PhD értekezés tézisei Foszfortrtlmú heterociklusos vegyületek tömegspektrometriás viselkedése és néhány 1,3-,-heterociklus győrő-lánc tutomériáj Juhász Márt Szegedi Tudományegyetem Gyógyszerkémii Intézet 2008 Témvezetık: Prof Dr Fülöp Ferenc Prof Dr Klevi Pihlj
A Bevezetés, célkitőzések Az oxzfoszforinán győrőrendszert trtlmzó vegyületek mint mátrix metlloproteináz inhibitorok, lkiláló típusú rákellenes gyógyszerek építıelmei ngy jelenıséggel bírnk Alpvetı biológii és szintetikus szerepük mitt, 3,1,2-benzoxzfoszfinán-2-oxid (1 14), nitrogénnlóg 1,3,2-benzodizfoszfinán-2-oxid (15 31) és különbözı kondenzált vázs 1,3,4,2-oxdizfoszfinán szármzékok esetében (32 39) célul tőztük ki, hogy győrős nitrogén- és foszfor-tomokon lévı szubsztituensek, cisz-trnsz izoméri és foszfor sztereokémiájánk szerepeit feltérképezzük disztereomerpárok 70 ev-os elektronütközéses ionizációjuk (EI) során végbemenı frgmentációikr Számos nitrogénen szubsztituáltln, öt- és httgú 1,3-,-heterociklus ( =, S, ) szerkezete győrőnyílássl és győrőzárássl egymásb lkuló, tutomer formákkl jellemezhetı Győrő-lánc tutomer krkterük jelentısen befolyásolj ezen heterociklusok rektivitását és szintetikus lklmzhtóságát A győrő-lánc tutomériát befolyásoló szubsztituenshtások közül korábbn oldtbn legrészletesebben 2-helyzető rilcsoportok elektronikus htását tnulmányozták Lineáris korrelációt tláltk z egyensúlyok log K értékei (K = [győrős form]/[nyílt láncú form]) és 2-ril csoporton lévı szubsztituensek mmett-brown σ + prméterei között (1) log K = ρσ + + f (1) Mivel gázfázisbn kilkuló győrő-lánc tutomériár vontkozón jóvl kevesebb információvl rendelkezünk, fontosnk trtottuk, hogy néhány öt és httgú 1,3-,heterociklusos modellvegyületen tnulmányozzuk 2-ril szusztituens htását kilkuló tutomer egyensúlyokr A tömegspektrometri lklms ilyen egyensúlyok vizsgáltár gázfázisbn, záltl, hogy z egyes tutomer formákhoz rendelt csúcsok reltív gykoriságit A(%) vesszük figyelembe Célkitőzéseink között szerepelt még, hogy 4- helyzető lkil vgy fenil szubsztituensek szerepét is meghtározzuk kilkuló tutomer egyensúlyokr 1
B Eredmények és értékelésük 1 A ciklopentánnl- vgy cikohexánnl-kondenzált 3,1,2-benzoxzfoszfinán- (1 14), 1,3,2-benzodizfoszfinán- (15 31) és 1,3,4,2-oxdizfoszfinán-2-oxidok (32 39) cisz és trnsz izomerjei (1 ábr) hsonló EI tömegspektrumokt dtk, mivel ezen izomer vegyületek gyors győrőhsdásos rekciókon mentek keresztül melynek folymán vegyületek sztereokémii sjátsági megszőntek 3 n( ) P P P 1 1 1-14 15-31 32-36 cisz és trnsz; 1 =, Me, C 2 Ph; = Ph, Ph, (C 2 C 2 Cl) 2 ; 3 =, Me; n = 1,2 P P P 37 38 39 cisz és trnsz; = Ph 1 ábr 2 A különbözı lkilgyökök kihsdás jellemzı volt z 1 14 és 15 31 vegyületekre A [M C 3 7 ] + és [M C 4 9 ] + frgmensionok -vándorlássl végbemenı képzıdése kedvelt folymt (2 ábr) 2 C P P P 1 1 1 [M-C 3 7 ] + 1-14 [M-C 4 9 ] + 1) α-hsdás 1) α-hsdás 2) ~ 2) ~ 2 3 2 C P 1 [M-C 3 7 ] + 3 P 1 1) α-hsdás 1) α-hsdás 2) ~ 15-31 2 ábr 2) ~ 3 P 1 [M-C 4 9 ] +
3 A pozitív töltést stbilizáló tényezıknek köszönhetıen, M + (molekulion) különbözı frgmentációs útvonli játszódtk le (32 39) oxdiz vegyületeknél; pl z romás részbıl kiinduló frgmentációk (3 ábr) vgy z szubsztituens vándorlás után bekövetkezı frgmentációk (3b ábr) P C 2 P -C 3 P -P P -C 3 P -P -C 3 P P -P 3 ábr P P -C 2 P 3b ábr 4 A megfelelı minolkoholoknk romás ldehidekkel végbemenı kondenzácój során képzıdött 40 49 vegyületek deuterokloroformbn háromkomponenső tutomer elegyként (nyílt(a), győrős cisz(b) és trnsz(c)) léteztek (4 ábr), míg gázfázisbn kétkomponenső tutomer egyensúlyok formájábn (nyílt(a), győrős(b+c), mivel gázfázisbn mind cisz mind trnsz győrős form ugynzokt frgmensionokt szolgálttj 3
