HELLP szindrómás betegek perioperatív ellátásának retrospektív vizsgálata Doktori (Ph.D) értekezés Készítette: Dr. Hupuczi Petronella Témavezető: Dr. Papp Zoltán egyetemi tanár Semmelweis Egyetem Doktori Iskola Klinikai Orvostudományok Tudományági Doktori Iskola (Vezető: Dr. Tulassay Zsolt egyetemi tanár) 2/2. Magzati és újszülöttkori orvostudomány akkreditált (Ph.D.) program (Programvezető: Dr. Papp Zoltán egyetemi tanár) Szigorlati Bizottság: Dr. Darvas Katalin egyetemi tanár Dr. Somogyi Anikó egyetemi docens Dr. Tiba János osztályvezető főorvos Hivatalos bírálók: Dr. Tarjányi Mária egyetemi docens Dr. Ugocsai Gyula osztályvezető főorvos Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar I. Sz. Szülészeti és Nőgyógyászati Klinika Budapest, 2005
TARTALOMJEGYZÉK 1. Összefoglalás... 3 2. Summary... 5 3. Bevezetés... 6 3.1. Kóreredet... 7 3.2. Klinikai tünetek... 10 3.3. Diagnózis... 11 3.4. Elkülönítő kórisme... 15 4. Célkitűzések... 17 5. Beteganyag és módszer... 19 6. Eredmények... 24 6.1. HELLP szindróma gyakorisága... 24 6.2. Betegeink klinikai adatai... 27 6.3. Laboratóriumi jellemzők... 32 6.4. Szülészeti ellátás... 45 6.5. Aneszteziológiai módszerek... 45 6.6. Anyai szövődmények... 51 6.7. Neonatalis eredmények... 54 6.8. A Leiden mutáció gyakorisága... 55 6.9. A II. faktor prothrombin mutáció gyakorisága... 56 6.10. A HELLP szindróma utáni terhességek lefolyása... 56 7. Megbeszélés... 60 7.1. A HELLP szindróma gyakorisága... 60 7.2. Betegeink klinikai adatai... 61 7.3. Laboratóriumi jellemzők... 63 7.4. Szülészeti ellátás... 64 7.5. Aneszteziológiai módszerek... 66 7.6. Anyai szövődmények... 74 7.7. Neonatalis eredmények... 77 7.8. A Leiden mutáció gyakorisága... 78 7.9. A II-es faktor prothrombin mutáció gyakorisága... 80 7.10. A HELLP szindróma utáni terhességek lefolyása... 81 8. Új megállapítások... 84 9. Gyakorlati következtetések... 86 10. Köszönetnyilvánítás... 87 11. Irodalomjegyzék... 88 12. A doktori értekezés alapjául szolgáló saját közlemények jegyzéke... 103 13. Az értekezésben szereplő rövidítések... 109 2
1. Összefoglalás Bevezetés: A HELLP szindróma (Haemolysis, Elevated Liver enzymes, Low Platelet count) a praeeclampsia súlyos, életveszélyes formája, amelyet a jellemző laboratóriumi eltérések (haemolysis, emelkedett májenzimértékek, thrombocytopenia) alapján Weinstein nevezett el 1982-ben. Kialakulása esetén mind az anyai, mind a magzati morbiditás és mortalitás jelentősen megemelkedik, ezért a kórkép ismerete várandós nőkkel foglalkozó orvosok számára rendkívül fontos. Beteganyag és módszer: Az elmúlt 10 évben 107 beteget kezeltünk HELLP szindróma miatt a Semmelweis Egyetem I. Sz. Szülészeti és Nőgyógyászati Klinika Intenzív Részlegén (IR). Értekezésemben a betegek ellátása során szerzett tapasztalataimat összegeztem, különös figyelmet fordítva a HELLP szindróma jellemző klinikai tüneteire, a betegség lefolyására, valamint a postpartum anyai szövődményekre és a szülést követő években kialakuló maradandó anyai morbiditásra. Eredmények: Klinikánkon a HELLP szindróma élveszülésekhez viszonyított gyakoriságát 0,37%-nak találtam. A gyakorisága az utóbbi években folyamatosan tovább emelkedik. Beteganyagunkban a májenzimek közül az AST és az LDH, a haemolysis mértékét jelző össz-bilirubin-szint, valamint a vérlemezkeszám ismételt meghatározása volt alkalmas a HELLP szindróma klinikai lefolyásának nyomon követésére. Gyógyult eseteimben a májenzimek közül az AST a 4.-5. napra, az LDH a 6.-7. napra, a bilirubin szint a 3. napra normalizálódott, míg a thrombocyták száma a 3.- 4. napon érte el a kritikus 100000/µl értéket. A regionális érzéstelenítésben végzett műtétek részaránya 37% volt. Megfigyeléseim alapján spinális érzéstelenítés után nem fordult elő aneszteziológiai szövődmény azokban az esetekben, amikor a közvetlenül a műtét kezdete előtt meghatározott vérlemezkeszám meghaladta a 50000/µl értéket és nem észleltük a vérzés klinikai jeleit. A postpartum időszakban perzisztáló vagy romló esetekben a betegség fenntartásáért felelős tényezők (toxikus és vasoactiv anyagok az endometriumban) eltávolításával (abrasio és méhűri öblítés) az esetek egyharmadában gyógyulást értünk el. Anyai thromboemboliás szövődmény betegeink 11%-ában alakult ki, minden esetben a legalacsonyabb vérlemezkeszámmal jellemezhető Mississippi I. osztályban. A véralvadási zavar kialakulásában szerepet játszó két elváltozás közül kizárólag az V. faktor (Leiden) mutáció mutatott összefüggést a HELLP szindrómával. A kórképpel szövődött terhesség után a spontán teherbejutás esélye nem csökkent. 3
Betegeink újabb terhességében a koraszülés kockázata meghaladta a 40%-ot. Az enyhe és a súlyos fokú praeeclampsia ismétlődésének együttes gyakorisága 44%, a HELLP szindrómáé 14%-os értéket mutatott. A HELLP szindrómával szövődött terhesség utáni években a magas vérnyomás és az immunbetegségek gyakorisága emelkedik jelentősen. A hypertonia a szülés előtti érték háromszorosára, az allergiás és az autoimmun betegségek több, mint másfélszeresére emelkednek. Következtetés: A HELLP szindróma kialakulása esetén a terhesség azonnali befejezése a beteg életének megmentését jelentheti. A HELLP szindrómás terhesek szülésbefejező műtétjének nem kizárólagos érzéstelenítési eljárása az intratrachealis narcosis. Szülés után perzisztáló vagy romló anyai általános állapot esetén első lépésként abrasióval és méhűri öblítéssel góctalanítás megkísérlése javasolt. A HELLP szindróma kialakulása veleszületett véralvadási zavar (Leiden mutáció) lehetőségére hívhatja fel a figyelmet. HELLP szindróma után kialakuló terhességben mind a koraszülés, mind az anyai morbiditás lényegesen magasabb, mint az átlagos populációban. Ilyen terhesek prenatalis gondozása nagy terhespathológiai tapasztalattal rendelkező centrumok feladata. 4
