Transzplantációs rejekciók HIPERAKUT rejekció (kilökődés): a beteg azonnal antitesteket kezd el képezni a graft ellen. II, III típusú hiperszenzitiv reakció. Általában apró kis thrombusok zárják el a gyulladt ereket, kapillárisokat tömegével: a graft elhal, kilökődik. AKUT CELLLULÁRIS rejekció: hónapokkal, évekkel a transzplantáció után zajlik, T sejt mediált módon. A vesében (leggyakoribb) a tubulusok gyulladása és az endotelsejtek elhalása zajlik a kis erekben. AKUT HUMORÁLIS rejekció: általában antitest közvetített (II, III), hónapokkal, évekkel a transzplantáció után zajlik. Az erek károsodnak leginkább a graftban. Fontos elkülöníteni a celluláris és humorális kilökődést, mert a kezelés más módon zajlik a két esetben. KRÓNIKUS rejekció: erek lassú megvastagodásával és így a lumen beszűkülésével jár a graftban. Sokáig észrevétlen maradhat, nem könnyű diagnosztizálni. GRAFT VS. HOST DISEASE ("GVHD") Ha csontvelőt transzplantálnak az immunszuprimált betegbe, a graftban lévő donor T sejtek megtámadják a recipiens szöveteit. A GVHD 20-50 nappal a transzplantáció után alakul ki, még jó HLA/MHC egyezés esetén is kialakulhat. A tünetek a bőrben, gastrointestinalis traktusban és a májban jelentkeznek, az érintett szervek gyulladása, életveszélyes állapota alakulhat ki. 1
Onkologia alapok Livia Vida 2018 Definíciók A daganatok (tumor, neoplázia) új, felesleges, funkció nélküli szövet burjánzások. Neoplázia= új növekedés. Carcinoma: általában a malignus tumorokra használt összefoglaló kifejezés, eredete a rák szóból ered. A daganat a környező szövetekbe infiltrálva nő és távoli metasztázisokat (áttét) is képez. Az első tumort primer tumornak hívjuk. A jóindulatú (benignus) tumorok is daganatok, ezek is neopláziák. Általában kisebbek, jól körülhatároltak és nem metasztatizálnak. A malignus tumor nem a benignus tumorból transzformálódik, mindkét daganat prekurzor sejtekből indul ki. Minden tumor 1 sejtből indul, a daganat ennek az egy sejtnek a klónjait tartalmazza, ezért lehet tumorokban mutációkat azonosítani: minden sejtben ugyanaz a hiba van jelen. Rudolf Virchowsaját rajza 1851-ből. Már akkor látta, hogy a sejteken belül van eltérés a tumoros folyamatokban. 2
Benignus vs malignus tumorok Egy daganat vagy benignus, vagy malignus. Benignus: jól körülhatárolható, nem infiltráló daganat, nem képez áttétet. Malignant: környezetébe infiltrál, nincs tokja, nem látszik a határa. Áttétképző. Benignus tumorok : A jóindulatú daganatsejtek normál sejtekre emlékeztetnek, a szöveti felépítés is hasonlít a szervre, amiben a tumor növekedni kezdett. Jól differenciált. Általában kerekded tumorok tokkal. Lassan nőnek, kevés mitózist tartalmaznak. Sosem képeznek áttétet. 3
Malignus tumorok Jóval gyorsabban növekszenek A sejtek morfológiában és funkcióban is különböznek a normál sejtektől. A tumorszövet primitíven szerveződik, elhalt, bevérzett részek is láthatók benne. A tumorsejtek invazívan nőnek bele a környezetbe, el is pusztítják környezetüket. Végül a tumor áttétet képezve távoli szervekbe is elér, a nyirokutakon keresztül a nyirokcsomókba, az ereken keresztül a vérárammal bárhová. Definíciók A hámból (ektoderma, endoderma) kiinduló daganatokat carcinomának, a kötőszövetből (mesoderma) kiindulókat sarcomának nevezzük. A carcinomák felszíni epitheliumból (bőr, laphám, légút, urothel), a sarcomák kötőszövetből (izom, zsír, ideg, fibroblast) indulnak ki. Ide tartoznak a leukémiák, limfómák is. 4
Tumorok jellemzői Amiben hasonlít az adott szervre: Van parenchymája és stromája A sejtek hasonlítanak az eredeti szövet sejtjeire. A sejtek megőrizhetnek valamennyit eredeti funkcióikből (epetermelés, csillószőrök, érfalak képzése, hormonok termelése, stb.) Amiben különbözik az adott szervtől: A szervezet homeosztázisának fenntartásában nem vesz részt. Környezeténél lényegesen gyorsabban, destruktívan nő. Áttétképzés. Grádus éd stádium Grádus: a sejtek dedifferenciációjának a mértékét adjuk meg vele. Minél magasabb a grádus, annál agresszívabb a viselkedés. Stádium: milyen kiterjedt a daganat helyileg és áttétek formájában. 5
