A praenatalis diagnosztika jelentősége a veleszületett rekeszsérv perinatalis ellátásában Doktori értekezés Dr. Harmath Ágnes Éva Semmelweis Egyetem Klinikai Orvostudományok Doktori Iskola Témavezető: Hivatalos bírálók: Szigorlati bizottság elnöke: Szigorlati bizottság tagjai: Dr. Papp Zoltán egyetemi tanár Dr. Ertl Tibor egyetemi tanár Dr. Balogh Lídia egyetemi docens Dr. Machay Tamás egyetemi tanár Dr. Kisida Elek egyetemi magántanár Dr. Verebély Tibor egyetemi tanár Budapest 2007
TARTALOMJEGYZÉK TARTALOMJEGYZÉK... 2 RÖVIDÍTÉSEK JEGYZÉKE... 3 BEVEZETÉS... 4 TÖRTÉNETI ÁTTEKINTÉS...5 FEJLŐDÉSTAN...7 KÓREREDET...10 EPIDEMIOLÓGIA...12 DIAGNOSZTIKA...14 Praenatalis diagnózis... 14 Postnatalis diagnózis... 16 DIFFERENCIÁL-DIAGNÓZIS...17 Congenitalis cysticus adenomatoid malformatio... 18 Bronchopulmonalis sequestratio... 20 Veleszületett izolált hydrothorax... 23 CÉLKITŰZÉSEK... 25 BETEGANYAG ÉS MÓDSZER... 26 EREDMÉNYEK... 30 a./ Prae- és postnatalisan eltérő diagnózist adó esetek...31 b./ A diagnózis felállításának ideje praenatalisan diagnosztizált esetekben...32 c./ Postnatalisan diagnosztizált esetek...35 d./ Anyai életkor a diagnózis felállításakor...35 e./ Társuló rendellenességek...38 f./ A terhesség kimenetele...42 g./ Szülésvezetés módja...46 h./ Postnatalis ellátás Klinikánkon...51 i./ Műtétre került betegek adatai...57 j./ A mellkasban elhelyezkedő szervek...59 k./ A rendellenesség oldal szerinti megoszlása...63 l./ Nemek szerinti megoszlás...64 MEGBESZÉLÉS... 66 KÖVETKEZTETÉSEK... 93 GYAKORLATI KÖVETKEZTETÉSEK, AJÁNLÁSOK... 96 ÖSSZEFOGLALÁS... 97 IRODALOMJEGYZÉK... 101 SAJÁT PUBLIKÁCIÓK JEGYZÉKE... 122 KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS... 128 KÖZLEMÉNYEK MÁSOLATAI... 129 2
RÖVIDÍTÉSEK JEGYZÉKE AFP BMI CCAM CT CVR DSPC ECMO EGF ELAM-1 ELSO EXIT FETO FGF FRC HFOV ICAM-1 IGF ino LHR MRI PLUG RSV Shh SIMV SP-A TGF-α VCAM-1 VEGF alfa-fetoprotein anyai testtömeg index congenitalis cysticus adenomatoid malformatio computer tomographia cystic adenomatoid malformation volume ratio telítettlen foszfatidil-kolin extracorporeal membrane oxygenation epidermalis növekedési faktor endothelialis leukocyta adhaesiós molekula-1 Extracorporeal Life Support Organization ex-utero intrapartum treatment fetoscopos tracheaocclusió fibroblastnövekedési faktorok funkcionális reziduális kapacitás high-frequency oscillatory ventilation intracellularis adhaesiós molekula-1 inzulinszerű növekedési faktor inspired NO lung-to-head ratio magnetic resonance imaging Plug the Lung Until it Grows respiratory syncytial virus sonic hedgehog syncronised intermittent mechanical ventilation surfactant protein-a transforming growth factor alfa vascularissejt adhaesiós molekula-1 vascularis endothelialis növekedési faktor 3
BEVEZETÉS Az elmúlt évtizedekben a magzati fejlődési rendellenességek, így a veleszületett rekeszsérv felismerésében figyelemre méltó változás történt. Az ultrahangtechnika fejlődése lehetővé tette a magzati anatómiai és élettani ismeretek bővülését. Az egyre részletgazdagabb vizsgálati módszerek elterjedése, a növekvő szakmai és gyakorlati tapasztalattal együtt biztosítja, hogy a rendellenességek már a terhesség korai időszakában felismerésre kerüljenek. A veleszületett rekeszsérv és a differenciáldiagnosztikai problémát jelentő, nem cardialis eredetű mellkasi elváltozások, mint a congenitalis cysticus adenomatoid malformatio, a bronchopulmonalis sequestratio, a magzati hydrothorax, bár embriológiai hátterük különböző, az azonos hatásmechanizmus révén súlyos következményekkel járhatnak a magzati fejlődést és a perinatalis kimenetelt illetően. Befolyásolják a magzati tüdő normális fejlődését, a környező tüdőszövet kompressziója révén tüdőhypoplasia kialakulásához vezethetnek. A nagy elváltozások a mediastinum áttolódását, az ellenoldali tüdő hypoplasiáját, a szív és nagyerek kompressziója révén non-immun hydrops syndroma kialakulását idézhetik elő, valamint polyhydramnion kialakulásához vezethetnek. A korai praenatalis diagnózis a megfelelő kiegészítő vizsgálatokkal lehetővé teszi az esetleges társuló egyéb fejlődési rendellenességek, kromoszóma-eltérések igazolását. A praenatalis vizsgálatok során a diagnózis felállítása mellett cél a prognózis minél pontosabb megítélése. A házaspárok a fenti adatok ismeretében, korai diagnózis esetén, a genetikai tanácsadáson hallottakat mérlegelve dönthetnek a terhesség további sorsáról. Az értekezés fő tárgya a veleszületett rekeszsérv, valamint egyes nem cardialis intrathoracalis elváltozások, mint differenciál-diagnosztikai problémát jelentő kórképek. Magyarországon először került feldolgozásra nagy beteganyagon a mellkasba herniálódott szervek elhelyezkedése, teljes részletességgel a társuló rendellenességek megoszlása, a várható túlélési arány. Mindezen adatok elengedhetetlenül szükségesek a házaspárok teljeskörű és részletes felvilágosításához a terhesgondozás során. 4
TÖRTÉNETI ÁTTEKINTÉS A veleszületett rekeszsérv története, történelme mintegy 350 évvel ezelőttre nyúlik vissza. Az első veleszületett rekeszsérvnek véleményezett elváltozás leírása Lazarus Riveriustól (1589-1655) származik egy 24 éves fiatalember véletlen postmortem leleteként. Hasonló leírás olvasható Theophile Bonet (1620-1689) Sepulchretum Sive Anatomica Practica ex Cadaveribus Morbo Denatis című tanulmányában [1]. Sir Charles Holt 1701-ben egy kéthónapos csecsemő boncolása során a talált elváltozásokat így foglalta össze: a gyermek születésétől kezdve nyugtalan volt, légzési nehézségekkel küzdött. A hasüreg megnyitásakor a zsigerek közül épp csak a lép, vesék, a hólyag és a rectum volt látható. A belek és a duodenum nagy része a mellkasban volt megtalálható, a rectum pedig ferde vonalban szállt le az anus felé.. Nagy teret elfoglalva nem maradt hely a tüdő lebenyeinek, ezáltal mind a belégzés, mind a kilégzés nehezített volt. [1]. Giovanni Battista Morgagni (1682-1771) a De Sedibus, Et Causis Morborum Per Anatomen Indagatis Libri Quinique című munkájában, 1761-ben ismerteti a trauma által okozott és a veleszületett rekeszsérvvel kapcsolatos addigi ismereteket, a rekeszsérv több típusát, beleérve az elülső rekeszsérvet is, mely a szakirodalomban azóta is ő nevét viseli (1. kép). A Riverius által leírt fejlődési rendellenességgel kapcsolatban megemlíti, hogy a 1. kép G.B. Morgagni gyomor a mellkas jobb oldalán volt, ahol tüdő nem volt, ami arra utal, hogy ez az állapot születéstől kezdve fennállt [1]. 5