2. Summary Retrospective Study of Perioperative Treatment in Patients with HELLP Syndrome Introduction: HELLP syndrome (Haemolysis, Elevated Liver enzymes, Low platelet count) is a grave, life threatening form of preeclampsia, which was named by Weinstein in 1982, on the basis of characteristic changes in laboratory findings (haemolysis, elevated level of liver enzymes and thrombocytopenia). Its development is accompanied by a significant increase in maternal and foetal morbidity and mortality alike, therefore it is essential that obstetricians are familiar with the disease. Material and Methods: In the past ten years, 107 patients were treated for HELLP syndrome at the Intensive Care Unit (ICU) of the 1 st Department of Obstetrics and Gynaecology, Semmelweis University. In my theses I summed up about my experience with the treatment of patients, with special regard to the typical symptoms of HELLP syndrome, the course of the disease, postpartum maternal complications and irreversible maternal morbidity developing in the years after childbirth. Results: The frequency of HELLP syndrome in live births was found to be 0.37% at our department. The incidence of HELLP syndrome has been on the rise over the past years. In our sample, among the liver enzymes, AST and LDH, the level of total bilirubin (indicating the degree of haemolysis), and repeated thrombocyte counts were suitable for following up the clinical course of HELLP syndrome. Among the patients who recovered from this disease, the AST, LDH and bilirubin levels returned to normal on the 4-5 th days, 6-7 th days and 3 rd day, respectively, while the thrombocyte count reached the critical level at 100 000/μl on the 3-4 th days. The share of surgery under regional anaesthesia was 37% in our sample. As it could be observed, there were no anaesthesiological complications after spinal anaesthesia in the cases in which the immediate preoperative thrombocyte count was over 50 000/μl and if no signs of haemorrhage were found during the examination. In persistent or progressive cases in the postpartum period, the elimination (uterine curettage and lavage) of factors responsible for the persistence of the disease (toxic and vasoactive agents in the endometrium) resulted in the recovery of one third of the patients. Maternal thromboembolic complications developed in 11% of the patients, each of them was affected in Mississippi Group I, with the lowest thrombocyte count. Of the two changes 5
contributing to the development of clotting disorders, only Factor V (Leiden mutation) could be associated with HELLP syndrome. After a pregnancy complicated with HELLP syndrome, there was no decrease in spontaneous conceptions. In the subsequent pregnancies, the risk of premature deliveries exceeded 40% in our patients. The combined incidence of the repetition of mild and severe preeclampsia was seen at 44%, while that of HELLP syndrome was found to be 14%. In the years after pregnancies complicated with HELLP syndrome, the frequency of hypertension and autoimmune diseases rose significantly. Cases of hypertension tripled, while allergic and autoimmune diseases rose by one and a half time, compared to figures before the delivery. Conclusions: The immediate termination of a pregnancy in which HELLP syndrome emerges may save the patient s life. Intratracheal narcosis is not the only anaesthetic method in surgical deliveries in patients with HELLP syndrome. It is recommended to try and lift foci applying uterine curettage and lavage as the first step, if the mothers condition persists or progresses after delivery. The development of HELLP syndrome may call attention to a congenital clotting disorder (Leiden mutation). In subsequent pregnancies after HELLP syndrome, both premature births and maternal morbidities are much more common than in the general population. The prenatal care of those pregnant women should be provided at centres with much experience in pathological pregnancies. 3. Bevezetés A HELLP szindróma (Haemolysis, Elevated Liver enzymes, Low Platelet count) a praeeclampsia súlyos, életveszélyes formája, amelyet a jellemző laboratóriumi eltérések (haemolysis, emelkedett májenzimértékek, thrombocytopenia) alapján Weinstein nevezett el 1982-ben (153). Kialakulása esetén mind az anyai, mind a magzati morbiditás és mortalitás jelentősen megemelkedik, ezért a kórkép ismerete várandós nőkkel foglalkozó orvosok számára rendkívül fontos. 6
A májenzim eltérések és az alvadási zavarok közötti kapcsolatra először 1954- ben Pritchard hívta fel a figyelmet három praeeclampsiás beteg kapcsán (104). McKay bemutatott négy, utólag már HELLP szindrómának nevezhető esetet eclampsiás betegek körében 1972-ben. Két betegnél alakult ki májruptura, közülük az egyik meghalt (82). Pritchard és munkatársai megvizsgálták 95 eclampsiás beteg alvadási értékeit: 29%-ban találtak thrombocytopeniát és csak 2%-ban haemolysist. Arra a következtetésre jutottak, hogy ezek az alvadási eltérések különböznek a DIC-re (disseminalt intravascularis coagulatio) jellemző eltérésektől (105). Kitzmiller és mtsai 31 praeeclampsiás beteg alvadási rendszerét tanulmányozták és találtak alacsonyabb vérlemezkeszámot és megnyúlt thrombinidőt a kontroll csoporthoz képest. Négy betegnél észleltek kifejezett thrombocytopeniát, és háromnál ezt microangiopathiás haemolyticus anaemia is kísérte (56). Killam munkatársaival öt praeeclampsiás betegről számolt be, akiknek a tünetek és a laboratóriumi eltérések alapján HELLP szindrómájuk volt. Nem vizsgálták az anyai halálozást, azonban a perinatalis halálozás magasnak, 60%-osnak bizonyult. Két beteg esetében történt májbiopszia, ami hepatocellularis károsodást igazolt. A szerző hangsúlyozza a kórkép gyakori előfordulását, és a terhesség azonnali befejezésének fontosságát, tekintet nélkül a terhességi korra (55). Előfordulási gyakorisága az élveszületések 0,17-0,85%-ára, a súlyos praeeclampsiás esetek 20%-ára tehető (2,107,132). A kórkép általában súlyos, vagy középsúlyos hypertoniával jár, azonban előfordulhat normotensio, vagy enyhe hypertonia esetén, amikor a proteinuria is hiányzik (126,37). A kórkép jelentőségét az adja, hogy kialakulása esetén elsősorban az anya veszélyezettségével állunk szembe, a magzati kilátások hasonlóak a praeeclampsiás terhességből született újszülöttek eredményeihez. (2). 3.1. Kóreredet A kórkép kialakulásában meghatározó tényező az endothel károsodása, ami fibrin lerakódást eredményez az erek falában, és ez thrombocyta aggregatiót vált ki. A thrombocyta aktiváció felborítja az egyensúlyt a vasodilatativ, anti-aggregativ 7
