A daganatok aetiológiai tényezői, genetikai háttere A daganatok képződése

Átírás

1 A daganatok aetiológiai tényezői, genetikai háttere A daganatok képződése Barna Gábor I.sz. Patológiai és Kísérleti Rákkutató Intézet

2 A sejtek életének szabályozása növekedés differenciáció protoonkogének tumorszupresszor gének

3 A daganatok képződése Daganatok a genetikai anyag meghibásodása révén jönnek létre. A daganatok kialakulása soklépcsős, hosszúideig tart, multifaktoriális. Azonos csoportba tartozó tumorok is különböznek a különböző egyénekben. Mutációk felhalmozódnak, genetikai instabilitás jön létre, amely gyorsítja ezt a folyamatot pl. ellenőrző pontok kiesése a sejtciklusban A mutációk főbb célpontjai: - növekedést serkentő proto-oncogének - növekedést gátló tumorszupresszor gének - apoptózist szabályozó gének - DNA repair gének Gyorsuló, lassuló folyamat, néha meg is állhat pl. Helicobacter pylori kiírtása visszafordíthatja a folyamatot (gyomorrákot)

4 A daganatok genetikai háttere Genetikai károsodások érik a sejteket, melyek kijavítódhatnak - mismatch repair, apotózis útján. Genetikai hibák több szintűek lehetnek: - kromoszóma hibák

5 -bázissorrend változás: - silent mutáció - missense mutáció - nonsense mutáció Pontmutációk, génhibák

6 Epigenetikai változások Epigenetikai változások: visszafordíthatóak, gének aktiválása, csendesítése történik - DNS metiláció - histon acetiláció - microrns expresszió

7 A daganatok képződése, keletkezésének okai Környezeti okok (85 %): kémiai carcinogének fizikai okok (pl. sugárzások, irritáció) biológiai kórtényezők Genetikai tényezők (15 %): öröklött hajlam

8 Kémiai carcinogenezis I. Carcinogénnek nevezünk minden olyan anyagot, amellyel történő expozíció a malignus daganatok gyakoriságának növekedését okozza. Sir Percival Pott megfigyelése a XVIII. sz. végén Policiklusos aromás szénhidrogének (PAH) vegyületek: pl. benzpirén

9 Kémiai carcinogenezis II. Kémiai carcinogenezis eseményei: initiatio első permanens DNS károsodás promotio apoptózis gátlás genetikai instabilitás progressio

10 Kémiai Carcinogének PAH vegyületek DNS interkaláló vegyületek: ethidium bromid Gombák termelte (Aspergillus flavus) aflatoxin B1 - májrák

11 Carcinogén anyagok Bizonyítottan humán carcinogének: PAH vegyületek azbeszt tüdőrák arzén angiosarcoma dohányfüst tüdőrák citosztatikus anyagok Valószínűsíthetően humán carcinogének A carcinogének nem önmagukban rákkeltőek, hanem átalakulnak aktív vegyületekké (pl. a májban, gyomorban): nitritek nitrózaminok

12 TOP 20 rákkeltő anyag 1. Ólom és ólomszármazékok 2. Indium-foszfid (LCD tévék gyártása során használják) 3. Wolfram-karbidos kobalt (iparban használatos, forgácsolás során) 4. Titán-dioxid (festékekben, naptejekben és ételszínezékként használják) 5. Hegesztőgázok 6. Refrakter (tűzálló) kerámiarostok 7. Dízel kipufogógázok 8. Amorf szén, szénszínezék 9. Sztirol-7,8-oxid és sztirol (műanyagok gyártása során használják) 10. Propilén-oxid (festékekhez és bevonatokhoz, tisztítószerekhez, tintákhoz használatosak) 11. Formaldehid (erdőtüzekben, kipufogógázban, cigarettafüstben egyaránt előfordul) 12. Metaldehid (acetaldehid)(gyújtószerszámok töltéséhez vagy újratöltéséhez használják) 13. Metilén-klorid (diklór-metán) (oldószerként a lakk- és műanyagiparban, illetve zsírok, gyanták és gumi oldására használatos) 14. Triklóretilén (textíliák, ruhaneműk száraz tisztítására használatos) 15. Tetraklóretilén (oldószerként vegytisztításra, illetve fémalkatrészek zsírtalanítására használják) 16. Kloroform (az egyik legelterjedtebb oldószer) 17. Poliklórozott bifenil (hidraulikus rendszerekben, kenőanyagokként, illetve festékekben, ragasztókban, tömítő- és szigetelőanyagokban található meg) 18. Di-(2-etil-hexil-)ftalát (a flatátok padlóban, lambériában, műanyag burkolatokban és egyéb műanyag cikkekben is előfordulnak) 19. Atrazin (mezőgazdaságban használatos) 20. Többműszakos munka

13 Fizikai tényezők I. Sugárzások Sugárzás fajták: UV, α-, β-, γ- sugárzás, rtg - sugárzás Károsodás előfordulása: emelkedett sugárdózis repair mechanizmusok működése nem kielégítő repair enzimek károsodnak A hiroshimai, nagaszaki atombomba (γ- sugárzás, rtg sugárzás) túlélői között nőtt: a leukémiák, lymphomák, pajzsmirigy rák, emlőrákok, osteosarcomák stb. előfordulása.