40B-44B 2 C 40C-44C 45B-49B 2 C 45C-49C 40A-44A = Me (40); Et (41); i-pr (42); t-bu (43); Ph (44) = p- 2 ; m-br; p-cl; ; p-me; p-me; p-me 2 45A-49A = Me (45); Et (46); = i-pr (47); = t-bu (48); Ph (49) = p- 2 ; m-br; p-cl; ; p-me; p-me; p-me 2 4 ábr 5 Mindegyik egyensúly mmett egyenlettel volt jellemezhetı (1) A 4-lkil szubsztituens sztérikus htását jellemzı V (Meyer prméter) mellett 2-ril csoportok különbözı elektronikus (induktív és rezonnci) tuljdonsági is htássl volt z oxzolidinek tutomer egyensúlyir, melyet következı nsch-típusú egyenletekkel (2, 3) írtunk le log K = k + ρ V + ρ σ + (2) log K = k + ρ V + ρ F σ F + ρ σ A két egyenlet (2,3) többváltozós regresszió nlízisével meghtároztuk szbd tgot (k) és független változók (V, σ F, σ ) együtthtóit, melyeket z 1 tábláztbn foglltunk össze 1 táblázt A cisz nyílt (log K B ) illetve trnsz nyílt (log K C ) egyensúlyi állndók többváltozós lineáris regresszió nlízise 40 43 és 45 48 vegyületekre (3) egyenlet lpján Egyensúly k ρ ρ F 40 43B 40 43A -1532 0189 0386 1114 0974 40 43C 40 43A -1748 0190 0567 1384 0983 ρ r (3) 45 48B 45 48A 0422 45 48C 45 48A -0938 em szignifikáns eredmények 0735 1607 0966 0930 1590 0976 4
Szignifikáns összefüggést tláltunk 4-helyzető lkilszubsztituens sztérikus htását jellemzı Meyer prméter és z oxzolidinek tutomer egyensúlyi között, mégpedig zt, hogy 4-lkil csoport térkitöltésének növekedésével nıtt győrőzárt tutomerek rány, míg megfelelı 1,3-oxzin szármzékok egyensúlyir nem volt szignifikáns htássl Ezzel ellenkezı tendenci muttkozott σ F, σ prmétereknél, zz z ril szubsztituensek induktív és rezonnci htásit leíró prméterek jelentısebb mértékben befolyásolták z egyensúlyokt tetrhidro-1,3-oxzinok esetében, mint megfelelı oxzolidinek esetében 6 Az oxzolidin szármzékokr, gázfázisbn, kétféle egyensúlyi állndót dtunk meg Az egyik egyensúlyi állndónál győrős formához trtozó [M C 2 ] + és nyílt láncú formához rendelhetı [M C 2 ] + frgmensionok reltív gykoriságivl számoltunk A másik egyensúlyi állndó megdás során győrős illetve nyíltláncú tutomer formákt jellemzı, z elıbb megdott frgmensionokon túl, további frgmensionokt is figyelembe vettünk Az megfelelı 1,3-oxzinszármzékokr tutomer egyensúlyokt több frgmensionokt szerepeltetı egyensúlyi állndó segítségével tudtuk leírni 7 Mind z 1,3-oxzinok mind z oxzolidinek esetében, jobb korrelációt kptunk, h regresszió nlízisbıl elhgytuk z erısen elektronküldı csoportokkl szubsztituált szármzékokt (2 táblázt) mivel kilkult végsı gázfázisú egyensúlybn, ezen szármzékok molekulionji nyílt láncú formábn léteznek Amint 2 és b tábláztok szemléltetik, deuterokloroformbn kilkult egyensúlyokr jobb korrelációkt értünk el, mint gázfázisbn kilkult megfelelı egyensúlyok esetében 5