(prosztaciklin, nitrogén-monoxid), és a vasoconstrictiv és aggregativ anyagok (tromboxán A2, szerotonin, endotelin) között, ami később vasospasmusban, vasoconstrictióban, thrombocyta aktivációban nyilvánul meg. A thrombocyták élettartama csökken az aggregatio és destructio következtében a normális 8-10 napról 3-5 napra. A pusztuló thrombocytákból további vasoactiv anyagok szabadulnak fel, így a folyamat öngerjesztővé válik (45,68,131). Ha ez a circulus vitiosus nem áll le, azaz az endothel dysfunctio és az intravascularis coagulatio tovább fennáll, úgy disseminalt intravascularis coagulatio alakul ki, mely néhány órán belül az alvadási faktorok szintjének jelentős csökkenéséhez vezet, életveszélyes vérzést, többszervi elégtelenséget okozva (multiorgan failure, MOF) (107). Az endothelkárosodás másik következményeként csökken a prosztaciklin termelés, és emelkedik az endotelin (erős vasoconstrictor) szint a plazmában. Az endotelin magasabb szintjét észlelték praeeclampsiás terhesek szérumában, nyulakba való fecskendezésével pedig HELLP szindrómához hasonló állapotot idéztek elő (42,91). A kórképben csökken az endothelsejtek NO termelése (csökken az eno szintetáz aktivitása), amely az endothelsejtek kóros működéséhez vezet, így nő az ér permeabilitás és a stressz reakciókra adott kóros válasz (152). A lerakódott fibrin elzárja a májsinusokat, ez okozza a hepatocellularis károsodást és fájdalmat. Hyalinlerakódás megfigyelhető periportalisan és parenchymalisan bevérzések kíséretében (33). A máj zsíros degenerációját észlelték császármetszés kapcsán végzett májbiopszia során 11 betegből 4 esetben (6). A máj zsíros degenerációját jól tükrözi a transzamináz enzimek szintjének emelkedése és a thrombocytopenia. A periportalis vérzés és a fibrin lerakódás között viszont nincs összefüggés. Terhességi zsírmáj esetén ez az elváltozás a centrális zónában figyelhető meg, HELLP szindrómában a periportalis régióban (6,7). A fenti mechanizmus kialakulásában feltételezik még egyéb tényezők, így Leiden-mutáció, komplement aktiváció, nitrogén-monoxid, valamint immunológiai faktorok szerepét (15,26,40,128). Immunológiai vizsgálatok generalizált immunsupressiót találtak HELLP szindrómában szenvedő betegeknél, ami csökkent T- és B-sejt aktivitásban, valamint a monocyta funkció jelentős gátlásában nyilvánult meg. Az immunológiai tényezők szerepére utal, hogy a kórkép az általában új partner, vagy előzetes barrier védekezés után jelentkezik, illetve petesejt donáció után is gyakoribb 8
(68). Az immunrendszer csökkent működése miatt számolni kell opportunista fertőzések jelentkezésével (22). Az utóbbi időben végzett vizsgálatok szerint a preeclampsia és a HELLP szindróma kóreredetében az alapvető szerepet az anya szisztémás gyulladásos válaszreakciója játssza (109,144). Ez lehet a magyarázata a szteroidok kedvező hatásának az anyai állapot stabilizálásában is (66,67,138). A glukokortikoidok csökkentik az endothelsejtek, a macrophagok, a lymphocyták citokin termelését, csökkentik a szöveti oedémát, stabilizálják az endothelsejteket, csökkentik a prostaglandin termelést, gátolják a thrombocyta aggregációt és a Fas ligand szabályozta sejthalált. A Fas receptor és a Fas ligand kulcsszerepet játszik számos szövet programozott sejthalálában (144). Az anyai gyulladásos válaszreakció következtében HELLP szindrómában endothel diszfunkció jön létre (109). Ma még nem ismert, hogy egyes praeeclampsiás terhesekben miért alakul ki a HELLP szindróma. Lehetséges, hogy a szindrómával együtt járó máj károsodás hátterében Fas (CD95) mediált apoptózis áll (136). Ezt látszanak megerősíteni saját eredményeink is, amelyek során az egészségesekhez képest a Fas gén polimorphismus magasabb előfordulást találtunk a praeeclampsiás és a HELLP szindrómás terhesek között. A kortikoszteroidok egyértelműen javítják az anyai kimenetelt, gyorsítva a laboratóriumi eltérések és a klinikai állapot javulását (144). Anyai indikáció esetén a methylprednisolone javasolt, ezzel elkerülhetők azok a magzati mellékhatások is, amelyeket tartós szteroid mellett észlelhetőek, mint például a hiperaktív gyermekek esetében. Nincs egységes álláspont a tüdőérlelés céljából adott szteroid típusa és dózisa tekintetében. A szteroid adásával (10 mg betamethason 12 óránként) a terhesség befejezése utáni gyógyulást is gyorsítani lehet (75,138). A dexamethasonnal kezelt betegek gyorsabban épültek fel, náluk kevesebb szövődmény alakult ki, alacsonyabb volt a transzfúziós igényük, az infekciós szövődményük, kevesebb szükségük volt invazív beavatkozásokra és rövidebb volt a kórházi tartózkodásuk (8). Az újabb vizsgálatok az intravénásan adott kortikoszteroidokat részesítik előnyben (78,93,96). Isler két vizsgálatában is összevetette az antepartum és postpartum diagnosztizált esetekben az intravénásan adott dexamethason és az intramuscularisan adott betamethason hatását. Mindkét esetben az intravénás dexamethason bizonyult hatékonyabbnak (48,49). Egy 2004-ben végzett Cochrane vizsgálat szerint nincs egyértelmű evidencia a szteroidok előnyös hatásáról 9
HELLP szindrómában az anyai és magzati morbiditás és mortalitás csökkentése tekintetében, ehhez nagyobb beteganyagon végzett vizsgálatok szükségesek (80). Martin és munkatársai 2005-ben megjelent közleményükben a stroke előfordulását vizsgálták súlyos praeeclampsiás betegek körében. A tanulmány során azt találták, hogy a 155-160 Hgmm feletti systolés vérnyomás növeli a cerebrovascularis szövődmények valószínűségét, de szteroid adással ez csökkenthető (79). 3.2. Klinikai tünetek A HELLP szindróma kialakulása általában 25 év feletti, többedszer szülő nőknél figyelhető meg, akiknél a korábbi terhességek normál lefolyásúak voltak (131). Leggyakrabban a 36. terhesség hét előtt jelentkezik, főként a 32-34. hét között. Nem találtak különbséget az előfordulásában egyes és többes terhességek esetén (122). A tünetek jelentkezhetnek váratlanul, sürgős kórházi felvétel okát képezve, de kialakulhatnak a praeeclampsiások konzervatív kezelése során, vagy a szülés utáni periódusban is (131). A betegek az esetek 90%-ban epigastriális vagy jobb bordaív alatti fájdalomról panaszkodnak, mely felvetheti epekő, cholecystitis, pancreatitis, hepatitis vagy gyomorfekély gyanúját is. A fájdalom valódi oka azonban a májsinusokban bekövetkezett fibrinlerakódás és a következményes intrahepaticus nyomásfokozódás. Az esetek felében előfordul hányinger, hányás, valamint vírusos infekcióra jellemző egyéb tünetek, és a legtöbb beteg beszámol néhány napos rossz közérzetről is. A diagnózist megnehezíti, hogy gyakran hiányzik a hypertonia, proteinuria, vagy csak enyhe formában jelentkezik (34,131). A súlyos hypertonia leginkább azokra az esetekre jellemző, amikor a betegség a praeeclampsia konzervatív kezelése során alakul ki. Proteinuria 5-15%-ban nincs vagy csak nagyon enyhe, és a betegek 15%-ának nincs sem magas vérnyomása, sem fehérjevizelése (HELLP szindróma praeeclampsia nélkül) (111,130). A praeeclampsiás terhes nők konzervatív kezelése során ezért szükséges a fenti laboratóriumi vizsgálatok rendszeres elvégzése, mivel a betegség akár néhány óra alatt kifejlődhet. 10