14 Ultraibolya sugárzás Öregíti a bőrt, leégés, hámhyperpláziák alakulhatnak ki, szürkehályog, vakság. Az UV-B sugárzás: napsugárzás, szolárium. Szabadgyökök keletkezése nő Laphámrák melanómák Benignus Malignus Albínók, xeroderma pigmentosum-ban szenvedők érzékenyek rá

15 Biológiai kórtényezők I. Bakteriális kórokozók: Helicobacter pylori tartós gyulladás carcinogénekre érzékenyítés Puhatestűek: Májmétely epeutak carcinomája - Thaiföldön

16 Humán papilloma vírusok (HPV) Biológiai kórtényezők II. Vírusok I. Jó indulatú laphám proliferáció okozók - low risk (HPV6, 11) Rossz indulatúak - high risk (HPV 16, 18, 31, 33) Méhnyak rák, cervixcarcinoma, fejnyaki tumorok, oropharyngeális carcinomákban HPV szűrés!!

17 Biológiai kórtényezők III. Vírusok II. EBV Epstein-Barr vírus okozza : Burkitt lymphoma, Hodgkin lymphoma

18 Biológiai kórtényezők IV. Vírusok III. Human herpesz vírus 8 (HHV-8) Kaposi sarcomában kimutatható HIV fertőzés mellett apoptózis gátlás Merkel-sejtes carcinoma - polyomavírus

19 Biológiai kórtényezők V. Vírusok IV. HBV és HCV hepatocelluláris carcinoma előidézése folyamatos gyulladással

20 HTLV-1 Biológiai kórtényezők VI. Vírusok V.

21 Öröklődés és a daganatok A tumorok többsége sporadikusan fordul elő, nincs családi halmozódás, vagy genetikai hajlam Előfordulnak családi halmozódást mutató daganatok familiáris daganatok genetikai hajlam felmerül ilyenkor a tumorok 5-10 %-ában játszik szerepet az öröklődés (pl. emlő, petefészekrák) autosomális domináns öröklésmenet jellemző rájuk BRCA1 és BRCA2 gén mutációja fordul elő emlő és ovarium carcinoma esetén Familiaris adenomatosus polyposis szindróma vastagbélrák APC gén mutációja Herediter non-polyposis vastagbélrák szindróma mismatch-repair enzimek mutációja Retinoblasztómák 40 %-a öröklődő jellegű Az öröklött génhibákhoz viszont környezeti tényezők is kellenek, hogy kialakuljanak a daganatok!

22 Protoonkogének Mutáció hatására onkogénekké válnak, és így a sejtciklus zavarát idézik elő. Dominánsan ható gének, szerzett károsodás (pontmutáció, amplifikáció, kromoszóma aberráció) eredményei. K-Ras mutáció pancreászrákok 90%-a, vastagbél, tüdőrákok 50%-ában Gain of function mutáció állandó aktivitás

23 Protoonkogének II. Human epidermal growth factor 2 (HER-2) gén amplifikációja emlőrákok 25 %-ban overexpresszált N-MYC ampl. neuroblasztomában prognosztikus marker Transzlokáció hatására fúziós protein jön létre (BCR-ABL) CML-ben t(9;22) fokozott Tyr kináz aktivitás

24

25 Tumorszupresszor gének Antiproliferatív szignálokat közvetítő fehérjéket kódolnak Védik a genom stabilitását, apoptotikus szignálokat indítanak, gátolják a sejtciklust. Mutációjuk funkció vesztéssel jár loss of function Inaktivációjuk történhet: delécióval egy allél elvesztése - loss of heterozygosity (LOH) génmutációval epigenetikus hatások révén Recesszív jellegűek, ezért legalább 2 károsodásra van szükség. Ilyen fehérjék: p53, p16, Rb, APC.

26 Sejtciklus szabályozó gének

27 Granzyme B Perforin Fas L Fas Kaszpáz-7 Xiap Kaszpáz-9 clap1 clap Kaszpáz-3 FADD Kaszpáz-10 Kaszpáz-13 Kaszpáz-8 CrmA datp Pro- Kaszpáz-9 APAF-1 Cyto c APAF-1 Cyto c Pro- Kaszpáz-9 Kaszpáz-6 Kaszpáz-4 Kaszpáz-12 ER stressz Mitokondrium Cyto c Laminok PARP SREBP ER citotoxikumok I C A D CAD I C A D DNS Fragmentáció CAD HMG1 Topo II HMG2 Apoptózis

28 Cyto c Cyto c TRAF2 TRADD TNF Apoptózis külső út FasL SODD TNFR DD FADD CrmA RAIDD RIP Kaszpáz-8 Kaszpáz-2 Kaszpáz-10 Kaszpáz-9 FLIP FADD Fas FADD Kaszpáz-8 1 B p50 p65 NF- B p50 p65 NIK Ceramid MEKK1 JNKK JNK/SAPK Kaszpáz -3 Kaszpáz -6 Kaszpáz -7 Effektor Kaszpázok IAP Smac Endonukleázok datp Pro- APAF-1 Kaszpáz-9 APAF-1 Pro- Kaszpáz-9 Bcl-2 Cyto c Smac Bid tbid Bax Túlélési szignálok DNS Fragmentáció Apoptózis

29 Cyto c Cyto c PS Ca 2+ Apoptózis belső út PS PKC δ Calpain Kaszpáz-9 PARP Pro- Kaszpáz-9APAF-1 APAF-1 Pro- Kaszpáz-9 O 2- NAD Kaszpáz -3 Kaszpáz -6 Kaszpáz -7 Effektor Kaszpázok datp Bcl-2 Cyto c ATP szint Endo G AIF Mitokondrium Szabad gyökök DNS Fragmentáció Apoptózis citotoxikumok Nekrózis

30 DNS-repair mechanizmusok Feladatuk a DNS hibák kijavítása a sejtosztódást megelőzően. hmsh2 hmlh1 pl. xeroderma pigmentosum - UV sugárzással szembeni érzékenység gyerekekkorban is bőrdaganatok keletkeznek