Veszélyes rezisztencia típust hordozó baktériumok Kenesei Éva Semmelweis Egyetem I.Gyermekklinika
Definíciók Multirezisztens kórokozó (MDR): amely az adott mikroorganizmus ellen alkalmazható legalább három antibiotikum csoportba tartozó szerre rezisztens (pl.: ampicillin, gentamycin, ciprofloxacin) Extenzív rezisztens kórokozó (XDR) amely legfeljebb két antibiotikum csoportba tartozó szerre érzékeny (pl.: polymixin és tigecyclin) Panrezisztens kórokozó (PDR) amely a klinikai használatban lévő minden antibiotikum csoport valamennyi tagjára rezisztens Clinical Microbiology and Infection Vol 22.S15-25. 2016
Egy antibiotikum csoportra rezisztens baktériumok MRSA- Methicillin(béta-laktámok) VRE - vancomycin Stenotrophomonas maltophilia - sumetrolim
és amiért Amiről szó lesz MRSA, (GISA) VRE E. coli Klebsiella pneumoniae Enterobacter spp. Acinetobacter baumanii Pseudomonas aeruginosa Stenotrophomonas maltophilia OEK országos adatok 2005-2014
Staphylococcus aureus, MRSA Felső légutak kolonizálja (20%) Fertőzések: bőr, sebfertőzés, endocarditis, osteomyelitis, szeptikus artritis, shunt, stb. MRSA Rendelkeznek egy járulékos penicillin kötő fehérjével: meca gén által kódolt PBP2a vagy mecc által kódolt módosult PBP2 fehérje Rezisztens:beta laktám antibiotikumok (penicillin származékok, carbapenemek,cefalosporinok kivéve az 5. generációs MRSA-ra ható cefalosporin (ceftaroline).
1960-as évektől HA- MRSA (healthcare- associated MRSA) béta laktám + más antibiotikum csoportokra is rezisztens 1990-es évektől CA- MRSA (community- associated MRSA) kevesebb antibiotikumra rezisztens, más típusú toxinokat és virulencia faktor. Virulensebb a HA- MRSA-nál 2003-tól Franciaországban, Hollandiában- MRSA- val kolonizált sertések, más haszonállatok LA-MRSA (livestock-assocated MRSA) állatgyógyászatban használt antibiotikumokkal hozható összefüggésbe. Fertőtlenítő szerekre rezisztens, Zn és cadmium rezisztens Humán kolonizáció, fertőzés: állatorvosok, vágóhídi dolgozók, állattartók és családtagjaik A fenti törzstípusok terjedhetnek LA-MRSA kórházba bekerülhet stb.
Klinikai jelentősége: terápiás lehetőségek korlátozottak (glycopeptidek- rosszabb terápiás hatás, mint béta laktámok) MRSA és MSSA- klinikailag azonos kórkép- azonos virulencia, de MRSA fertőzésben szenvedők halálozása magasabb okai: terápiás lehetőség szűkebb, MRSA terápiában alkalmazható antibiotikum penetrációja rosszabb, késve kezdett hatásos terápia
Glikopeptidekre csökkent érzékenységű/rezisztens Staphylococcus spp. GRSA- glikopeptid rezisztens S. aureus vancomycin MIC>8 mg/l Előfordulás: 2013-ban Portugáliában 1 eset, 2015-ig USA 15 eset GISA glikopeptidre mérsékelten érzékeny S. aureus vanco. MIC 4-8 mg/l Előfordulás: Európában <5%, Magyarországon 3 eset hgisa- glikopeptidre mérsékelt szintű heterorezisztenciát mutató S. aureus GRSA- vancomycin rezisztencia - vana gén mediált a vana gént exogén úton a vancomycin rezisztens enterococcustól ( VRE) szerezte. hgisa -vancomycin mérsékelt/heterorezisztencia- oka: kromoszomális mutáció (nem vana gén mediált) Előfordulásuk összefüggésbe hozható a vancomycin használattalaz MRSA, Clostridium difficile előfordulás magas
Staphylococcus aureus 2016 évi Magyarországi érzékenységi adatok Penicillin 8,7 12,7 Teicoplanin 100 100 Vancomycin 100 100 Gentamycin 98 99 Sumetrolim 99 99 Moxifloxacin 79 92 fekvő járó Ciprofloxacin 76 92 Clindamycin Erythromycin 72 71 77 76 Oxacillin 77 90 OEK adatbázis 2016 0 20 40 60 80 100 120
Vancomycin rezisztens Enterococcus spp. VRE Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium Gram-pozitív coccus, a normál bélflóra tagja Megbetegítés: immunkompromittáltak, krónikus veseelégtelenek, transzplantáltak, tumoros betegek, peritonealis dializáltak, peritonitis Húgyúti, intraabdominális, kismedencei, seb fertőzés véráram infekció Természetes rezisztencia: számos antibiotikumra (cefalosporin, makrolidek, sulfamethoxazol-trimetoprim, nalidix sav) Szerzett rezisztencia: amoxicillin, aminoglycosidok, glikopeptidek
Vancomycin rezisztens Enterococcus spp. VRE 1986-ban Franciaországban izoláltak előszőr VRE-t, 1990-től USA-ban a második leggyakoribb nosocomialis kórokozó Európában 2008-tól mutat emelkdő előfordulást Hazánkban 2011-től folyamatosan emelkedik az előfordulása, 2014- ben 116 invazív VRE ifekciót jelentettek. 2016ban Mo-n az invazív E. faecium 20%-a VRE Rezisztencia mechanizmus: plazmidon kódolt vana gén vancomycin és teicoplanin rezisztencia vanb gén vancomycin rezisztens, teicolpaninra érzékeny marad VRE-döntően Enterococcus faecium speciesek E. faecalis esetében ritka Terápiás lehetőség korlátozott, hatásos antibiotikumok: linezolid, tigecyclin, daptomycin
VRE gyakorisága 2016 évben Mo.:10-25% https://ecdc.europa.eu/.../antimicrobial-resistance-surveillanceeurope-..