René Theophile Hyacinthe Laënnec (1781-1826) az auscultatio, a sztetoszkóp használatának bevezetésével jelentősen 2. ábra Laennec sztetoszkópja hozzájárult a mellkasi betegségek, így a rekeszsérv klinikai képének megértéséhez (2. ábra). Elsőként vetette fel a kérdést, miszerint megállapított elváltozás esetén nem lenne-e magától értetődő, hogy egy hasfalon ejtett metszésből a beleket visszahúzzuk [1]. Sir Astley Cooper (1768-1841) 1827-ben megjelent tanulmányában (The Anatomy and Surgical Treatment of Abdominal Hernia) ír a veleszületett vagy a rossz konstrukció eredményeként létrejövő sérvről és felhívja a figyelmet a sérvtömlő különböző megjelenési formáira. [1]. 3. ábra V. A. Bochdalek Victor Alexander Bochdalek (1801-1883) prágai anatómiaprofesszor 1848-ban olyan elváltozásról számolt be, amely defektus a rekesz hátsó részén, az ágyéki csigolyáktól lateralisan, az utolsó bordaizom és álborda magasságában helyezkedik el. A nyílás főként háromszög, ritkábban ív, vagy ferde-ovális alakú. Bochdalek úgy vélte, hogy az egyszer már expandált tüdő megfelelő alátámasztást biztosít, ez azonban tévesnek bizonyult (3. ábra) [1]. A következő fontos dátum 1946, amikor a megszületést követő 24 órán belül sikeres műtéti rekonstrukciót végzett R.E. Gross, melynek kapcsán kijelentette, hogy ezen rendellenesség sebészi ellátása elérte azt a szintet, amikor az elváltozás korrekciója függetlenül annak kis méretétől általában lehetséges [1,2]. R.P. Campanale és R.H. Rowland 1955-ban az Annals of Surgery-ben megjelent közleményükben a jelentős mértékű azonos oldali tüdőhypoplasia okaként a mellkasban elhelyezkedő hasi szervek okozta kompressziót tételezték fel. Megfigyelték, hogy 6
azokban az esetekben, amikor a kerülő bélkacsok a mellkasi szerveket az ellenoldal felé diszlokálják, ellenoldali hypoplasia is kialakul [1,3]. Mintegy 10 évvel később igazolódik a terminalis bronchiolusok és alveolusok számának csökkent volta is [1,4]. J. Boix-Ochoa és mtsai (1971), a barcelonai Seguridad Social Gyermekkórház gyermeksebészeti osztályának munkatársai 52 újszülött (a diagnózis felállítására az élet első 36 órájában került sor) adatait elemezték. Rámutattak a sav-bázis háztartás vizsgálat és a vérgázanalízis jelentőségére a prognózis megítélése szempontjából. Hangsúlyozták, hogy a súlyos respiratoricus acidosis, mely a pozitív nyomású lélegeztetést követően nem javul, és a nagyfokú arteriovenosus shunt megléte rossz prognosztikai jel [1,5]. Ezt követően természetesen egyre bővülő patológiai, molekuláris biológiai, genetikai, gyermeksebészeti, neonatológiai és intenzív terápiás ismeretek fejlődésével számos egyéb a veleszületett rekeszsérv kezelésében is fontos eljárás került bevezetésre. Ezek között elsősorban az ECMO (extracorporeal membrane oxygenation) és a felületaktív anyag alkalmazása érdemel említést. Mindkettő a maga nemében jelentős áttörés volt, bár alkalmazásuk körül még napjainkban is megoszlik a szakmai közvélemény. FEJLŐDÉSTAN A testüregek a mesodermából fejlődnek. A rekesz egy elülső és két hátsó telepből fejlődik. Legelőször az elülső telep, a septum transversum jelenik meg a szív alatt haladó haránt sövény formájában. Hátsó széle mögött a hasüreg a ductus pleuroperitonealison keresztül a hasüreg a későbbi mellüreg telepével közlekedik. A plica pleuroperitonealis, a rekesz két hátsó telepéből közép felé növő redő egyre inkább szűkíti a ductus pleuroperitonealist, majd középen összenőve mint membrana pleuroperitonealis teljesen elzárja azt. A septum transversum és a membrana pleuroperitonealis együttesen képezik a rekesz primer kötőszövetes telepét, melybe azután belenő a rekesz izomzata, kialakítva a végleges rekeszt (4,5. ábra) [6]. 7
A rekesz izomelemei mesodermalis eredetűek. A negyedik őscsigolya szelvényből, illetve annak myotomjából vándorolnak le végleges helyükre, magukkal hozva mozgató idegüket, a nervus phrenicust [7]. 4. ábra A rekesz fejlődése sagittalis metszeteken [8] (A rekesz helyzetének változása. A. A 24. napon a septum transversum a III-V. cervicalis segmentum magasságában helyezkedik el. B. 41. nap. C. 52. nap.) 5. ábra A rekesz fejlődése harántmetszeti képben [8] (A. Az ébrény az 5. terhességi hét végén. B. A növekvő pleuroperitonealis membrán C. A pleuroperitonealis membrán egyesült a rekesz elülső telepével. D. Az izomelemek növekedése a rekesz vonalában.) A rekesz kóros fejlődése a tüdő fejlődésére is kihat. A pleuroperitonealis csatorna záródásakor, a 8-10. terhességi héten a tüdő fejlődése a pseudoglandularis szakban van [9-11]. A záródási zavar következtében egyes megfigyelések szerint a 8
bronchialis rendszer oszlása mindkét oldalon, de elsősorban az érintett oldalon csökken. A bronchusok számának csökkenése az acinusok és az alveolusok számának csökkenését eredményezi. Az alveolusok fala megvastagodik, az interstitialis szövet mennyisége növekszik, kifejezetten csökken az alveolaris tér, a gázcsere területe [12,13]. A tüdő fejlődése a saccularis szakaszban megáll [14]. Bargy és mtsai szövettani vizsgálatai ugyanakkor azt mutatták, hogy a növekedés a 26. terhességi hétig normális, majd a terhesség előrehaladtával a tüdőelváltozások először az egyik, majd mindkét oldalon progrediálnak. A tüdő súlyának és az alveolusok számának csökkenése, valamint az érfalak megvastagodása figyelhető meg [15]. Az erek száma csökken, főként az adventitia és a media vastagodik meg, a muscularis réteg pedig ráterjed a kis intraacinaris arteiolákra [12,13,16]. A tüdő fejlődését az epithelialis - mesenchymalis kölcsönhatáson kívül számos regulátor és humorális faktor, valamint mechanikus hatások szabályozzák. Kísérletes modellekben veleszületett rekeszsérv esetén a fibroblastnövekedési faktorok (FGF) közül a 7-es és 10-es faktor, továbbá a sonic hedgehog (Shh), az inzulinszerű növekedési faktor (IGF), az epidermalis növekedési faktor (EGF), a transforming growth factor alfa (TGF-α) és a vascularis