Statisztikai alapfogalmak a klinikai kutatásban Molnár Zsolt PTE, AITI
Bevezetés Research vs. Science Kutatás Tudomány Szerkezeti háttér hiánya Önkéntesek (lelkes kisebbség) Beosztottak (parancsot teljesítő többség)
Audit Az orvosi tevékenység: beavatkozások ráfordítás kimenetel beteg életminőségének szervezett, kritikai elemzése Secretaries of State of Health 1989
Audit és kutatás Audit Kutatás Kérdés Felelet McKee et al, 1994
Kutatás és audit Kutatás - Melyik a legjobb kezelés? Audit - Megkapta-e? McKee et al, 1994
Alapvető fogalmak
A tanulmányok típusai Study vs Trial Keresztmetszeti: kérdőív Retrospektív: múltban Prospektív: jövőben Leíró Kontrollált, randomizált Eset-kontroll (Case control): betegek-iskolások Csoport (Cohort): bányászat-tüdőrák
A statisztikai teszt Ha egy kísérletnek statisztikára van szüksége, akkor jobban kellett volna a kísérletet elvégezni Lord Rutherford
Hipotézis vizsgálat Null-hipotézis: A és B kezelés között nincs különbség A vádlott mindaddig ártatlan, amíg az ellenkezője bizonyítást nem nyer Alternatív hipotézis: A és B kezelés között van különbség A vád igaz
Az ítélet p : ( probability, valószínűség) Elsőfajú ( )-hiba: Bűnösnek ítéljük az ártatlant 5-1%-ban szokás korlátozni (p<0.05; p<0.01) Másodfajú ( )-hiba Ártatlannak ítéljük az bűnöst (~10-20%) Erő (Power of the study) 1- β = 80-90% Annak esélye (%): Ártatlannak ítéljük az ártatlant
Mintaméret meghatározás Vizsgálandó beavatkozás hatása 0% 5% 10% 15% 20% 25% 30% 35% 40% 45% 50% 55% 60% 65% 70% 75% 80% 85% 90% 95% 100% 0% 5% 435 138 73 46 10% 435 687 198 97 59 40 29 22 17 15% 138 687 909 249 119 70 46 33 24 19 20% 73 198 909 1098 292 136 79 52 36 26 20 25% 46 97 249 1098 1256 328 150 86 55 38 28 20 30% 59 119 292 1256 1383 256 161 91 58 40 28 21 35% 40 70 136 328 1383 1477 375 168 94 59 40 28 20 40% 29 46 79 150 356 1477 1541 387 171 95 59 40 28 20 45% 22 33 52 86 161 375 1541 1572 391 171 94 58 38 26 19 50% 17 24 36 55 91 168 387 1572 1572 387 168 91 55 36 24 17 55% 19 26 38 58 94 171 391 1572 1541 375 161 86 52 33 22 60% 20 28 40 59 95 171 387 1541 1477 356 150 79 46 29 65% 20 28 40 59 94 168 375 1477 1383 328 136 70 40 70% 21 28 40 58 91 161 356 1383 1256 292 119 59 75% 20 28 38 55 86 150 328 1256 1098 249 97 46 80% 20 26 36 52 79 136 292 1098 909 198 73 85% 19 24 33 46 70 119 249 909 687 138 90% 17 22 29 40 59 97 198 687 435 95% 46 73 138 435 A szükséges betegszám csoportonként, hogy a tanulmánynak 80%-os ereje legyen, és 2 -próbával a p<0,05 Molnar Zs. Aneszt Intenzív Ter 2000; S2: 5-14