VRE előfordulása az I. Gyermekklinikán 2017-ben 23 Enterococcus faecium törzsből 13 VRE! Újszülöttek anus törletéből izolált VRE (E. faecium) 12 10 8 6 4 2 0 2015 2016 2017 év
Az Enterobacteriaceae családba tartozó kórokozók veszélyes szerzett rezisztencia típusai Antibiotikum rezisztencia mechanizmusa: ESBL termelés AmpC termelés efflux pumpa porin mutáció karbapenemáz termelés Kiterjedt spektrumú béta- laktamáz termelés ESBL Szerzett rezisztencia, az enzim hidrolizálja a penicillin származékokat, cefalosporinokat (2., 3., 4. gen.) működésüket a béta laktamáz inhibítorok gátolják. ESBL plazmidon kódolt, horizontális géntranszferrel terjed A plazmidon más antibiotikumokkal szembeni rezisztenciát hordozó gén is elhelyezkedhet- ko-rezisztencia fluorokinolonokkal, aminoglycosidokkal, sulfamethoxazol-trimetoprimmel stb.) 1983- első ESBL termelő törzsek megjelenése azóta gyors klonális terjedés
AmpC típusú béta laktamázok: hidrolizálják a penicillin származékokat, 2., 3. gen. cefalosporinokat. Penicillin származék + béta laktamáz inhhibítor kombinációkra rezisztens, 4. gen cefalosporinra általában érzékeny. AmpC típusú béta-laktamáz termelés lehet: természetes rezisztencia - kromoszomálisan kódolt - az enzim expressziója indukálható. Mutációt követően állandóvá válik (cefalosporinok adása monoterápiában nem ajánlott) szerzett rezisztencia plazmidon kódolt, enzim expressziója folyamatos plazmid-mediálta AmpC klonálisan terjed, horizontálisan átvihető
Karbapenemáz termelés A karbapenemázok béta- laktamázok, amelyek a penicillinek, cefalaosporinok mellet a karbapenemeket is képesek külünböző mértékben hidrolizálni. Terjedésük 1990-es évektől a mediterrán országokban 2000- Görögország VIM típus (Verona integron-encoded metallobéta- laktamáz) endémia Karbapenemáz termelő Klebsiella pneumoniae (KPC) Görögországban a karbapenem nem érzékeny törzsek előfordulása 60%! Számos más típusú karbapenemázt azonosítottak: New Delhi metalo-béta-laktamáz (NDM), OXA-48 csoportba tartozó karbapenemázok stb..
Escherichia coli multirezisztens E. coli (MECO) A hazai ajánlás szerint az ESBL és vagy AmpC termelő törzsek tartoznak ide. Karbapenemáz rezisztencia nagyon ritka/nincs 3. gen cefalosporinokra rezisztens invazív E. coli előfordulása Magyarországon 5-10 % https://ecdc.europa.eu/.../antimicrobial-resistance-surveillance-europe-..
120 E.coli antibiotikum érzékenység változás klinikánkon 2009-2017 között 100 80 60 40 20 0 Amox/clav CXM CAZ IPM Sumetrolim Cipro Genta Tobra Amikacin ESBL+ 2009.01.01-2011.12.31. 2012.01.01-2014.12.31. 2015.01.01-2017.12.31.