endothelialis növekedési faktor (VEGF) hatásának változását figyelték meg. Az Shh kivételével az előbbiekben említett faktorok koncentrációja veleszületett rekeszsérv esetén csökken. Az Shh a normális fejlődéstől eltérően nem a pseudoglandularis szakban, hanem a canalicularis/saccularis periódusban mutat csúcskoncentrációt. A szabályozó faktorok expressziójának változása a korai magzati életben elinduló folyamatról tesz tanúbizonyságot [17-20]. Fontos megjegyezni, hogy a veleszületett rekeszsérv esetén nemcsak a tüdő morfológiai fejlődése, hanem biokémiai érése is károsodik. A szövettani vizsgálatok során a lamelláris testek számának csökkenését figyelték meg, míg a magzatvízben alacsony lecitin/szfingomielin arányt, alacsonyabb telítettlen foszfatidil-kolin (DSPC) és surfactant protein-a (SP-A) szintet mértek [21-23]. Solari és mtsai a glukokortikoidreceptorok számát egészséges újszülöttekhez viszonyítva magasabbnak találták [24]. 9
KÓREREDET A veleszületett rekeszsérv kialakulásának háttere sokat kutatott, de még ma sem tisztázott. A kutatások során az állatkísérletes modellek két csoportját használták fel. A sebészi modellekben bárányoknál a megszületést követően tüdőhypoplasiát, a tüdőfejlődés elmaradását, valamint magas postnatalis mortalitást találtak. Bebizonyították, hogy minél korábban jön létre az elváltozás annál súlyosabb a kialakuló tüdőkárosodás [25-27]. Egy gyomirtószer, a nitrofen (2,4-diklorofenil-p-nitrofeniléter), toxikológiai vizsgálatakor 1981-ben Costlow és mtsai megfigyelték, hogy a praenatalis expozíció egyéb rendellenességek mellett veleszületett rekeszsérvet okoz [28]. Az állatkísérletes modellekben azóta leggyakrabban nitrofennel kezelt állatokat (főként egereket) használnak. A nitrofen az embriológiai vizsgálatokban hasznosnak bizonyult, mivel a fejlődészavar egészen korai időszaka is modellezhető vele [29-31]. Meg kell azonban jegyezni, hogy napjainkig nem ismert olyan teratogén szer, mely emberben veleszületett rekeszsérv kialakulását eredményezné [27]. Az embriológiai vizsgálatok során a veleszületett rekeszsérv kialakulásának okaként számos feltevés látott napvilágot. 1. Az érintett oldali tüdő kóros fejlődése következtében alakul ki a rekeszhiány [27]. 2. A beidegzés károsodása vezet a rekesz fejlődésének zavarához. Az érintett oldalon az idegrostok száma kevesebbnek bizonyult, bár felmerült a lehetőség, hogy ez az ébrény fejlődése során a motoneuronokban bekövetkező programozott sejthalál következménye [27, 32]. 3. A myotubulusok kialakulásának károsodása vékony rekeszizom kialakulásához vezet, mely később az intraabdominalis nyomás következtében átszakad. Más vizsgálatok során azonban a myotubulusok szövettani eltérését nem igazolták [27, 32]. 10
4. A leginkább elfogadott álláspont szerint a veleszületett rekeszsérv a pleuroperitonealis csatorna záródási zavarának következtében alakul ki [27, 33]. A feltételezés szerint a 10. terhességi héten a hasüregbe jutó belek belépnek a pleuroperitonealis csatornába ezzel gátolva annak záródását. Megfigyelték, hogy a rekeszelváltozás legtöbbször a pleuroperitonealis csatornától medialisan helyezkedik el [27, 32]. 5. Az előzőekben említettek ismeretében Allan és Greer újabb hipotézist állított fel [32]. Állatkísérletben igazolták, hogy a pleuroperitonealis lemez fejlődése és beidegzése károsodott. Nem tisztázott, hogy a cervicalis somiták fokozott sejtelhalása okozza-e a myogenesis zavarát, vagy a rekesz amuscularis mesenchymája nem biztosít megfelelő alapot a rekeszizomzat kialakulásához [34, 35]. 6. Az 1940-es években már megfigyelték, hogy A-vitamin-hiány esetén a veleszületett rekeszsérv előfordulási gyakorisága magasabb [36]. Egyre több vizsgálat bizonyítja, hogy a retinoidrendszer károsodása nem csak a veleszületett rekeszsérv, hanem a tüdőhypoplasia és a veleszületett szívfejlődési rendellenességek kialakulásában is szerepet játszik [35, 37-40]. Major és mtsai klinikai vizsgálatban igazolták, hogy veleszületett rekeszsérvben szenvedő újszülöttekben a szérum retinolszintje és retinolkötőfehérje-szintje mintegy fele az egészséges újszülöttekben mért értéknek [41]. 7. A genetikai kutatások során felmerült a lehetőség, hogy a veleszületett rekeszsérv kialakulásának hátterében a 15-ös kromoszóma hosszú karján lévő deléció vagy transzlokáció állhat (15q24-26). Ez a szakasz felelős a cellularis retinolsavkötő fehérje (CRABP-1) szintéziséért [42, 43]. A két utolsóként felsorolt feltevés különösen figyelemre méltó, hiszen ismert a veleszületett rekeszsérvhez társuló fejlődési rendellenességek magas aránya. Ezek a feltevések magyarázatot adhatnak nemcsak a veleszületett rekeszsérv, hanem az egyéb rendellenességek kialakulásának patomechanizmusára is. 11
EPIDEMIOLÓGIA A veleszületett rekeszsérv előfordulási gyakoriságára vonatkozóan változatos adatok találhatók az irodalomban. Tonks és mtsai 10 000 szülésre számítva 3-5 beteget, Eren és mtsai 1,7-5,7 beteget említenek [44,45]. Gosche és mtsai a Bochdalek-típusú sérv gyakoriságát 1/2500 élveszületésnek találták [27]. Egyes szerzők széles határokat adnak meg (1/1800-1/5900 élveszületés) megemlítve, hogy a magas gyakoriság becslésénél a rejtett mortalitást, a spontán vetélést és halvaszületést is figyelembe vették [46-49]. A leggyakrabban szereplő adat az 1/2000-5000 élveszületésre számított gyakoriság [35, 38, 42, 50-64]. A veleszületett rekeszsérvnek alapvetően két formája ismert. A rekeszizom dorsolateralis részén helyezkedik el a lumbocostalis, posterolateralis vagy Bochdalek-típusú rekeszsérv. Az esetek döntő többségében bal oldali, ritkán jobb és még ritkábban mindkét oldali előfordulását figyelték meg (6. ábra). 6. ábra A rekeszsérvek predilekciós helyei [65] A rekeszizom sternalis és costalis eredése között lévő izommentes terület a trigonum sternocostale, melyet savós hártyák zárnak. Igen ritkán (1/1 000 000) alakul ki a parasternalis, retrosternalis vagy Morgagni típusú hernia (6.ábra) [53,65-69]. Morgagni-sérv kialakulását gyakrabban figyelték meg fiúkban. Az esetek 90%-a a jobb oldalon, 8%-a a bal oldalon és 2%-a bilateralisan fordul elő. Sokszor, az esetek 95%- ában, a sérvtömlő megtalálható [70]. 12