Mintaméret meghatározás Vizsgálandó beavatkozás hatása 0% 5% 10% 15% 20% 25% 30% 35% 40% 45% 50% 55% 60% 65% 70% 75% 80% 85% 90% 95% 100% 0% 5% 435 138 73 46 10% 435 687 198 97 59 40 29 22 17 15% 138 687 909 249 119 70 46 33 24 19 20% 73 198 909 1098 292 136 79 52 36 26 20 25% 46 97 249 1098 1256 328 150 86 55 38 28 20 30% 59 119 292 1256 1383 256 161 91 58 40 28 21 35% 40 70 136 328 1383 1477 375 168 94 59 40 28 20 40% 29 46 79 150 356 1477 1541 387 171 95 59 40 28 20 45% 22 33 52 86 161 375 1541 1572 391 171 94 58 38 26 19 50% 17 24 36 55 91 168 387 1572 1572 387 168 91 55 36 24 17 55% 19 26 38 58 94 171 391 1572 1541 375 161 86 52 33 22 60% 20 28 40 59 95 171 387 1541 1477 356 150 79 46 29 65% 20 28 40 59 94 168 375 1477 1383 328 136 70 40 70% 21 28 40 58 91 161 356 1383 1256 292 119 59 75% 20 28 38 55 86 150 328 1256 1098 249 97 46 80% 20 26 36 52 79 136 292 1098 909 198 73 85% 19 24 33 46 70 119 249 909 687 138 90% 17 22 29 40 59 97 198 687 435 95% 46 73 138 435 A szükséges betegszám csoportonként, hogy a tanulmánynak 80%-os ereje legyen, és 2 -próbával a p<0,05 Molnar Zs. Aneszt Intenzív Ter 2000; S2: 5-14
Mintaméret meghatározás Vizsgálandó beavatkozás hatása 0% 5% 10% 15% 20% 25% 30% 35% 40% 45% 50% 55% 60% 65% 70% 75% 80% 85% 90% 95% 100% 0% 5% 435 138 73 46 10% 435 687 198 97 59 40 29 22 17 15% 138 687 909 249 119 70 46 33 24 19 20% 73 198 909 1098 292 136 79 52 36 26 20 25% 46 97 249 1098 1256 328 150 86 55 38 28 20 30% 59 119 292 1256 1383 256 161 91 58 40 28 21 35% 40 70 136 328 1383 1477 375 168 94 59 40 28 20 40% 29 46 79 150 356 1477 1541 387 171 95 59 40 28 20 45% 22 33 52 86 161 375 1541 1572 391 171 94 58 38 26 19 50% 17 24 36 55 91 168 387 1572 1572 387 168 91 55 36 24 17 55% 19 26 38 58 94 171 391 1572 1541 375 161 86 52 33 22 60% 20 28 40 59 95 171 387 1541 1477 356 150 79 46 29 65% 20 28 40 59 94 168 375 1477 1383 328 136 70 40 70% 21 28 40 58 91 161 356 1383 1256 292 119 59 75% 20 28 38 55 86 150 328 1256 1098 249 97 46 80% 20 26 36 52 79 136 292 1098 909 198 73 85% 19 24 33 46 70 119 249 909 687 138 90% 17 22 29 40 59 97 198 687 435 95% 46 73 138 435 A szükséges betegszám csoportonként, hogy a tanulmánynak 80%-os ereje legyen, és 2 -próbával a p<0,05 Molnar Zs. Aneszt Intenzív Ter 2000; S2: 5-14
Mintaméret meghatározás Vizsgálandó beavatkozás hatása 0% 5% 10% 15% 20% 25% 30% 35% 40% 45% 50% 55% 60% 65% 70% 75% 80% 85% 90% 95% 100% 0% 5% 435 138 73 46 10% 435 687 198 97 59 40 29 22 17 15% 138 687 909 249 119 70 46 33 24 19 20% 73 198 909 1098 292 136 79 52 36 26 20 25% 46 97 249 1098 1256 328 150 86 55 38 28 20 30% 59 119 292 1256 1383 256 161 91 58 40 28 21 35% 40 70 136 328 1383 1477 375 168 94 59 40 28 20 40% 29 46 79 150 356 1477 1541 387 171 95 59 40 28 20 45% 22 33 52 86 161 375 1541 1572 391 171 94 58 38 26 19 50% 17 24 36 55 91 168 387 1572 1572 387 168 91 55 36 24 17 55% 19 26 38 58 94 171 391 1572 1541 375 161 86 52 33 22 60% 20 28 40 59 95 171 387 1541 1477 356 150 79 46 29 65% 20 28 40 59 94 168 375 1477 1383 328 136 70 40 70% 21 28 40 58 91 161 356 1383 1256 292 119 59 75% 20 28 38 55 86 150 328 1256 1098 249 97 46 80% 20 26 36 52 79 136 292 1098 909 198 73 85% 19 24 33 46 70 119 249 909 687 138 90% 17 22 29 40 59 97 198 687 435 95% 46 73 138 435 A szükséges betegszám csoportonként, hogy a tanulmánynak 80%-os ereje legyen, és 2 -próbával a p<0,05 Molnar Zs. Aneszt Intenzív Ter 2000; S2: 5-14