Klebsiella pneumoniae Multirezisztens Klebsiella spp. MKLE: hazai ajánlás szerint ESBL termelő és szerzett Amp C termelő törzsek. 1983- első ESBL termelő törzs 1989-USA fokozatos terjedés Kolonizáció- infekció: klonálisan terjed- direkt kontaktus útján- terjedés oka a be nem tartott higiénés rendszabályok Karbapenem rezisztencia nő KPC Mechanizmus:Karbapenemáz termelés Heterorezisztens törzsek Colistin rezisztencia! efflux vagy porin csatorna vesztés Colistin MIC meghatározás
K. pneumoniae MDR előfordulása https://ecdc.europa.eu/.../antimicrobial-resistance-surveillance-europe-..
Klebsiella pneumoniae 2016 évi hazai adatok (érzékenység%) Sumetrolin 63 73 Amikacin Tobramycin 65 65 71 71 Gentamycin 72 84 CIP 64 75 Cefepim 68 71 CAZ CRO CXM 62 61 63 73 73 73 Meropenem Imipenem 99 99,4 98,8 99,4 Piperacillin 61 62 Augmentin 58 70 0 20 40 60 80 100 120 K. pneumoniae invazív K. pneumoniae általános
120 Klebsiella spp. antibiotikum érzékenység (%) változás klinikánkon 2009-2017 között 100 100 98 80 76 78 85 81 60 56 55 55 57 46 47 43 45 47 45 45 44 40 33 33 20 0 Amox/clav CXM CAZ IPM Sumetrolim Cipro Genta Tobra Amikacin ESBL+ 2009.01.01-2011.12.31. 2012.01.01-2014.12.31. 2015.01.01-2017.12.31.
Colistin rezisztens és karbapenem heterorezisztens Klebsiella pneumoniae
Karbapenem rezisztencia előfordulása hazánkban Pseudomonas 64 67 Enterobacter spp. 99 99 Klebsiella spp K. pneumoniae 93 97 99 99 Karbapenem érzékenység % MEM Karbapenem érzékenység % IPM E. coli 100 100 0 20 40 60 80 100 120
https://ecdc.europa.eu/.../antimicrobial-resistancesurveillance-europe-.. Pseudomonas aeruginosa Többféle rezisztencia mechanizmussal szelektálódnak ki a rezisztens egyedek Karbapenemáz termelés (metallo-béta laktamázok, IMP, VIM,NDM) Efflux pumpa Membrán permeabilitás változás, porin vesztés (OprD2) Több antibiotikum csoportra rezisztens P.aeruginosa előfordulása Mo. 10-25%
Pseudomonas aeruginosa 2016-os hazai érzékenységi adatok (%) Amikacin Tobramycin Gentamycin 83 82 87 90 87 86 Ciprofloxacin Cefepim CAZ 77 79 82 86 79 83 invazív ált. Meropenem 67 77 Imipenem 64 74 Piperacillin 76 82 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Acinetobacter baumannii Multirezisztens Acinetobacter baumanii MACI hazai ajánlás szerint a karbapenemekre rezisztesn törzs Rezisztencia mechanizmus: karbapenemáz termelés (OXA-23, OXA- 58 típus) Két pathogén species: Acinetobacter baumanni-calcoaceticus komplex Terápiásan szóba jövő antibiotikumok: Karbapenemek Aminoglykozidok Fluorokinolonok Colistin Sulphametoxazol-trimetoprim
Acinetobacter baumanii és Acinetobacter baumanni/calcoaceticus komplex hazai 2016-os érzékenységi adatok (%) Imipenem 31 90 Meropenem 28 89 Ciprofloxacin Levofloxacin 16 18 79 80 Gentamycin 31 89 Tomramycin 61 87 Amikacin 39 88 Sumetrolim 20 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 75
Stenotrophomonas maltophilia Számos antibiotikum csoportra természetes rezisztenciája van (cephalosporinok, karbapenemek, aminoglycosidok, stb) Sumetrolim az egyetlen terápiásan választható szer az európai ajánlás szerint Sumetrolim
Veszélyes rezisztenciát mutató törzsek alakulása anus törletben 35 32 30 29 25 20 22 2015 15 15 2016 10 8 5 0 1 2 Enterobacter sp. ESBL E. coli ESBL. MECO Klebsiella sp.esbl. MKLE 2 1 1 Strenotrophomonas sp. MSTM Enterococcus faecium VRE
Új antibiotikumok csoport származék hatésspektrum Béta- laktámok ceftarolin, ceftazidim/avibactam ceftalozan/tazobactam MRSA, VISA, hvisa Gram neg. MPAE Lipoglycopeptid dalbavancin, telavancin, oritavancin Gram poz. coccusok VISA, hvisa Oxazolididnek tedizolid Gram poz., anaerob Tetracyclinek eravacyclin (fluorocyclin) Makrolidek Fólsav szintézis gátlók solitromycin iclaprim