A rekeszhiány a centrum tendineum területén is kialakulhat. A rekeszdefectus helyén a hasi szervek felcsúsznak a mellüregbe, posterolateralis sérvvel megegyező tüneket okozva [65]. A leggyakoribb a posterolateralis sérv: az esetek mintegy 90-95%-ában ez az elváltozás figyelhető meg. A többi típus, mint a Morgagni-típusú sérv, a septum transversum defectusa vagy a paraoesophagealis sérv, csak mintegy 2%-ban figyelhető meg [45, 58]. A rekesz fejlődési zavarainak többféle további felosztása is megtalálható az irodalomban. A mellüregbe jutó szervek hashártyaborítása szerint megkülönböztethető hernia (hashártyaborítás van) és defectus (hashártyaborítás nincs) [66]. Más meghatározás szerint, amikor a rekesz egy vékony lemez formájában, sérvtömlőként választja a mellkasi és a hasi szerveket, az elváltozást eventeratiónak nevezhetjük. Az elkülönítés azonban akadémikus, gyakorlati jelentősége csekély. Mindkét esetben, akár van, akár nincs sérvtömlő, a klinikai tünetek megegyeznek, az újszülött sürgős ellátást, az állapot sebészi korrekciót igényel [71]. Az eventeratió, hasonlóan a veleszületett rekeszsérv két leggyakoribb formájához, szintén társulhat egyéb rendellenességekkel [53]. A rekesz ritka előfordulású rendellenessége, a pars sternalis sérv külön csoportot képez [53]. A rekesz elülső, sternalis részének hiánya sokszor komplex rendellenesség (pl. Cantrell-pentalogia: a sternum alsó részének, a rekesz pericardium felé eső területének, a köldök feletti hasfalnak a záródási zavara, melyhez rendszerint ectopia cordis társult szívfejlődési rendellenességgel együtt) részeként fordul elő. [55, 72,73]. A rekeszrelaxatio szintén külön említést érdemel. A rekeszkupola magasan a mellkasba domborodik. Kialakulhat az izomzat fejlődési zavara következtében, de gyakrabban a beidegzés zavara áll a háttérben. Klinikai megjelenése hasonlíthat a posterolateralis sérv klinikai tüneteihez, de sokszor csak az ismétlődő pneumoniák hívják rá fel a figyelmet [67]. A veleszületett rekeszsérv eseteinek 2%-a familiaris. Ezekben az esetekben feltételezik az autoszomális recesszív, valamint többgénes öröklődést. Egyértelmű bizonyíték ugyan nincs, de úgy tűnik, hogy teratológiai tényezők is szerepet játszanak kialakulásában. Ismert tény, mely a kóreredet fejezetben már szerepelt, hogy a peszticidként használt pajzsmirigyhormon-analóg, a nitrofen, rekeszsérvet okoz 13
rágcsálókban. Emberben ez a hatás még nem bizonyított. Egy-egy eset kapcsán felmerült a phenmetrazin és a thalidomid szerepe a veleszületett rekeszsérv kialakulásában [74,75]. Nem hagyható figyelmen kívül a Kóreredet című fejezetben már említett megfigyelés, hogy az A-vitamin hiánya növeli a rekeszsérv kialakulásának esélyét [36]. Waller és mtsai egy retrospektív vizsgálat során összefüggést találtak az anyai testtömeg index (BMI), valamint a veleszületett rekeszsérv kialakulása között. Megfigyelték, hogy ha az anya BMI-je 19 kg/m 2 -nél kisebb volt, az izolált veleszületett rekeszsérv kockázata emelkedett, de a társuló rendellenességek kialakulásának kockázata nem változott. Nem tisztázott azonban az összefüggés a veleszületett rekeszsérv és az alacsony BMI okai (diéta, túlzott fizikai munka, gyógyszerszedés, alultápláltság) között [76]. DIAGNOSZTIKA Praenatalis diagnózis A praenatalis diagnosztika alapja a magzati ultrahangvizsgálat. Az I. (12-13. terhességi hét) és II. (18-19. terhességi hét) szűrővizsgálat elsődleges célja a magzati anatómia megítélése, a fejlődési rendellenességek felismerése. Az ultrahangvizsgálat során a magzat kóros állapotára utaló jel lehet a magzatvíz mennyiségének eltérése, a magzat kényszertartása, egyéb biometriai eltérések, a szervek felépítésének rendellenességei, fejlődési rendellenességre karakterisztikus jelek, a testkontúr eltérései és a magzati szívműködés anomáliái [77]. A veleszületett rekeszsérvre utaló jelek és bizonyos mértékig jelentőségük is már közel két évtizede ismertek [78-84]. Ultrahangvizsgálattal észlelhető elváltozás a mellkasban elhelyezkedő magzati bél, gyomor, máj, valamint a mediastinum eltolódása, ami a magzati tüdő kompresszióját és következményes tüdőhypoplasiát okoz. A máj mellkasi elhelyezkedése esetén az umbilicalis és portalis erek a rekesz felett ábrázolódnak, valamint a gyomor a mellkas hátsó részében ábrázolódik. 14
A magzati élet sajátosságai miatt a tüdőfunkció közvetlen vizsgálatára nincs lehetőség, ezért az ultrahangvizsgálat során észlelt elváltozások utalnak a prognózisra. A hagyományos 2D ultrahangvizsgálat alapján a prognózis megítélésére számos jellemzőt vizsgáltak: a jobb/bal kamra arányát, a tüdő/fej arányát, a tüdőátmérő és a mellkas körfogat arányát, a máj és a gyomor helyzetét, a magzatvíz mennyiségének változását, a mediastinum eltolódását [82, 84-88]. Az 1990-es évek végen az ultrahangtechnika gyors fejlődése egyre több lehetőséget kínált a prognosztikai faktorok meghatározására. Albanese és mtsai a magzati máj helyzetének megítélését, a portalis erek color-doppler-vizsgálattal történő vizsgálatát tekintették elsődlegesnek [87]. Lipshutz és mtsai a magzati tüdő és fej arányát (lung/head ratio, LHR) találták a legérzékenyebb prognosztikai faktornak, melynek kapcsán az ellenoldali tüdő volumenét viszonyították a terhességi kornak megfelelő fejkörfogathoz. Ha az arány meghaladta az 1,4-et, megfelelő III. szintű neonatalis ellátás esetén a prognózist jónak ítélték [85]. Merz és mtsai a tüdőhypoplasia megítélésére a magzati mellkasátmérő és tüdőátmérő arányát mérték. A 20. és 33. terhességi hét között vizsgált 32 magzat adatai alapján azt találták, hogy a tüdőhypoplasia a 24. terhességi hét előtt meghatározható, azonban veleszületett rekeszsérv és hydrothorax esetén az intrathoracalis szervek helyzetének változása akadályozza a pontos mérést, így önmagában a tüdő mérése megbízható módszer [89]. Szintén a mellkasi körfogat és a tüdőátmérő arányának mérését tűzte ki célul egy Japán kutatócsoport. Nakata és mtsai bal oldali rekeszsérves magzatokban csak a jobb tüdőfél és a mellkas arányát mérték. Hét magzat vizsgálata során szignifikánsan magasabb arányt találtak az egészséges magzatokban [90]. Az egyre részletgazdagabb képminőség a számítástechnika fejlődésével további távlatokat nyit a tüdővolumen meghatározására. Egy amerikai kutatócsoport a magzati arteria pulmonalis átmérőjét mérte és hasonlította össze a terhesség befejezését követően a tüdő súlyával. Azokban az esetekben, ahol a terhesség szüléssel végződött az érintett oldali arteria pulmonalis átmérője szignifikánsan kisebbnek bizonyult. A két oldal közötti különbség nagysága pozitív korrelációt mutatott a postnatalis légzéstámogatási és oxigénigénnyel [91]. Ruano irányításával 2004-ben egy francia kutatócsoport számolt be 3D ultrahangkészülékkel végzett vizsgálatairól, melynek során az előbbiekhez hasonlóan alacsonyabb tüdővolument mértek. A 12 magzat/újszülött 15
