos OA esetében, ami szükségképpen magas klodronátkoncentrációt igényel, a jelen találmány szerinti készítmény beadásával a hialuronsav pufferelt és maszkoló hatásának köszönhetõen csökken a klodronát intraartikuláris beadásnál rendszerint jelentkezõ fájdalom. A találmány szerinti készítmények ezért meglepõ módon egy, az OA kezelésére alkalmas új javított oldatot képviselnek, amelyek különösen elõnyösek a technika állásából ismert megoldások hatékonysága, tolerálhatósága és a káros hatások csökkentése szempontjából. Tehát a jelen találmány tárgyát hatóanyagként klodronsavat [(diklór-foszfono-metil)-foszfonsav] és hialuronsavat vagy ezek sóit tartalmazó gyógyszerkészítmények képezik. A találmány szerinti megoldásban a készítmény elõnyösen 0, mg klodronsavat vagy sóját tartalmazza. A nátrium-klodronát koncentrációja 0, mg és körülbelül 1, 2,0 mg közötti tartományban lehet. Az elõnyös koncentráció 1 mg/ampulla 1 vagy 2 ml hialuronsavban. Használhatók magasabb klodronátdózisok is (például 3 mg), feltéve, hogy ezeket a szükséges mennyiségû hialuronsavval megfelelõen puffereljük. Ezek a mennyiségek az érintett ízülettõl függõen 30 mg/ampulla tartományban lehetnek 0,,0 ml végsõ térfogatban. A jelen találmány szerinti megoldás megvalósításához a hialuronsav az összes különbözõ molekulatömegû különbözõ formájában használható (MW 0,4 10 3 kda-tól körülbelül 6 10 3 kda¹ig), amelyek a jelen szakirodalomban ismertek vagy a jövõben kifejleszthetõk. A hialuronsavak és ezek nátriumsói közül elõnyösek azok, amelyek molekulatömege (MW) 0,4 1, 10 3 kda között van. A nátrium-klodronát- és nátrium-hialuronán-oldatok kémhatása általában ph 4,8 6,0 közötti. A találmány szerinti oldatok összetétele elõnyösen 1 mg nátrium-klodronát 1 ml vagy 2 ml hialuronsav-nátriumsóban, amelynek molekulatömege 0,6 10 3 kda (10 20 mg). A találmány szerinti elõnyös oldatok összetétele 3 mg nátrium-klodronát 2¹3 ml hialuronsav-nátriumsóban, amelynek molekulatömege 0,9 10 3 kda (2 mg). A találmány szerinti készítmények szokásos tartósítószereket tartalmazhatnak, különösen a kombinált termékeket eldobható fecskendõkben tartalmazó formula esetén. A találmány szerinti készítményekkel végzett elõzetes klinikai vizsgálatok Womac 20 és Womac 0 mérésen alapulnak, azaz a tünetek 20%¹os és 0%¹os javulása alapozza meg a kezelésre adott válaszokat [Ann Rheum Dis., (200)]. Nemrégiben az intraartikulárisan beadott klodronsav hatásosságának vizsgálata céljából 1 mg klodronsavat adtunk be térdízületi gyulladásban szenvedõ betegeknek, akiknek tünetei javultak, még Womac 0 méréssel értékelve is, ami a betegek 32%- ára vonatkozott. A találmány szerinti megoldást részletesebben szemléltetjük a következõ példában. Példa 1 térdízületi gyulladásban szenvedõ beteg hetente egyszer 3 héten át 20 mg hialuronsavat (Hyalgan) és 1 mg klodronsavat tartalmazó 2 ml¹es oldattal végzett infiltrációs kezelésben részesült. Az infiltrációs ciklus végén a betegek 8%¹a volt Womac 20 mérés szerint válaszadó, és Womac 0 mérés szerint 37%¹a volt válaszadó, ahogy ezt az alábbi táblázatban összefoglaltuk. Ezek az eredmények jobbak voltak, mint az egyes hatóanyagokkal külön végzett ekvivalens infiltrációs ciklusokban kapott eredmények, ahol a Womac 20 értékek hialuronsav (20 mg/2 ml) és klodronsav (1 mg 2 ml pufferelt placebooldatban) esetén rendre 41% és 43% voltak, és a Womac 0 értékek 24% és 27% voltak. A két hatóanyag kombinációjával végzett 3 hetes infiltrációs kezelés végsõ eredménye is jobb volt, mint a hialuronsavval (Womac 20: 1% és Womac 0: 30%) vagy klodronsavval (Womac 20: 4% és Womac 0: 32%) végzett infiltrációk hetes ciklusának eredménye. 3