Mintaméret: Standardizált különbség Standardizált különbség = klinikailag fontos/sd Standard deviáció Az audit adatai alapján PaO 2 /FiO 2 = 182 ± 54 Hgmm Klinikailag lényeges különbség Mekkora különbséget akarunk észlelni? 20% a PaO 2 /FiO 2 arányban = 36 Hgmm Standardizált különbség = 54/36 = 0.66
(35/54=0.66) Mintaméret meghatározás 0.0 0.3 N=teljes mintaméret 0.90 0.80 0.6 0.9 p=0.05 0.25 p=0.01 0.15 1.2 0.05 A szükséges betegszám 60 (30-30), hogy a tanulmánynak 80%-os ereje legyen, Student-t próbával p<0.05 Molnar Zs. Aneszt Intenzív Ter 2000; S2: 5-14
További feltételek Alapmérések A kezelés Kritériumok Randomizáció Vak észlelés Nyilatkozat B kezelés
Borítékos blokk randomizáció 5db A betű + 5db B betű Borítékok: 1-10 1 B A A B B A A B B A Sorsolás a borítékokba
Az adat és adatelemzés
A változó Kvalitatív (nem, bőrszín) Kvantitatív (kor, vérnyomás): Folytonos (testmagasság) Diszkrét (fogak száma)
Adateloszlás Eloszlás: Normális (szimmetrikus, Gaus-görbe) Nem-normális (elnyújtott) Adatok centruma: Átlag: adatsor számtani átlaga Középérték: az adateloszlás kellős közepe
Adateloszlás A B M, Á M Á A : normális eloszlás; B : nem-normális eloszlás; M: medián; Á: átlag
Adatösszesítés - centrum Átlag vagy középérték(medián)? Átlag (18,20,22,23,24,24,25,26,28,30)= Medián (18,20,22,23,24,24,25,26,28,30)=
Adatösszesítés - centrum Átlag vagy középérték(medián)? Átlag (18,20,22,23,24,24,25,26,28,30)=240/10= 24 Medián (18,20,22,23,24,24,25,26,28,30)= 48/2= 24 Átlag (18,20,22,23,24,24, 25,26,52,96)= 33 Medián (18,20,22,23,24,24, 25,26,52,96)= 24
Adatösszesítés - szóródás Centrum: Átlag vagy középérték Szóródás: Tartomány: minimum - maximum Interkvartilis tartomány (25% - 75%) Standard deviáció
m m o l /l Példa CRP level changes in the first 72 postoperative hours 400 300 * p<0.001 200 100 0 0h 24h 48h 72h Data are presented as boxplot. For statistical analysis Wilcoxon rank sum test was used.
Adatösszesítés - szóródás Betegeink szérum PCT-szintje (átlag SD) 1,24 5,56 ng/ml volt. Átlag egy SD = -4,32-től 6,80 ng/ml Nem-normális eloszlás Összesítés helytelen A szerző hiteltelen
Statisztikai tesztek: melyiket? Normális: parametrikus tesztek t-próbák 2 -próba, stb. Nem-normális: nem-parametrikus Mann-Whitney Wilcoxon, stb. p<0.05=siker!!!! (??)
Becslés vs. hipotézisvizsgálat Mekkora a hatás? vs Van-e hatás? p<0.05 helyett p=0.04 NS helyett p=0.06 v. p=0.23 Confidence interval CI Paraméter helyének lehetséges értékei Mennyire bízhatunk benne (pl: 95%)
Biostatisztikai ismeretekkel Saját munkánk kritikus értékelése Egységes nyelv Klinikai tanulmányok végzése Közlemények értékelése Betegek haszna
A klinikai kutatás Fele játék fele gyötrelem Romhányi György