Sibai 1986-ban kimutatta, hogy, a kórkép változatos megjelenése miatt a helyes diagnózis felállítása átlagosan 8 (3-22) napot késik (130). A fizikális vizsgálat során jobb oldali epigastrialis nyomásérzékenység (80%), valamint a kifejezett oedema miatt (60%) jelentős súlygyarapodás észlelhető (130). A fenti tünetek jelentkezésekor indokolt a korai diagnózis érdekében a vérnyomásától függetlenül minden terhes nő vérkép- és májfunkciós vizsgálata. A HELLP szindróma együtt járhat icterusszal, görcsökkel, gastrointestinális vérzéssel, ínyvérzéssel, haematuriával, mellkasi-, és vesetáji fájdalommal. Ritka esetekben a kórkép hypoglycaemiás kómához vezethet, a súlyos hyponatraemia központi idegrendszeri görcsöket okozhat, de kialakulhat corticalis vakság, vagy akár nephrogén diabetes insipidus is (131). Az változatos megjelenési formák, a tünetek aspecifikus volta miatt a betegeket gyakran egyéb kórképek irányában vizsgálják, vírus hepatitist, gastroenteritist, pyelonephritist, appendicitist, glomerulonephritist, epekövességet vagy akut terhességi zsírmájat feltételezve. 3.3. Diagnózis A diagnózis alapja - a klinikai tünetek mellett- a laboratóriumi jellemzők meghatározása. A haemolysis (microangiopathiás haemolyticus anaemia) felismerése azért nehéz, mert csak rövid idő áll rendelkezésre a jellemző laboratóriumi és haematológiai eltérések kimutatására. A perifériás kenetben jellemzőek a fragmentocyták, a schistocyták, a polychromasia, burr sejtek, anizocytosissal és poikilocytosissal. További eltérés lehet a reticulocytaszám emelkedése (125). Ezeket az elváltozásokat az esetek 54-86%-ában sikerül igazolni. A fentiek hiánya azonban nem zárja ki HELLP szindróma lehetőségét (107,125). Weinstein elmélete szerint a vörösvértestek fragmentálódása az endothel károsodás és a fibrin depositiók következtében jön létre (153). O'Brien nem tartja indokoltnak a rutinszerűen végzett perifériás kenet vizsgálatot, ez haematológiai konzíliumot igényelne sokszor, az éjszakai órákban (96). A teljes szérum bilirubin-szint csak a betegek 47-62%-ában emelkedett. Az emelkedett laktátdehidrogenáz (LDH) nem specifikus haemolysis indikátor HELLP szindrómában, de 11
utalhat a májműködési zavarra. A haemolysis legérzékenyebb diagnosztikus eljárása a szérum haptoglobin (akut fázis-protein, rövid felezési idővel) meghatározás. A haptoglobin gyors csökkenése korrelál a betegség súlyosságával és párhuzamos a vérlemezkeszám csökkenésével. A haptoglobin szint rendeződése a terhesség befejezése után 24-30 órával kezdődik. Jelentős csökkenése a HELLP szindrómás esetek 85-97%- ában mutatható ki. (107). Az esetek 65%-ában megfigyelhető a C-reaktív protein (CRP) emelkedése, amely összefüggést mutat a thrombocytopenia súlyosságával (107). Weinstein nem állapított meg kóros tartományt a májenzimek és a vérlemezkeszám tekintetében, ezeket először Sibai határozta meg (131). A vizsgálatok azt mutatják, hogy az emelkedett májenzim-értékek nincsenek arányban a májkárosodás súlyosságával (114), de a magas aszpartát-amino-transzferáz (AST) és LDH értékek rossz prognózist jelezhetnek (41,147). A jobb oldali epigastrialis fájdalom mértéke arányban áll a májkárosodás súlyosságával (107). Az LDH-szint emelkedés oka részben a haemolysis, részben a májkárosodás. Az esetek többségében a transzamináz enzimek mellett megemelkedik a gamma-glutamil-tarnszferáz (GGT), alkalikus-foszfatáz (ALP), kreatinin, és húgysav szint is (66). Szövődménymentes esetben a májenzim eltérések a szülés után 3-5 nappal visszatérnek a normál tartományba (72). Barton és munkatársai 11 HELLP szindrómás betegnél végeztek májbiopsiát. A hisztológiai feldolgozás során periportalis vérzést, fibrin depositumokat és zsíros infiltrációt találtak (6,7). Ezen kívül HELLP szindrómában periportalis és focalis parenchymalis necrosis található, hyalin lerakódással a máj sinusoidokban. A bekövetkező hepatocellularis károsodás a májenzimeltérésekben és a jobb bordaív alatti fájdalomban nyilvánul meg. A máj megnagyobbodása a Glisson tok feszülésével okozza a fájdalmat. Az intrahepaticus nyomás fokozódásával, a subscapularis haematomák jelenlétével a Glisson tok tovább feszül és súlyos esetben ruptura következhet be (8,33). Újabb vizsgálatok egyéb markerek szerepét igazolták. Knapen és munkatársai a plazma glutatione-s-transzferáz-α-egy-egy szintjét érzékenyebb mutatónak találták a hepatocellularis károsodás szempontjából a transzaminázokhoz képest. Véleményük szerint ez korábban jelzi a betegség kialakulását (57). Más kutatók hasonlóan magasabb értéket találtak a hialuronsav esetében is, amely utalhat a májsejt elhalás mértékére, valamint szerepe lehet a kórkép diagnosztizálásában és prognózisának előrejelzésében is (98). 12
Az thrombocytopenia diagnózisa 150000/µl alatti vérlemezkeszám esetén állítható fel. Érdekesség, hogy az egészséges terhességek 4-8%-ában találunk 150000/µl alatti vérlemezke számot. Ezeknek a terhes nőknek 7,4-szer nagyobb esélyük van HELLP szindróma kialakulására (86). Az alacsony vérlemezkeszám gyakorisága praeeclampsiások között 15-50% közötti (101). Valódi HELLP szindrómának azok az esetek értendők, amikor a vérlemezkeszám 100000/µl alatti, fontos lehet azonban a vérlemezkeszám alakulásának dinamikája, azaz annak gyors csökkenése. A vérlemezkeszám jól korrelál a májkárosodás mértékével. A thrombocytopenia alapján a HELLP szindrómát Martin és munkatársai három csoportba sorolták. Ez (Mississippibeosztás) a legelfogadottabb beosztás, amely utal a kórkép súlyosságára is (71): Igen súlyos: vérlemezkeszám <50000/µl (I. típus) Középsúlyos: vérlemezkeszám 50000-100000/µl (II. típus) Enyhe: vérlemezkeszám 100000-150000/µl (III. típus) A thrombocytopenia súlyossága korrelál az anyai és magzati morbiditással és mortalitással. Martin azt találta, hogy az anyai morbiditás szempontjából a legjelentősebb prognosztikai faktorok az LDH (> 1400 NE/l), az AST (> 150 NE/l), a húgysav (> 7,8 mg/dl) és a thrombocytopenia