Mikroszkópos megjelenés - malignitás A tumorsejt: DNS mennyisége több a normális sejténél A sejt: citoplazma arány emelkedett A mag sötéten festődik: hiperkróm A kromatin databos, összecsapzódott, egyenetlen Nagy nucleolusok látszanak, sokszor több is jelen lehet Bizarr sejtalakok Multinukleáció, tumoros óriássejtek Nagy számú, sokszor bizarr mitotikus alakok Invázió 1. Lokális infiltráció A hám daganatok elhagyják a hámot, mélyen a környezetükbe nőnek bele. 2. Intraepithelialis terjedés: lntraepithelialis LÉZIÓNAK hívjuk, a daganatsejtek jól elkülönülnek a morfológiájuk alapján, azonban még nem törték át a bazálmembránt. 3. Metasztázis A serosalis felszínek inváziója A nyirokereken keresztül terjedve a regionális nyirokcsomókban is megjelenik a tumor. Vérereken keresztül bárhová eljuthat. 6
7
papilloma melanoma Néhány hám lézió basal cell carcinoma SCC Tumor nomenclature papilloma -carcinoma 8
Melanoma basal cell carcinoma CARCINOGENEZIS CARCINOGENEZIS általános kifejezés azokra az eseményekre vonatkozik, amelyek során a tumor teljes malignus potenciálja kibontakozik. TRANSZFORMÁCIÓ: a sejtszinten zajló carcinogenezis. A daganatok általában monoklonális sejtszaporulatok. Mire a tumor láthatóvá válik, a változások már kifejlődtek, általában mi már csak a végjátékot látjuk. 9
Többlépéses carcinogenezis MIÉRT TUD FOLYAMATOSA NÖVEKEDNI A TUMOR? Növekedési szignálok biztosítása: a tumorok külső szignálok nélkül is képesek proliferálni. Ehhez általában egy onkogén aktivációjára van szükségük. Az inhibitor szignálokkal szemben érzéketlenség: a tumorok nem reagálnak a gátló jelzésekre, így tartják fenn a folyamatos proliferációjukat. Ehhez szükségük van a tumorszupresszor génjeik (mindkettő) inaktivációjára. Megváltozik a sejt metabolizmusa: anaerob glikolízis: gyors, mindig elérhető (Warburg effektus). Kiiktatják az apoptotikus szignálokat. Határtalan osztódási potenciál (halhatatlanok). 10
11
KÉMIAI CARCINOGENEZIS Direkt ható alkiláló szerek: Általában gyenge karcinogének. Citosztatikus bázisszerek tartozik ide (pl. a ciklofoszfamid), melyek nemcsak az onkológiában, hanem az immunológiában is használatosak immunszupresszív hatásuk miatt Policiklusos aromás szénhidrogének: A ma ismert legpotensebb karcinogének. Nagy mennyiségben találhatóak a cigarettafüstben, valamint füstölt húsokban és halakban. Aromás aminokés azo festékek: Többségük a májban okoz rosszindulatú daganatot, ahol a potens karcinogén a citokróm p450 oxigenáz rendszer közreműködésével alakul ki Természetesen előforduló karcinogének: Az Aspergillus flavus gombafaj a nem megfelelően tárolt gabonában és mogyorófélékben telepszik meg, az általa termelt aflatoxin B1 hepatikus karcinogén. Nitrózaminokés amidok: Az emberi emésztőrendszerben baktériumok segítségével alakulnak tovább nitritekké, melyek jellemzően a gyomorrákok kialakulásában játszanak szerepet. Főleg tartósítószerekben fordulnak elő, bizonyos területeken az ivóvízben is megtalálhatóak. Egyéb ágensek:, azbeszt, poli-vinil-klorid (PVC), króm, nikkel és egyéb fémek gőzének belégzése, arzén. Sugárzó energia Az ultraibolya és az ionizáló sugárzás cancerogén hatása ismert. Extrém dózisú radioaktív sugárzás (atombomba, Csernobil) túlélők között gyakoribb a leukémiák, szolid tumorok, pajzsmirigy carcinoma előfordulása. Atomerőmű mellett élők: nincs nagyobb rizikó. UV sugárzás: bőrrák, melanoma. 12
Onkogén vírusok Human papilloma virus HPV, egyes típusai benignus tumorokat (szemölcsök) okoznak, a high risk típusai cervix, vulva, penis carcinoma kialakulásában játszanak szerepet. Epstein Barr virus EBV, a Burkitt lymphoma és az orrgarati daganatok egyes típusainak kialakulásában játszik szerepet. Hepatotrop vírusok HBV és HCV a májrák kialakulásában játszanak szerepet. P53 A genom őre A legismertebb genetikai lézió a carcinogenesis sorám a p53 gén mutációja vagy deléciója. A p53 feladata, hogy sejtsérülés, DNS sérülés esetén leállítsa a sejtciklust, sőt, súlyos esetben apoptosist is indukálhat a működése. Tumorokban a p53 nem működik. 13
ONCOGENES Kb. 200 féle protoonkogén ismert. Ezek lehetnek növekedési faktor vagy hormon receptorok. Ha a protoonkogének aktiválódnak, akkor onkogénnek nevezzük őket. Három féle aktivációs mechanizmus ismert: PONT MUTÁCIÓK: The gene product is probably stuck on the "on" position ("gain of function"). Pl: MYC. TRANSZLOKÁCIÓ: a gén átkerül egy promóter mellé, ami folyamatosan aktívan tartja, vagy a fúziós gén maga bír aktivációs hatással. Pl: 9;22 AMPLIFIKÁCIÓ: túl sok másolat készül a génből, így történik a túlzott, folyamatos aktiváció. Pl: Her2 14