vizsgálata során az újszülöttkorban meghaltaknál lényegesen kisebb tüdővolument találtak normális fejlődést mutató újszülöttekben mért volumenhez képest [51]. A tüdővolument több kutatócsoport MRI-vel (magnetic resonance imaging) próbálta meghatározni, bár néhányan ennek értékét megkérdelőjelezték [92-94]. Az MRI vizsgálatoknak a tüdővolumen meghatározásán kívül még számos előnyéről beszámolnak. Az ultrahangtól eltérően az anyai túlsúly, az oligohydramnion, vagy polyhydramnion nem zavarja a vizsgálatot. A társuló rendellenességek felismerésében segítséget nyújthat, valamint a máj mellkasi elhelyezkedésének, pontos volumenének meghatározására alkalmas [64, 94-95]. Walsh és munkatársai megfigyelése szerint a máj/mellkas arány (amelyet máj/rekesz arányként adnak meg) prognosztikai értéke jó [94]. Rode és mtsai nem a tüdővolumen, hanem a haskörfogat mérésével végeztek vizsgálatokat. Megfigyelésük szerint a haskörfogat az egészséges magzatokhoz viszonyítva még a máj mellkasi herniatiója esetén sem változott jelentősen, ezért az a terhesség végéig alkalmas a magzati súly becslésére [96]. Rendkívül fontos a magzati kardiológiai ultrahangvizsgálat részben az ismert, az epidemiológiai fejezetben már említett társuló cardialis rendellenességek feltárására, részben a bal kamra méretének, illetve a két kamra egymáshoz viszonyított arányának meghatározására. Felmerült annak a lehetősége is, hogy a bal kamra fejlődésbeli elmaradása összefüggést mutat a mediastinum eltolódásával. Non-immun hydrops syndroma ritkán alakul ki, de az elváltozás jelentősen befolyásolja a kimenetelt. Postnatalis diagnózis A fizikális jelek nagymértékben függenek attól, hogy milyen fokú a hasi szervek mellkasba herniálódása. Gyakran már a születéstől kezdve megjelennek a súlyos légzési elégtelenség tünetei, a dyspnoe, a retractio és a cyanosis. Ha a fejlődési rendellenesség súlyos, az újszülött hasa kicsi és homorú. A sérv oldalán légzési hang nem, esetleg néhány bélhang hallható a későbbiekben. A mellkas röntgenvizsgálata bal oldali sérv esetén a mellkast kitöltő, polygonalis, folyadékkal és gázzal telt bélkacsokat, esetleg gyomrot, míg jobb oldali 16
sérv esetén a mellkasban ábrázolódó májat igazol. A mediastinum az ép oldal felé tolódik. A hasüregben bal oldali sérv esetén csak kevés, gázt tartalmazó bélkacs van [67,97]. Holt és mtsai megfigyelései szerint a mellkasröntgen a diagnózis felállításában, igazolásában jelent segítséget, de a látott kép alapján a prognózis megítélése nem lehetséges [98]. A közlemények egy része a postnatalis, praeoperativ diagnosztikában, különösen solid mellkasi terimék esetén kiemeli más képalkotó eljárások, pl.: a computer tomographia (CT) jelentőségét [70]. DIFFERENCIÁL-DIAGNÓZIS A veleszületett rekeszsérv praenatalis diagnosztikája során a nem cardialis eredetű mellkasi rendellenességek, mint a bronchopulmonalis sequestratio és a congenitalis cysticus adenomatoid malformatio, valamint a veleszületett hydrothorax jelentenek differenciál-diagnosztikai problémát. A veleszületett tüdő rendellenességek elkülönítése az érellátás alapján látszólag egyszerű, mint ahogy ez majd a részletes leírásból kitűnik, azonban sok esetben, mintegy 50%-ban hibrid formában fordulnak elő [99,100]. Clements és Warner 1987- ben a bronchopulmonalis malformatiók fő formáinak kialakulását közös eredetre visszavezető elméletet tett közzé. Szerintük az egész folyamat a bronchialis rendszer és érellátásának függvénye. A korai léghólyagok érellátását a primitív szisztémás rendszerből eredő capillarisok biztosítják. A tüdő fejlődésével ezek a capillarisok visszafejlődnek és az artéria pulmonalis biztosítja a vérellátást. A fejlődési folyamat különböző időben és területen bekövetkező zavara vezet az egyes formák vagy a hibrid elváltozás kialakulásához [101,102]. Mindezek ismeretében Achiron és mtsai 2004-ben a magzati tüdőfejlődési rendellenességek új osztályozását, öt csoportba sorolását (tüdőagenesia; normális tüdőszerkezet rendellenes érellátással; kóros tüdőszerkezet normális vagy rendellenes érellátással és vegyes forma) javasolta [99]. 17
CONGENITALIS CYSTICUS ADENOMATOID MALFORMATIO A congenitalis cysticus adenomatoid malformatio a tüdő hamartomája, mely rendszerint csak az egyik oldalon és az egyik tüdőlebenyt érintően fordul elő. A magzati mellkasi elváltozások több mint 80%-a congenitalis cysticus adenomatoid malformatio, melynek gyakorisága 1/25 000-35 000-re tehető [103,104]. Etiológiája ismeretlen. Feltehetően a bronchusrendszer fejlődésének az 5-6. terhességi héten, a terhesség 35-50. napján történő változása eredményezi, melyhez a mesenchymalis elemek túlburjánzása társul [105,106]. A terminalis bronchiolusok túlzott növekedése, az alveolaris növekedés gátlása jellemzi [107,108]. A patogenezisben úgy tűnik, hogy a csökkent apoptozis is szerepet játszik [109]. Kialakulását az epithelium és a mesenchyma kölcsönhatására épülő, FGF-7 által irányított folyamatok változása befolyásolja [110,111]. Számos felosztása létezik. A klasszikus, a mai napig legtöbbször használt szövettani felosztását, melynek használata nagy körültekintést igényel, Stocker és mtsai a Human Pathology hasábjain közölték 1977-ben [112]. A cysta átmérőjétől (2 cm-nél nagyobb, 1 cm-nél kisebb vagy cystákat nem tartalmazó képlet) és a szövettani feldolgozás során talált meghatározó sejtcsoportoktól függően (bronchialis, bronchiolaris vagy bronchiolaris/alveolaris) három csoportba sorolták az elváltozást. Az I. és III. típus gyakran vezet a mediastinum eltolódásához, a II. és III. típus az eredeti közleményben rossz prognózisú elváltozásként szerepel. Később új beosztás készült, melyben az eredettől (trachealis, bronchialis, bronchiolaris, bronchiolaris/alveolaris vagy alveolaris/distalis acinaris eredet) függően öt alcsoport szerepel [108]. Adzik és mtsai a fő anatómiai és ultrahangos eltérések alapján módosították az eredeti felosztást [113]. A microcystás elváltozás (a cysták átmérője <5mm) sokkal tömörebbnek ábrázolódó solid, nagy kiterjedésű képlet, melynek prognózisa rosszabb a macrocytás formáénál (7,8. ábra). A 12. terhességi héten végzett ultrahangvizsgálat során a diagnózis már felállítható. Jellegzetes a kísérő mediastinalis eltolódás, sok esetben társul polyhydramnion [114-116]. A nagy és atípusos veleszületett 18