súlyossága (76). A vérlemezkeszám rendeződése a terhesség befejezése után 23-29 órával kezdődik, és 6-11 napon belül normalizálódik (72). Amennyiben elmarad a thrombocyták számának emelkedése 96 órán belül, úgy a súlyos, életveszélyes szövődmények, a többszervi elégtelenség veszélye igen magas, ezért ezekben az esetekben a plasmaferesis mérlegelendő (68). Az esetek közel egyharmadában a terhesség befejezése után thrombocytosis lép fel, akár 1000000/µl feletti thrombocyta értékkel. Ilyenkor alacsony dózisú aszpirin, vagy alacsony molekulasúlyú heparin (LMWH) alkalmazása indokolt a gyermekágyi thromboemboliás szövődmények megelőzése céljából (107). Audibert és mtsai a HELLP szindróma csoportosítását annak alapján végezték, hogy a triász valamennyi tünete fennáll-e. E szerint, ha hiányzik a haemolysis (ELLP), vagy a thrombocytopenia (HEL), vagy ha csak a májenzim eltérések vannak jelen (EL), vagy csak a thrombocytopenia (LP), akkor parciális HELLP szindrómáról beszélünk (5). Ezekben az esetekben az anyai morbiditás elmarad a HELLP szindrómás 13
betegekétől, tehát ez a csoport külön elbírálást igényel. Ők ezekben az esetekben lehetőséget látnak a várakozó kezelésre (5). HELLP szindróma gyanúja esetén az 1. táblázatban részletezett vizsgálatokat szükséges elvégezni. 1. táblázat. HELLP szindróma gyanúja esetén elvégzendő vizsgálatok (107) Haemolysis Szérum-haptoglobin csökken: (95-97%) (igen érzékeny módszer) Össz-bilirubin szint emelkedik: (47-62%) Perifériás vérkenet: schistocyták (54-86%-ban pozitív) Emelkedett LDH szint: (kevésbé specifikus) Májenzim eltérések AST/ALT: > 70 NE/l Emelkedett LDH Thrombocytopenia vérlemezkeszám: <100000/µl vérlemezkeszám hirtelen csökkenése: <150000/µl Haemoconcentratio Htc: 38% Vesefunkció Szérum-húgysav: > 6 mg/dl (csökken a tubularis secretio) Alvadási zavarok Thrombocytopenia (DIC) Emelkedett D-dimer 14
3.4. Elkülönítő kórisme Az epigastriális és jobb bordaív alatti fájdalom utánozhat gastrointestinalis betegségeket, például epekövességet, duodenalis-, ventricularis ulcust, vagy akár pancreatitist is. El kell különíteni a kórképet a többi thrombocytopeniával együtt járó kórképektől, így a terhesség indukálta thrombocytopeniától, az immun thrombocytopeniás purpurától, akut terhességi zsírmájtól, thromboticus thrombocytopeniás purpurától (TTP =Moschcowitz szindróma) és haemolyticus uraemiás szindrómától (HUS). Az utóbbi két kórképben szintén a microangiopathiás haemolyticus anaemia a fő jellemző, de ezekben az esetekben nem találunk kóros májenzim értékeket (2. táblázat). A TTP a terhesség bármelyik szakaszában, a HELLP szindróma a 20. terhességi hét után és a korai postpartum időszakban jelentkezhet. A HUS viszont általában Escherichia coli fertőzéshez kötődik és hetekkel a szülés után lép fel veseelégtelenség kíséretében (68,96). TTP-ben az idegrendszeri panaszok dominálnak, lázzal és kiütésekkel (96). Az akut terhességi zsírmáj (AFLP) elkülönítésében segítség lehet, hogy az majdnem mindig rossz közérzettel, hányingerrel, hányással jár, a laboratóriumi értékekben emelkedett bilirubin-szintet, hypoglykaemiát, alacsony lipid- és antithrombin-iii szintet találunk (146). Ezen kívül az akut terhességi zsírmájra még emelkedett ammóniaszint és coagulopathia is jellemző (96). Feltételezések szerint az előbb felsorolt szindrómák (HELLP, TTP, HUS, AFLP) ugyanazon betegség különböző megjelenési formái. Lehet, hogy a pathogenesisük hasonló, de mégsem ugyanazokról a betegségekről van szó (36). Közös bennük, hogy mindegyik esetben az endothelsejtek károsodása alakul ki, mely később vasospasmusban, thrombocyta-aktiválódásban, rendellenes prosztaciklin-thromboxán arányban nyilvánul meg. 15
2. táblázat. A HELLP szindróma differenciáldiagnózisa TTP HUS HELLP AFLP Microangiopathiás haemolyticus + + + + anaemia Neurológiai eltérések, láz + - +/- - Hypertonia +/- + + +/- Thrombocytopenia + + + + Alvadási zavar - - + + Veseelégtelenség +/- + +/- - Májelégtelenség - - + + TTP: Thromboticus Thrombocytopeniás Purpura (Moschcowitz szindróma) HUS: Haemolyticus Uraemiás Szindróma HELLP: Haemolysis, Elevated Liver enzymes, Low Platelet count AFLP: Acut Fatty Liver Pregnancy A haemostasis vizsgálata rendkívül fontos a betegséggel gyakran együtt járó DIC miatt. Vannak szerzők, akiknek véleménye szerint valamennyi HELLP szindrómás betegnél igazolható a DIC kialakulása, amennyiben kellően érzékeny vizsgálatot használunk ennek kimutatására. Ilyen teszt az antitrombin-iii szint, a fibrinopeptid-a, a D-dimer, a plazminogen és a fibronectin meghatározás (4,140). Ezek a vizsgálatok azonban költségesek és időigényesek. em ismert. A fentieken kívül terhességi cholestasistól, Budd-Chiari szindrómától, vírus hepatitistől kell a HELLP szindrómát elkülöníteni. 16
4. Célkitűzések Az elmúlt 10 évben 107 beteget kezeltünk HELLP szindróma miatt a Semmelweis Egyetem I. Sz. Szülészeti és Nőgyógyászati Klinika Intenzív Részlegén (IR). Értekezésemben a betegek ellátása során szerzett tapasztalataimat összegeztem, különös figyelmet fordítva a HELLP szindróma jellemző klinikai tüneteire, a betegség lefolyására, valamint a postpartum anyai szövődményekre és a szülést követő években kialakuló maradandó anyai morbiditásra. A következő kérdések megválaszolását tűztem ki célul: 1. Miután a HELLP szindróma nem tartozik a bejelentésre kötelezett betegségek közé, sőt BNO kóddal sem rendelkezik Magyarországon, így nincs adat az országos gyakoriságról. Első feladatomnak ezért a betegség szülészeti eseményekre vonatkoztatott gyakoriságának megállapítását tekintettem. 2. A HELLP szindróma diagnózisának felállítására használt klinikai tünetek és laboratóriumi eltérések jól ismertek. Tanulmányoztam, hogy a betegség felismerése és a terhesség befejezését követő első napokban miként alakulnak ezek a jellemzők? 3. Műtétes szülésbefejezés esetén milyen klinikai tünetek és laboratóriumi leletek alapján lehet dönteni a regionális és az általános érzéstelenítési módszer között? 4. Milyen terápiás eljárás alkalmazható a kórkép szülés utáni perzisztálása vagy romlása esetén? 5. Milyen arányban várható a szülés utáni időszakban súlyos anyai thromboemboliás szövődmény és milyen tényezők befolyásolják kialakulásukat? 6. A súlyos HELLP szindróma típusos jellemzője a véralvadási zavar kialakulása. Fontosnak tartottam ezért, annak a kérdésnek tanulmányozását, hogy örökletes tényezőknek - az V. (Leiden) és a II. (prothrombin) faktor mutációjának - van-e szerepe a betegség kialakulásában? 7. A HELLP szindróma magas újszülött mortalitással járó szülészeti szövődmény, ami az általunk kezelt beteganyagban főleg az első terhességben alakult ki. Jelentős gyakorlati kérdés ezért annak elemzése, hogy a szövődményes terhesség után miként alakul az érintettek spontán fogamzó képessége és a létrejött 17