Táblázat Kezelés Womac 0 Womac 20 Típus Idõ Injektált oldat térfogat A hatóanyag teljes mennyisége a kezelés végén Nátrium-hialuronát (20 mg)+klodronsav (1 mg) Nátrium-hialuronát (20 mg) Klodronsav (1 mg) Nátrium-hialuronát (20 mg) Klodronsav (1 mg) 3 héten át 3 héten át 3 héten át héten át héten át 2 ml nátrium-hialuronát: 60 mg klodronsav: 3mg 2 ml nátrium-hialuronát: 60 mg 37 8 24 41 2 ml klodronsav: 3 mg 27 43 2 ml nátrium-hialuronát: 100 mg 30 1 2 ml klodronsav: mg 32 4 Tehát a találmány szerinti megoldás javított hatékonyságot biztosít mind Womac 20, mind Womac 0 méréssel. Ez a felismerés különösen meglepõ, tekintve, hogy a jelen találmány szerinti készítmény nemcsak szimptomatológiai megoldást kínál a betegek többségénél, de 3 héten át történõ beadással jobb eredményeket érünk el, mint ha a két anyagot külön-külön adjuk be hetes infiltrációs ciklusban. Tehát a találmány szerinti készítménnyel a betegek tüneti kezelése is rövidebb idõt vesz igénybe, mint amikor a két hatóanyagot külön-külön adjuk be. A fentieken túlmenõen a hialuronsav vagy klodronsav külön-külön történõ beadásának hetes infiltrációs ciklusaival kapcsolatban figyelembe kell venni, hogy a találmány szerinti készítménnyel jobb választ kapunk mind az idõ, mind a válaszadók száma tekintetében az egyes különálló hatóanyagok teljes csökkentett mennyiségével (60 mg nátrium-hialuronát szemben ugyanennek 100 mg¹jával és 3 mg klodronsav szemben ugyanennek mg¹jával). Emellett a kombinált kezelés tolerálhatósága is kitûnõ, különösen mivel az injekció beadását követõ órákban nem észleltünk akut mikrokristályos artritiszt vagy térdfájdalmat. Egy másik, a találmány szerinti készítmény hatékonyságára és tolerálhatóságára vonatkozó kísérleti analízisben két súlyos térdízületi gyulladásban szenvedõ beteg, akiknél a térdízületi gyulladást radiológiai analízissel vizsgáltuk, magas klodronsavkoncentrációval (3 mg) és 2 mg/2, ml nátrium-hialuronáttal (Artz) végzett infiltrációs kezelésben részesült. A betegek a kezelés után 7 nappal VAS skálán kifejezve [fájdalom vizuális analóg skála; Elsevier (1984) Oxford University Press (1989)] a tünetek csökkenésérõl számoltak be, egyúttal az injekció idején fájdalomválasz nem volt, ami pedig rendszerint elõfordul, amikor kizárólag klodronátot adunk be intraartikulárisan, különösen nagy koncentrációban. Tehát a találmány szerinti készítménnyel a hialuronsav jelenlétének köszönhetõen az 2 30 3 40 4 0 60 ilyen kezelésre szoruló betegnek a klodronát nagy koncentrációban is beadható. Ezért a jelen találmány szerinti oldat formájú készítmény javított megoldást jelent az osteorarthritis (OA) kezelésének hatékonyságában és tolerálhatóságában. Ezen túlmenõen a kezelés egy új lehetséges megközelítési módját képviseli, különösen olyan betegeknél, akiknél a külön-külön végzett kezelés nem hozott eredményt. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Gyógyszerkészítmények, amely aktív alkotórészként klodronsavat és hialuronsavat vagy ezek sóit tartalmazzák megfelelõ hordozókkal összekeverve. 2. Az 1. igénypont szerinti készítmények, amelyek 0, mg klodronsavat vagy ennek sóit tartalmazzák. 3. A 2. igénypont szerinti készítmények, amelyek 1 mg klodronsavat vagy ennek sóit tartalmazzák. 4. A 2. igénypont szerinti készítmények, amelyek 3 mg klodronsavat vagy ennek sóit tartalmazzák.. Az 1 4. igénypontok bármelyike szerinti készítmények, amelyek nátrium-klodronátot tartalmaznak. 6. Az 1. igénypontok bármelyike szerinti készítmények, amelyek 10 30 mg hialuronsavat vagy ennek sóit tartalmazzák. 7. A 6. igénypont szerinti készítmények, amelyek molekulatömege 0,4 10 3 6 10 3 kda. 8. A 7. igénypont szerinti készítmények, amelyek molekulatömege 0,4 10 3 1, 10 3 kda. 9. A 8. igénypont szerinti készítmények, amelyek molekulatömege körülbelül 0,6 10 3 kda. 10. A 8. igénypont szerinti készítmények, amelyek molekulatömege körülbelül 0,9 10 3 kda. 4
11. A 6 10. igénypontok bármelyike szerinti készítmények, amelyek nátrium-hialuronátot tartalmaznak. 12. Az 1 11. igénypontok bármelyike szerinti készítmények, amelyek nátrium-klodronátot és nátriumhialuronátot tartalmaznak. 13. Az 1 12. igénypontok bármelyike szerinti készítmények, amelyek intraartikuláris beadásra alkalmasak. 14. Az 1 13. igénypontok bármelyike szerinti készítmények eldobható fecskendõk formájában. 10 1. Klodronsav és hialuronsav vagy ezek sói kombinációjának alkalmazása osteoarthritis kezelésére alkalmas gyógyszer elõállítására. 16. A nátrium-klodronát 1. igénypont szerinti alkalmazása. 17. A nátrium-hialuronát 1. igénypont szerinti alkalmazása. 18. A 1 17. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszer intraartikuláris úton kerül beadásra.
Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Szabó Richárd osztályvezetõ Windor Bt., Budapest