tüdőelváltozások anatómiai és szöveti meghatározásához az MRI vizsgálat hasznos segítséget nyújt [117]. A congenitalis cysticus adenomatoid malformatio igen változatos viselkedést mutat. Az intrauterin életben néhány nagy elváltozás méretbeli csökkenése, eltűnése is megfigyelhető. Mások mérete nem változik, vagy éppen növekedésnek indul esetleg a környező szövetek, szervek kompressziójához, esetenként hydrops syndromához vezet [103]. Az esetek kb. 6%-a mutat növekedést, míg kb. 6-43%-ban méretbeli csökkenés, vagy a terime intrauterin felszívódása figyelhető meg. A felszívódásnak látszó folyamat azonban nem szükségszerűen jelenti a primer elváltozás teljes eltűnését. Általában a jellemző elváltozás megmarad, ezért a képalkotó eljárásokkal, elsősorban computer tomographiás vizsgálattal, történő postnatalis vizsgálat elengedhetetlen. B B A A C 7. ábra 8. ábra Magzati ultrahang felvétel, horizontalis metszet. Bal oldali a szívet diszlokáló, cysticus szerkezetű terime. Congenitalis cysticus adenomatoid malformatio II típus (A. CCAM, B. szív, C. gerinc) C Magzati ultrahang felvétel, horizontalis metszet. Bal oldali szivet diszlokáló, homogen szerkezetű, hyperechogén terime (A). Congenitalis cysticus adenomatoid malformatio III típus (microcystás forma) (B. szív, C. gerinc) A diagnózis felállítását követően a congenitalis cysticus adenomatoid malformatio ultrahanggal mért volumene és a fejkörfogat terhességi kor szerint korrigált aránya (CVR) jó prognosztikai lehetőségnek bizonyul. Magas kockázatú esetekben, ha a CVR 1,6 és az elváltozás macrocystás jellegű, rendszeres, heti 2-3 alkalommal történő 19
kontroll ultrahangvizsgálat szükséges. Kisebb tüdőelváltozások (CVR < 1,2) hetenkénti nyomon követése elegendő [118]. Más elváltozások, mint a cardialis funkció, a mediastinumeltolódás, a placenta megvastagodása, az amnion folyadék mennyiségének meghatározása, valamint az arteria umbilicalis és a ductus venosus áramlásának mérése rendszeresen szükséges. Kromoszóma-rendellenességgel vagy más szervrendszer (szívérrendszer, kiválasztó rendszer vagy gastrointestialis rendszer) eltérésével való társulása ritka [103,111,119]. Praenatalis kezelése vitatható, bár számos lehetőség áll rendelkezésre. A macrocystás elváltozások aspirálhatók, magzati sebészeti eljárással eltávolíthatóak, vagy thoracoamnialis shunt helyezhető be. A microcystás elváltozások kimetszhetőek, vagy percutan lézer-kezeléssel eltávolíthatóak [120]. Monni és mtsai megfigyelése szerint azonban a magzati sebészeti beavatkozások a hagyományos kezelési stratégiához viszonyítva a túlélés tekintetében jelentős javulást nem eredményeztek [107]. Nonimmun hydrops syndroma kialakulása, a placenta megvastagodása, a polyhydramnion gyors progressziója, súlyos mediastinumeltolódás, vagy a rekesz eversiója a rossz prognózis lehetőségét vetítik előre [103]. A tünetmentes újszülöttek sebészi kezelése kérdéses. Néhány szerző az onkológiai szempontokat figyelembe véve még tünetmentes esetben is javasolja a cystás tüdőelváltozások eltávolítását, míg mások csak a tüneteket, légzészavart okozó esetekben mérlegelik a sebészi beavatkozás lehetőségét [106,121]. BRONCHOPULMONALIS SEQUESTRATIO A bronchopulmonalis sequestratióról, mint járulékos tüdőlebenyről először Rokitansky ír 1861-ben. Pryce 1946-ban említi először az elváltozást pulmonalis sequestratio néven [120]. A congenitalis bronchopulmonalis sequestratio olyan elváltozás, amikor rendellenes arteriával rendelkező, a tracheobronchialis rendszerrel nem kommunikáló, nem funkcionáló tüdőrészlet fejlődik ki (9. ábra). A vénás visszaáramlás mind a pulmonalis, mind a szisztémás rendszer felé lehetséges. A szisztémás rendszerbe jutó, rendszerint az extralobaris sequestratumból származó erek a 20
vena cava inferiorba (10. ábra), a vena azygosba vagy portalis venákba szájadzanak. A vena pulmonalisba az intralobaris sequestratumból érkező erek vezetődnek. A rendellenes vérellátás nagy bal-jobb shunt-öt, cardialis elégtelenséget eredményezhet. A bronchopulmonalis sequestratio a visceralis pleurához és a normál tüdőszövethez való viszonya alapján két formára osztható. Intralobaris sequestratio esetén az ép és sequestrált tüdőszövet közös pleuraborítással rendelkezik, míg extralobaris sequestratiónál a kóros tüdőszövetnek saját mellhártyaborítása van. Az elváltozás rendszerint a rekesz felett helyezkedik el, de néhány esetben infradiaphragmaticus előfordulásról is beszámoltak. Kissé gyakrabban fordul elő fiúkban és a bal oldalon [103,122,123]. B A A C 9 ábra 10. ábra Magzati ultrahangvizsgálat, horizontális metszet. Hyperechogén képlet a bal alsó lebenyben (A). Sequestrationak megfelelően érképletek láthatók (B. szív, C. gerinc) Magzati ultrahangvizsgálat, frontális metszet. A szisztémás keringésből származó nagy erek láthatóak a sequestratumban (A) A praenatalis diagnózis alapja az ultrahangvizsgálat során látható echodens, homogén vagy microcystás képlet a mellkas alsó segmensében vagy a has felső régiójában, melyhez az aortából eredő rendellenes arteria vezet. Fontos elkülöníteni a pulmonalis sequestratiót (11. ábra) a congenitalis cysticus adenomatoid malformatiótól (8. ábra), nemcsak a szülők felvilágosítása, a genetikai tanácsadás, hanem a postnatalis ellátás megtervezése szempontjából is. Ruano és mtsai szerint a 3D power-doppler- 21