terhességek sorsa? Mekkora a HELLP szindróma és a praeeclampsia ismétlődésének kockázata? 8. Betegeink nyomonkövetésével tanulmányoztam, hogy a szülést követő években miként alakul az anyai morbiditás. 18
5. Beteganyag és módszer A Semmelweis Egyetem I. Sz. Szülészeti és Nőgyógyászati Klinikáján 1995. január 1. és 2004. december 31. között szült nők közül azokat vettem tekintetbe, akiknél HELLP szindróma került diagnosztizálásra. A HELLP szindróma diagnózisának felállítása a Sibai által meghatározott kritériumok alapján történt (131). A haemolysis (microangiopathiás haemolyticus anaemia) igazolásának feltétele volt az emelkedett szérum laktát-dehidrogenáz (LDH) szint (>600 U/L) és/vagy a magasabb szérum össz-bilirubin szint (>20 µg/ml). A haemolysis mellett szólt a patológiás perifériás vérkenet is, amely fragmentocyták, schistocyták meglétét jelenti következményes anisocytosissal és poikilocytosissal. Emelkedett májenzim-értékeknek számítottak azok az eseteket, amelyekben a szérum aszpartát-aminotranszferáz (AST) és a szérum alanin-aminotranszferáz (ALT) értéke meghaladta a 70 U/L, az LDH pedig a már említett 600 U/L értéket. Thrombocytopeniának tekintettük azokat az eseteket, ha a thrombocyták száma kevesebb volt, mint 150000/µl, és korábban, vagyis a várandósság előtt, valamint a terhesség első hónapjaiban normál értékeket mértek. Eseteinket a Martin és munkatársai által ajánlott Mississippi klasszifikáció szerint csoportosítottam (71). Igen súlyosnak (Mississippi I.) tekintettem azokat az eseteket, amikor a vérlemezkeszám 50000/µl alatti volt, középsúlyosnak (Mississippi II.) ha a vérlemezkeszám 50000-100000/µl közöttinek és enyhének (Mississippi III.), ha a vérlemezkeszám 100000-150000/µl közöttinek bizonyult. A fenti besorolást a beteg ellátása során mért legalacsonyabb érték alapján végeztem el. A praeeclampsia diagnózisa akkor került felállításra, ha a korábban élettani tartományban lévő vérnyomás értéke a terhesség 20. hete után (anyagunkban ez alól kivételt tettünk egy esetben, amikor is a betegség már a 19. héte kialakult) két alkalommal, legalább 6 óra különbséggel, a 140 Hgmm szisztolés értéket és/vagy a 90 Hgmm diasztolés értéket meghaladta és ezzel egyidejűleg a 24 órás gyűjtött vizeletben legalább 300 mg fehérje igazolódott. Az enyhe praeeclampsia esetei közé kerültek azok az esetek, amikor a vérnyomás értéke a 160 Hgmm szisztolés és a 110 Hgmm diasztolés érték alatti, és a napi fehérjeürítés 5 g alatti volt. Súlyos praeeclampsiának tartottuk a 19
szövődményt akkor, ha a vérnyomás értékek ennél magasabbak, a proteinuria mértéke pedig 5 g/nap feletti volt, vagy szubjektív tünetek, így fejfájás, látászavar, epigastrialis fájdalom, oliguria jelentkeztek (99). Valamennyi betegünk adatbázisa magában foglalta a terhes nők demográfiai és gestatiós adatait (életkor, paritas, gestatiós kor, testsúly), az anyai betegségeket, a korábbi terhességek lefolyását, a felvételi tüneteket, vérnyomás és pulzus értékeket és a laboratóriumi elváltozásokat (vizeletvizsgálat, teljes vérkép, máj és- vesefunkciók, véralvadási vizsgálat) az ellátás teljes idejében. Rögzítettem a szülés módját, anesztéziáját, az anesztézia alatt a vitális értékeket, az esetleges aneszteziológiai szövődményeket, a hypo-, illetve hypertensio kezelése céljából adott gyógyszereket. Adatbázisunk tartalmazza a postpartum időszak eseményeit, azaz a laboratóriumi eltérések alakulását, a vérnyomás rendeződésének vagy a rendeződés elmaradásának tényét, beleértve a gyógyszeres terápiát, a szövődményeket. Az utánkövetés során a személyes találkozás alkalmával kiegészítettem adatbázisomat a HELLP szindrómát követő terhességek kimenetelére, a HELLP szindróma után jelentkező anyai betegségekre, és a rendszeres gyógyszerszedésre vonatkozó adatokkal. A HELLP szindróma sikeres kezelése érdekében az alábbi szempontokat tartottuk szem előtt: A kórházi felvétel után tájékozódtunk a magzat és az anya állapotáról, és azonnal laboratóriumi kivizsgálást végeztünk, melynek részei a teljes vérkép, véralvadási vizsgálatok, a máj és vesefunkciók ellenőrzése. Valamennyi betegnek rendszeresen ellenőriztük a vérnyomását, a vizeletkiválasztását. Szükség esetén haladéktalanul elkezdtük az anya állapotának stabilizálását, amely magába foglalta az anticonvulsiv kezelést, a vérnyomáscsökkentést, a volumenpótlást és szteroid adását. Amennyiben a tünetegyüttes a 34. hét előtt alakult ki, úgy a magzati tüdő érlelése céljából az anyának dexamethasont adtunk, amit a postpartum időszakban intravénás methylprednisolone kezeléssel folytattunk. Az anyai és magzati állapot felmérése után szülész és neonatológus bevonásával döntöttünk a szülés idejéről, hogy az mind az anya, mind az újszülöttje szempontjából optimális legyen. Valamennyi esetben a császármetszést romló anyai és/vagy magzati állapot miatt végeztük el. Az anesztézia előtt minden beteget az aspiratio megelőzése céljából prophylaxisban részesítettünk, amely magába foglalta 0,3 M Na-citricum itatását, 20
ranitidin és metoclopromid iv. alkalmazását. Az általános anesztézia előtt a betegeket 100%-os oxigénnel preoxygenizáltuk, a narcosis bevezetésére thiopenthalt alkalmaztunk, kis dózisú (0,05 mg) fentanyllal a szimpatikus hatás megelőzésére. A gyors intubatio elvégzése céljából succinylcholint adtunk, a tubus rögzítéséig pedig Sellick manővert alkalmaztunk. A magzat megszülettetése után a narcosist ismételt fentanyl adaggal és isoflurannal vagy sevoflurannal mélyítettük, hosszú hatású relaxánsként (cis)-atracuriumot adtunk. Az általános ansztézia során a spinalis ansztéziánál felsorolt monitorizálás mellett capnographiát is alkalmaztunk. Hypertonián a vérnyomás 30%-al való emelkedését, vagy 180 Hgmm fölé emelkedését értettük, amelyet hydralazinnal vagy urapidillel rendeztünk. Közvetlenül a spinalis anesztézia kivitelezése előtt a betegek 1000 ml krisztalloid oldatot (Ringer-laktát) kaptak, amit 500 ml kolloid oldattal (HAES 10%) folytattunk. Bemosakodás, fertőtlenítés