2 táblázt Lineáris regresszió nlízis 4-t-Bu-2-ril-szubsztituált oxzolidin (43) és 4-t-Bu-2-ril-szubstituált 3,4,5,6-tetrhidro-2-1,3-oxzin (48) szármzékokr gáz fázisbn Egyensúly Pontok szám Meredekség (ρ) Tengelymetszet (f) Korrelációs koefficiens (r) 70 ev 43(B+C) 43A 6 b,c 069(±006) -140(±003) 0987 48(B+C) 48A 6 b 054(±012) 160(±006) 0908 14 ev 43(B+C) 43A 6 b,c 045(±010) -145(±005) 0914 48(B+C) 48A 6 b 033(±002) 179(±001) 0996 A stndrd hibák zárójelben megdv b A p-me 2 szármzékok regresszió nlízisbıl kihgyv c log K 1 = log ([M C 2 ] + )/([M C 2 ] + ) = log [B+C]/[A] egyenlet lpján számolv 2b táblázt Lineáris regresszió nlízis 4-t-Bu-2-ril-szubsztituált oxzolidin (43) és 4-t-Bu-2-ril-szubstituált 3,4,5,6-tetrhidro-2-1,3-oxzin (48) szármzékokr oldtbn Egyensúly Pontok szám Meredekség (ρ) Tengelymetszet (f) Korrelációs koefficiens (r) CDCl 3 43B 43A 7 046(±001) -013(±001) 0996 43C 43A 7 054(±001) -030(±001) 0996 43(B+C) 43A 7 049(±001) 010(±001) 0999 48B 48A 7 065(±004) 063(±003) 0992 48C 48A 7 080(±004) -097(±003) 0994 48(B+C) 48A 7 065(±003) 064(±003) 0993 A stndrd hibák zárójelben megdv 6
C Az értekezés nygát képezı közlemények I Márt Juhász, lli Mrtiskinen, Zit Zlán, Ferenc Fülöp, Klevi Pihlj Electron ioniztion mss spectr of phosphorus-contining heterocycles I 1,4,4,5,6,7,8,8-cthydro-2-3,1,2-benzoxzphosphinine 2-oxides pid Commun Mss Spectrom 2006, 20, 433-437 if: 2680 II lli Mrtiskinen, Márt Juhász, Zit Zlán, Ferenc Fülöp, Klevi Pihlj Electron ioniztion mss spectr of phosphorus-contining heterocycles II 1,2,3,4,4,5,6,7,8,8-Dechydro-1,3,2-benzodizphosphinine 2-oxides pid Commun Mss Spectrom 2006, 20, 1621-1627 2680 III Márt Juhász, Zit Zlán, Ferenc Fülöp, Klevi Pihlj Electron ioniztion mss spectr of phosphorus-contining heterocycles III 1,3,4,2-xdizphosphinne 2-oxides pid Commun Mss Spectrom 2006, 20, 3595-3604 2680 IV Márt Juhász, László Lázár, Ferenc Fülöp Substituent effects in the ring-chin tutomerism of 4-lkyl-2-ryl substituted oxzolidines nd tetrhydro-1,3-oxzines J eterocycl Chem 2007, 44, 1465-1473 0776 V Márt Juhász, Ferenc Fülöp, Klevi Pihlj Substituent effects on the gs-phse ring-chin tutomerism of 3,4,5,6-tetrhydro- 2-1,3-oxzines pid Commun Mss Spectrom 2007, 21, 3701-3710 2680 VI Klevi Pihlj, Márt Juhász, enri Kivelä, Ferenc Fülöp Substituent effects on the ring-chin tutomerism of some 1,3-oxzolidine derivtives pid Commun Mss Spectrom közlésre elfogdv 2680 7
D Az értekezéssel kpcsoltos elıdások VII Juhász Márt, vchrenko Vldimir, Zlán Zit, Pihlj Klevi, Fülöp Ferenc éhány,,p-heterociklus fı frgmentációs útvonlink tömegspektrometriás vizsgált MKE Vegyészkonferenci jdúszoboszló, 2005 június 28-30, Abstr: P-37 VIII Márt Juhász, Zit Zlán, Ferenc Fülöp, Klevi Pihlj Mss spectrometric behviour of 1,3,4,2-oxdizphosphinne 2-oxides under electron ioniztion 24th Informl Meeting on Mss Spectrometry Ustron, Polnd, 14-18 My, 2006, Abstr: MoPo08 I lli Mrtiskinen, Márt Juhász, Zit Zlán, Ferenc Fülöp, Klevi Pihlj Electron ioniztion mss spectr of phosphorus-contining heterocycles 1,2,3,4,4,5,6,7,8,8-dechydro-1,3,2-benzodizphosphinine 2-oxides 24th Informl Meeting on Mss Spectrometry Ustron, Polnd, 14-18 My, 2006, Abstr: MoPo18 Márt Juhász, lli Mrtiskinen, Zit Zlán, Ferenc Fülöp, Klevi Pihlj Effects of - nd P-substitutions on the frgmenttions of some P-contining heterocycles under EI 17th Interntionl Mss Spectrometry Conference Prgue, Czech epublic, 27 August-1 September, 2006, Abstr: TuP-112 I Márt Juhász, László Lázár, Ferenc Fülöp, Klevi Pihlj ing-chin tutomerism in 4-lkyl-2-ryl-1,3-oxzolidines 25th Informl Meeting on Mss Spectrometry yíregyház-sóstó, 6-10 My, 2007, Abstr: TuPo19 II Juhász Márt, Lázár László, Fülöp Ferenc Szubsztituenshtások vizsgált 4-lkil-2-ril-1,3-,-heterociklusok győrő-lánc tutomériájábn MKE Centenáriumi Vegyészkonferenci Sopron, 2007 május 29-június 1, Abstr: SZ-P-26 8