ultrahangvizsgálat segítséget jelent a magzati malformatiók pontos meghatározásában, a kanyargós tápláló artériás rendszer feltérképezésében [123]. A congenitalis cysticus adenomatoid malformatión kívül társuló rendellenességként tracheooesophagealis fistula, oesophagusdiverticulum vagy duplicatio, neuroentericus cysta, szív-érrendszeri rendellenesség, veleszületett rekeszsérv, vese- és központi idegrendszeri eltérések, valamint a vázizomrendszer rendellenességei fordulhatnak elő. Néhány esetben hydrops fetalist, hydrothoraxot, polyhydramniont, valamint a placenta megvastagodását is megfigyelték, de ezekben az esetekben a prognózis rossz, halvaszületés, korai neonatalis halálozás várható [103, 122]. Az elváltozás a tápláló erek elzáródása következtében spontán regressziót mutathat a harmadik trimeszterben, de a tüdőben észlelt ultrahangeltérés eltűnése, hasonlóan a congenitalis cysticus adenomatoid malformatiónál leírtakhoz, nem jelenti feltétlenül az elváltozás gyógyulását is [124]. A nem regrediált elváltozás a postnatalis mellkasröntgen-felvételen jól elhatárolódó képletként ábrázolódik (12. ábra). Lobectomia vagy angiographia során embolisatio végezhető [123,125,126]. B A C 11. ábra Magzati ultrahangvizsgálat, horizontalis metszet. Kis hyperechogen képlet (A) mellkas jobb oldalán, mely a szív enyhe dislocatióját okozza (B. szív, C. gerinc) 12. ábra Antero-posterior irányú mellkas röntgenfelvétel. A jobb oldali rekesz felett terime ábrázolódik (nyilal jelölt képlet). A sebészi és szövettani diagnózis sequestratum 22
VELESZÜLETETT IZOLÁLT HYDROTHORAX A magzati hydrothorax előfordulási gyakorisága terhességre számítva 1/15 000, születésre számítva 1/10 000 [114, 127, 128]. A veleszületett chylothorax a primer hydrothorax speciális formája, melyben nyirok halmozódik fel a mellüregben. A folyadékgyülem egy vagy kétoldali lehet. Az egyoldali folyadékgyülem általában a két oldalon egyforma gyakorisággal fordul elő, eredete általában egy primer okra vezethető vissza. A kétoldali folyadékgyülem egyéb társuló rendellenesség miatt másodlagosan alakul ki vagy hydrops syndroma részeként jelentkezik [114]. Ultrahangvizsgálattal a hydrops syndroma és az izolált hydrothorax elkülöníthető. A chylothorax diagnózis csak a folyadék citológiai és biokémiai vizsgálata után állítható fel. A veleszületett chylothorax gyakrabban fordul elő fiúkban és a jobb oldalon [129]. A pleuralis folyadékgyülem kialakulásának pontos mechanizmusa nem ismert. A primer magzati folyadékgyülemet úgy tűnik, hogy a vena cava elzáródása okozta csökkent vénás visszaáramlás, a szív kompressziója és a következményesen kialakuló alacsony perctérfogat eredményezi [127]. Különösen a fejlődés korai szakában kialakuló formánál, a folyadék okozta kompresszió miatt tüdőhypoplasia jön létre. Magzati mellkasi folyadékgyülem a tüdő fejlődési rendellenességeihez (pl. cysticus adenomatoid malformatio, tüdősequestratio) vagy veleszületett szívbetegségekhez társulva is kialakulhat. A folyadékgyülem kórismézését követően adenovírus, Parvovírus B19, cytomegalovirus okozta intrauterin infectio lehetőségének kizárása javasolt. Előfordul, hogy a magzati ultrahangvizsgálat során infectióra utaló jelek ábrázolódnak. Mellkasi folyadékgyülem társulhat kromoszóma-rendellenességekhez (pl.: 21-es trisomia, X- monosomia), ezért a kivizsgálás részeként citogenetikai vizsgálat elvégzése is javasolt [114,127,128]. A praenatalis ellátás a folyadékgyülem eredetétől függően igen változó. Kis mennyiségű, átmeneti folyadékgyülem sorozatos kontroll ultrahangvizsgálat mellett tolerálható. Nagy hydrothorax esetén thoracocentesis vagy thoracoamnialis shunt behelyezése jöhet szóba. Első lépésként az egyszeri thoracocentesis javasolt, részben az esetleges spontán felszívódás miatt, részben, mert az így nyert folyadék segíthet 23
tisztázni a kialakulás pontos okát. Shunt behelyezése a 32. terhességi hétnél fiatalabb magzatoknál javasolt, azonban az esetek 26%-ában szövődmény (magzati halál, a shunt elzáródása vagy elmozdulása) fordult elő [114]. Az esetek döntő többségében a beavatkozásra a második trimeszterben kerül sor a magzati hydrops és tüdőhypoplasia kialakulásának megelőzésére [127]. A halálozásra vonatkozó adatok széles határok között változnak. Kezeletlen esetekben az összes esetet figyelembe véve a kórkép mortalitása 25-53% között változik. Progresszió, vagy hydrops syndroma kialakulása esetén a halálozás a 76%-ot is elérheti. Spontán regresszióról 9-22%-ban számolnak be, 100%-os túlélés mellett [114,128]. 24
CÉLKITŰZÉSEK Az értekezésben a Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar I. Sz. Szülészeti és Nőgyógyászati Klinika adatbázisában az elmúlt 15 évben szereplő azon magzatok és újszülöttek rendelkezésre álló adatainak feldolgozása során, ahol a diagnózis veleszületett rekeszsérv volt, az alábbi célkitűzéseket fogalmaztam meg: 1. Milyen gyakorisággal okoztak diagnosztikus nehézséget a nem cardialis eredetű mellkasi rendellenességek (congenitalis adenomatoid malformatio, bronchopulmonalis sequestratio)? 2. Milyen arányban került felismerésre a terhességi kor függvényében az elváltozás, milyen az oldal szerinti megoszlás aránya eseteinkben? 3. Melyek a leggyakrabban előforduló társuló rendellenességek veleszületett rekeszsérv esetén? 4. Mennyiben kórjelző a polyhydramnion izolált veleszületett rekeszsérv esetén? 5. Hogyan alakult a terhesség kimenetele, változott-e a túlélés aránya a diagnosztika és a kezelési lehetőségek bővülésével az elmúlt másfél évtizedben, befolyásolja-e a rekeszsérv oldal szerinti elhelyezkedése a túlélést? 6. Mely szervek herniálódnak leggyakrabban a mellkasba, és azok hogyan befolyásolják a túlélést? 7. Szerepet játszik-e a túlélés alakulásában a szülésvezetés módja, a születési súly, a születéskor betöltött terhességi kor? 8. Mennyiben utal az Apgar érték a várható túlélésre, és mutat-e összefüggést a szülésvezetés módjával, befolyásolja-e a szülésvezetés módja a korai (24 órán belüli) postnatalis halálozást? 9. Milyen hatást gyakorolt az elmúlt 15 év neonatalógiai fejlődése a postnatalis ellátásra klinikánk gyakorlatában? 10. Szerepet játszik-e az anyai életkor és a magzat neme a veleszületett rekeszsérv kialakulásában? 25