után a szúrás helyét 1%-os lidocain oldattal érzéstelenítettük. Az érzéstelenítést egyszerhasználatos 25-27 G-s pencil-point tűkkel végeztük, amelyen át 2,5-3,5 ml 0,5%-os heavy bupivacain oldatot adagoltunk a spinalis térbe. Az érzéstelenítést ülő pozicióban végeztük, amely után a beteget hanyatt fektettük törzsük és a jobb csípő megemelésével. Az anesztézia szintjét Th 4-5 magasságig terjesztettük ki. Az anyai vitális funkciókat folyamatosan ellenőriztük, ami magában foglalta a folyamatos EKG-t, pulsoxymetriás monitorizálást, a vérnyomásnak kezdetben 2-3 percenkénti, majd 15 perccel a kiemelés után 5 percenkénti ellenőrzését. Amennyiben vérnyomásesés lépett fel, azt 5-10 mg ephedrine adásával rendeztük. Hypotensiónak a kiindulási systolés vérnyomás 30%-os, vagy 100 Hgmm alá való csökkenését tekintettük. A postpartum időszakban valamennyi beteg legkevesebb 24 órát az intenzív osztályon töltött, ahol biztosítottuk a gyermekágyas nő szoros megfigyelését, szükség esetén invazív monitorizálását. Az invazív monitorizálási módszerek közül a súlyosabb formákban artériás vényomásmérést és centrális vénás katétert alkalmaztunk. A laboratóriumi értékek ellenőrzését súlyos esetekben 6-8 óránként ismételtünk. Az intenzív osztályon folytattuk a szteroid kezelést, vérnyomáscsökkentést, a görcsmegelőzést és a heamostatus rendezését. Amennyiben az anya állapotának javulása elmaradt, további vizsgálatokkal igyekeztünk kideríteni annak okát. Ultrahangvizsgálatra (hasűri, hasfali utóvérzés, placenta retentio), szükség esetén haematológiai konzíliumra (a haemolysis súlyosságának megítélésére) került sor. 21
Amennyiben a vizsgálatok indokolták, ismételt műtétre (relaparotomia, hasfali feltárás, méhűri vizsgálat, hysterectomia) is sor került. Terápiarezisztens esetben plasmaferesist vettünk igénybe. A betegeket gyógyulásuk után gondozásba vettük. Az anyai szövődményeket szervrendszerek szerint csoportosítottam. A cardiopulmonalis csoportba soroltam a tüdőoedémával szövődött, illetve gépi lélegeztetést igénylő eseteket. Haematológiai szövődménynek tekintettem a klinikailag jelentős vérzés miatt szükséges transzfúziót vagy egyéb vérkészítmény adását, valamint a disseminalt intravascularis coagulatio (DIC) kialakulását. A DIC diagnózisának feltételei az alacsony vérlemezkeszám (PLT <100000/µl), a csökkent szérum fibrinogén szint (<200 mg/dl), az alacsony prothrombin koncentráció (<80%), és egyidejűleg megnyúlt parciális thromboplastin idő (>40 sec.) és magas D-dimer értékek voltak. Neurológiai szövődménynek minősült a centrális vénás thrombosis, az eclampsia és látászavar kialakulása. Akut vesekárosodásnak tekintettem az átmeneti oliguria/anuria jelentkezését és a beszűkült vesefunkciókat. Külön csoportba soroltam a plasmaferesist igénylő eseteket. A betegek kezelése során meghatároztuk a Leiden mutáció előfordulását HELLP szindrómás betegek körében, összehasonlítva egészséges terhes nők mutációs gyakoriságával. A vizsgálatokba bevontunk 103 egészséges terhes nőt, akiknek az átlag életkora és paritása közel megegyezett a beteg csoportéval (illesztett kontroll). Az ismételt terhességek és a HELLP szindróma utáni krónikus anyai betegségek vizsgálatában 50 beteg vett részt, akik 1999. január 1. és 2002. december 31. között szültek és szülésük után legalább egyszer megjelentek intézetünk HELLP szindróma Utánvizsgáló Ambulanciáján. A nyomonkövetés időtartama 2-6 év között változott. Betegeink ellenőrző vizsgálatára levélben vagy telefonon történt megkeresés alapján került sor. Minden beteget részletesen kikérdeztem egészségi állapota alakulásáról, majd alapos fizikális és laboratóriumi kivizsgálás történt. A kezelés óta eltelt időszak szülészeti adatait kérdőíves módszerrel vettem fel, az újszülöttekre vonatkozó adatokat részben kikérdezéssel, részben a rendelkezésre álló orvosi dokumentációból rögzítettem. Szülés után hypertonia kialakulását állapítottam meg akkor, ha kezelés nélkül a szülés után 6 hónappal is 90 Hgmm feletti diasztolés vérnyomásérték rögzült, ami tartósan vérnyomáscsökkentő gyógyszerek alkalmazását tette szükségessé. Egyéb belgyógyászati betegségek diagnózisát akkor vettem figyelembe, ha azt a beteg más 22
intézetben végzett, írásban dokumentált szakorvosi kivizsgálásáról készült feljegyzés is tartalmazta. Statisztikai analízis. A statisztikai elemzéseket az SPSS 11.0 programcsomaggal végeztem. Normális eloszlás esetén kétmintás t-próbát és egy szempontos variációanalízist (ANOVA) alkalmaztam. Nem normális eloszlású változóknál a Mann- Whitney próbát, illetve Kruskal-Wallis eljárást használtam. A normalitást Shapiro Wilk teszttel vizsgáltam. Kategorikus változók elemzése során chi 2 -próbát illetve alacsony esetszám esetén Fisher egzakt tesztet használtam. Szignifikánsnak tekintettem a különbséget, ha p<0,05 volt. 23
6. Eredmények 6.1. HELLP szindróma gyakorisága A Semmelweis Egyetem I. Sz. Szülészeti és Nőgyógyászati Klinikáján 1995. január 1. és 2004. december 31. között 107 beteget kezeltünk HELLP szindróma miatt. A 10 év alatt 29189 szülésünk volt, közülük 107 betegnél alakult ki HELLP szindróma, ami 0,37%-os gyakoriságot jelent. A legalacsonyabb gyakoriságot (0,18%) 1999-ben igazoltam, a legmagasabb (0,7%) előfordulást 2003-ban találtam. Az első év tíz esetével kiemelkedik a következő két év 5-5 betegéhez képest. Az ezredfordulóig évi betegszámunk 5 és 10 között változott. Ezt követően ugrásszerű emelkedés következett be évi 16 esettel. Az utóbbi években hullámzó, de folyamatos emelkedés a jellemző, amelynek eredményeként az utóbbi két évben (2003-2004) összesen 40 esetet diagnosztizáltunk és kezeltünk (3. táblázat). 3. táblázat HELLP szindrómás eseteink gyakorisága évekre lebontva Év Szülésszám HELLP szindróma Százalék 1995 2294 10 0,44% 1996 2366 5 0,21% 1997 2549 5 0,20% 1998 2840 10 0,35% 1999 2812 5 0,18% 2000 3030 16 0,53% 2001 3200 7 0,22% 2002 3140 9 0,29% 2003 3401 24 0,7% 2004 3557 16 0,45% Összesen 29189 107 0,37% Érdekes képet mutat a beküldő intézetek megoszlása (1. ábra). Természetesen, mint a progresszív betegellátó rendszer csúcsán lévő intézetnek, betegeink jelentős részét (74%) a más szülészeti osztályokról küldött terhes nők alkotják. A második legnagyobb 24
hányadot (21%) a saját eseteink jelentik. Ez a szám azért magasabb, mert az eleve veszélyeztetett terhességként (súlyos anyai alapbetegségek, anamnézisben szereplő patológiás terhesség) kezeltek a klinikánkra kerülnek. A gondozatlan terhességből származó esetek aránya 2%. 1. ábra Betegeink megoszlása beküldő hely szerint 74% 2% 2% 21% 1% Gondozatlan Háziorvos Klinikánk betege Mentőszállítás Progresszív Betegeink Mississippi beosztás szerinti megoszlása a következő (4. táblázat): Mississippi I. csoportba 38 betegünk volt sorolható, ez 35,5%-nak felel meg. Mississippi II. csoportba 52 betegünk tartozott, ami eseteink csaknem felét (48,6%) jelenti, míg a legkisebb hányadot, 17 beteggel (15,9%) a Mississippi III. csoportba sorolható terhes asszonyaink képezték. 25
4. táblázat HELLP szindrómás betegeink számának alakulása a Mississippi beosztás alapján (n=107) Mississippi beosztás Eset Százalék Mississippi I. 38 35,5% Mississippi II. 52 48,6% Mississippi III. 17 15,9% Összesen 107 100% Szüléskor az átlagos gestatiós kor 31 (±4) hét volt. Legkésőbb a 39. héten jelentkezett a tünetegyüttes (két esetben), legkorábban pedig a 19. héten (egy esetben) észleltük a szindróma tüneteit. A betegek terhességi kor szerinti megoszlását a 2. és 3. ábra mutatja. A kórkép leggyakrabban a 28. és 32. hét között alakult ki (44%). A 28. hét előtt jelentkezett az esetek 21%-a. Az előző két adatból következik, hogy a szindróma eseteink 65%-ában a 32. terhességi hét előtt kialakult. A 32. terhességi hetet betöltött betegeink mindössze 35%-ot tettek ki, közülük öt alkalommal (4,6%) igazoltuk a HELLP szindrómát a 37. hét után. Mindezekből adódik, hogy a HELLP szindróma 95%-ban koraszüléssel társult anyagunkban. 2. ábra A betegek gestatiós hetek szerinti megoszlása (n=107) Esetszám 12 10 8 6 4 2 1 4 1 5 6 5 9 10 8 8 12 8 11 6 7 2 1 2 0 19 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 Gestatiós hét 26
3. ábra HELLP szindrómás betegeink terhességi kor szerinti megoszlása (n=107) 34,9% 20,8% < 28. hét 28-32. hét >32. hét 44,3% 6.2. Betegeink klinikai adatai Betegeink átlagos életkora 28 (±5) év volt. A legfiatalabb beteg 14, a legidősebb 43 éves volt. A terheseink testsúlya mindhárom csoportban 71 (±12) kg körüli volt. A III. csoportban volt az átlagos testsúly a legnagyobb, de nem találtam szignifikáns különbséget az egyes csoportok között (5. táblázat). A betegség az esetek 60%-ában először szülő nőkön jelentkezett. Az ikerterhességek aránya 6,5%-os volt. A 107 terhességből 3 in vitro fertilisatio útján fogant és 1 esetben homológ inseminatióval. Intrauterin elhalást 3 esetben diagnosztizáltunk. A tünetegyüttes az esetek 90%-ában a szülés előtt, 10%-ában a terhesség befejezése után (postpartum HELLP szindróma) alakult ki. 27
5. táblázat A HELLP szindrómás betegek felvételi adatai (átlag ±SD) Mississippi I. Mississippi II. Mississippi III. Szignifikancia n=38 n=52 n=17 Életkor (év) 29±4 28±6 30±6 NS Minimum 19 14 19 Maximum 39 43 39 Testsúly (kg) 70±11 72±14 76±10 NS Minimum 45 51 61 Maximum 96 116 98 Primipara 21 (55,3%) 32 (62,7%) 11 (64,7%) NS Terhességi hét 31±5 32±4 30±3 NS Minimum 19. hét 25. hét 23. hét NS Maximum 39. hét 37. hét 36. hét NS: nem szignifikáns SD: standard deviatio A felvételkor mért vérnyomásokból látszik, hogy a legalacsonyabb átlagos érték (149/97 ill. 152/98 Hgmm) a Mississippi I. és II. csoportban volt található, a legmagasabb átlagos érték (161/102 Hgmm) viszont a Mississippi III. csoportban, mind a systoles, mind a diastoles vérnyomás tekintetében (6. táblázat és 4. a-b-c ábra). A pulzusszámot illetően nincs szignifikáns különbség a három csoport között, a felvételkor mért érték 80/min körüli volt. A szórás mind a vérnyomás, mind a pulzus vonatkozásában a M-III. csoportban volt a legnagyobb. 28
6. táblázat A felvételi vérnyomás és a pulzus alakulása a három csoportban (átlag±sd) Mississippi I. Mississippi II. Mississippi III. p n=38 n=52 n=17 Átlagos felvételi systoles vérnyomás (Hgmm) 149±20 152±21 161±30 NS Maximum 200 220 220 Átlagos felvételi diastoles vérnyomás (Hgmm) 97±13 98±17 102±16 NS Maximum 130 160 140 Átlagos felvételi pulzus értékek (/min) 86±9 83±10 86±19 NS NS: nem szignifikáns SD: standard deviatio 29
4. ábra A systolés (a) és diatolés (b) értékek, valamint a pulzus (c) alakulása felvételkor az egyes súlyossági csoportokban (a medián, interkvartilis tartomány és a minimum, maximum értékek feltüntetésével) 300 200 200 100 100 RRsyst (Hgmm) M-I. M-II. M-III. Mississippi beosztás RRdiast (Hgmm) M-I. M-II. M--III. Mississippi beosztás a: felvételi systolés vérnyomás b: felvételi diastolés vérnyomás 140 120 100 80 60 40 20 P/min (H M-I. M-II..M-III Mississippi beosztás c: felvételi pulzusszám Klinikai tünetek Betegeink közel 90%-ában praeeclampsia igazolható volt (proteinuria 91%, oedema 83%, hypertonia 82%). A praeeclampsia jelei mellett vezető tünet volt az általános rossz közérzet (77%), az epigastriális fájdalom (68%), a hányinger, hányás (44%). A gastrointestinalis panaszok mellett a praeeclampsiából eredő tünetek is gyakoriak voltak anyagunkban. Így a fejfájás (44%), a látászavar (19%), az élénkebb reflexek (36%). 30
Icterust ritkán, a betegségnek már igen előrehaladott formáiban észleltünk (6%). Eclampsia a terhesség befejezése előtt 5 (5%) esetben jelentkezett (7. táblázat). 7. táblázat A felvételi tünetek százalékos megoszlása az egyes súlyossági csoportokban Mississipppi I. Mississipppi II. Mississipppi III. p Összesen n=38 n=52 n=17 Proteinuria 34 (90%) 46 (89%) 17 (100%) NS 91% Oedema 31 (82%) 43 (83%) 15 (88%) NS 83% Hypertonia 29 (76%) 43 (83%) 16 (94%) NS 82% Fejfájás 17 (46%) 25 (48%) 5 (29%) NS 44% Fokozott reflexingerlékenység 13 (34%) 20 (39%) 5 (29%) NS 36% Látászavar 9 (24%) 9 (17%) 2 (12%) NS 19% Dyspnoe 3 (8%) 3 (6%) 2 (12%) NS 8% Eclampsia 3 (8%) 2 (4%) 0 NS 5% Rossz közérzet 28 (74%) 39 (75%) 15 (88%) NS 77% Epigastrialis fájdalom 27 (73%) 36 (69%) 9 (53%) NS 68% Hányinger, 19 (51%) 23 (44%) 5 (29%) NS 44% hányás Icterus 3 (8%) 3 (6%) 0 NS 6% NS: nem szignifikáns A praeeclampsia tünetei (proteinuria, hypertonia) magasabb arányban (közel 90%-ban) voltak jelen a III. csoportban, de a különbség nem szignifikáns. Ugyanakkor a praeeclampsiával együtt járó szubjektív tünetek sűrűbben jelentkeztek a Mississippi I. és II. csoportban (fejfájás 46-48% vs. 29%; fokozott reflexingerlékenység 34-38% vs. 29%; látászavar 24-17% vs. 12%), ami adódhat abból, hogy a kórkép hirtelen, gyorsan progrediálva alakul ki. A dyspnoe magasabb arányú (12% vs. 8-6%) a III. csoportban, 31