BETEGANYAG ÉS MÓDSZER A Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar I. Sz. Szülészeti és Nőgyógyászati Klinika adatbázisából 1990. július 1. és 2005. június 30. között azokat az eseteket gyűjtöttem össze, ahol diagnózisként veleszületett rekeszsérv szerepelt. A nem cardialis eredetű mellkasi rendellenességek, mint differenciál - diagnosztikai kórképek kerültek említésre. A Genetikai Tanácsadás adatbázisában szereplő adatokból figyelmen kívül hagytam azokat az eseteket, ahol a házaspár az anamnézisben szereplő beteg magzat vagy újszülött miatt a tervezett terhesség kockázatának megítélése céljából kereste fel klinikánkat. A veleszületett rekeszsérv diagnózis miatt a feldolgozott esetek száma 107. A vizsgált esetek két adatbázisból származnak. Az esetek jelentős részét (97 eset) a klinikánk Genetikai Tanácsadásán megjelent várandósok és magzataik adatai képezik. A kisebb betegcsoport (10 eset) azokat az újszülötteket jelenti, akiknek édesanyját a szülés körül észlelt eltérés miatt irányították a klinikára, illetve akiket a megszületést követően észlelt állapotromlás, légzészavar miatt szállítottak a klinika Neonatalis Intenzív Centrumába. A várandósok kóros lelet (ultrahangvizsgálat eredménye, AFP-szint) vagy anyai életkor miatt keresték fel a tanácsadást. A genetikai tanácsadás Magyarországon hét centrumban, területi elv szerint történik. A klinikát elsősorban budapesti, valamint Fejér, Komárom, Nógrád és Pest megyében élő várandósok keresik fel, de az egész ország terültéről érkeznek az ambulanciára betegek. A diagnózis végleges felállítására minden esetben a klinikán került sor. Az ultrahangvizsgálat ATL Ultramark 9 (Bothell, Washington, USA) és GE Voluson 730 (Fairfield, Connecticut, USA) gépeken történt linear array, 5-7,5 MHz transducer használatával. Az ultrahangvizsgálat során észlelt elsődleges eltérések közé a magzati 26
máj, bél vagy gyomor mellkasi elhelyezkedését soroltam. A vizsgálat a továbbiakban kiterjedt a rekesz vonalának, a mediastinum helyzetének megítélésére, a magzatvíz mennyiségének meghatározására, valamint az esetlegesen társuló rendellenességek felismerésére (13, 14. ábra). B C B A B A D C D 13. ábra 14. ábra Magzati ultrahangvizsgálat, parasagittalis metszet. A peritoneum mellkasi herniatiója (A) és hydrothorax (B. rekesz, C. hiatus, D. gerinc) Magzati ultrahangvizsgálat. Hanyatt fekvő magzat median sagittalis metszet. A rekesz hátsó része hiányzik. A gyomor a szív mögött ábrázolódik (A. rekesz, B. szív, C. gyomor, D. gerinc) A diagnózis felállítását követően magzati kardiológiai ultrahangvizsgálatra, kontroll ultrahangvizsgálatokra és genetikai tanácsadásra került sor. A genetikai tanácsadás során javasolt a magzati karyotypus meghatározás, melyre genetikai amniocentesist (GAC) követően kerülhet sor. A magzatvízsejtekből citogenetikai (kromoszóma), biokémiai és molekuláris genetikai vizsgálat is végezhető. A tanácsadás során a házaspárok minden esetben felvilágosítást kaptak a klinikai szülés előnyeiről. Azokban az esetekben (2 eset), amikor a szülés más intézetben történt, a szülés módjára, a magzat/újszülött sorsára vonatkozó kérdőív adatai kerültek felhasználásra. Néhány esetben (3 eset) a terhesség kimeneteléről adat nem állt rendelkezésemre, de a biztos praenatalis diagnózis ismeretében ezek az esetek is feldolgozásra kerültek. A megszakítással végződött esetekben feldolgoztam a fetopatológiai adatokat. A szüléssel végződött esetekben csak a közvetlen perinatalis ellátás történt a klinika neonatalis intenzív osztályán. A stabilizálást követően, amennyiben műtétre kerülhetett 27
sor, az újszülöttek gyermeksebészeti centrumba kerültek, perioperativ ellátásuk és túlélés esetén további gondozásuk ott történt. A műtét a perinatalis ellátás tárgyköréhez sorolható, azonban a műtéti megoldás annak speciális gyermeksebészeti vonatkozásai miatt jelen értekezésben nem került feldolgozásra. 15. ábra 16. ábra Antero-posterior irányú mellkas röntgenfelvétel. A bal mellkasfélben vékonybélkacsok ábrázolódnak Antero-posterior irányú mellkas röntgenfelvétel. Jobb oldali, sérvtömlővel rendelkező rekeszsérv A postnatalisan felismert esetekben már a szülőszobai ellátás során a sajkaszerű, a mellkas vonala alatt elhelyezkedő has, a mellkas feletti hallgatódzási eltérés, a megszületést követően észlelt légzészavar felhívta a figyelmet az elváltozás lehetőségére. A diagnózis végleges felállítására az intenzív osztályon készített mellkas röntgenfelvétel alapján került sor. Bal oldali elváltozás esetén (15. ábra) a vékonybelek, illetve egyes esetekben a gyomor, míg jobb oldali elváltozásnál a máj ábrázolódik a mellkasban (16. ábra). A herniálódott szervek pontos felméréséhez a fetopatológiai adatokat, a kórbonctani jegyzőkönyveket, az átadott műtéti leírások adatait használtam fel. A mellkasban elhelyezkedő szervek megítélése kilenc esetben a perinatalis ultrahang- és radiológiai vizsgálat alapján történt. Nyolc esetben a szervek leírása hiányos vagy nem kellően részletes volt. További egy esetben a műtét előtt kialakult pneumothorax miatt a műtétkor a herniálódott szervek pontosan nem voltak megítélhetőek. 28
Túlélőnek tekintettem azokat az újszülötteket, akik a közvetlen perinatalis ellátást követően hazatávoztak az ellátó intézetből. A feldolgozott adatokat a vizsgált időszak két részében (1990. július 1-1997. december 31. és 1998. január 1-2005. június 30.) tovább elemeztem. Az eltelt 15 évben végbement technikai fejlődés az egyre jobb felbontású ultrahangkészülékek, a felületaktív anyag és a nagyfrekvenciás lélegezetés alkalmazásának elterjedése, a műtéti időpont meghatározásának nemzetközi változása -, valamint a diagnosztika és mindegyik társszakma terén az egyre növekvő gyakorlati tapasztalat indokolttá teszi a két időszak összehasonlítását. A társuló fejlődési rendellenességek nagy száma miatt összehasonlítottam az összes beteg és a társuló rendellenességgel is járó betegek egyes adatait: a diagnózis felállításának idejét, az édesanya életkorát, a mellkasba herniálódott szerveket, a túlélést, valamint a rendellenesség oldal és nem szerinti megoszlását. STATISZTIKAI ANALÍZIS Az eredmények abszolút számok, százalékos arány és átlag formájában szerepelnek. A százalékszámításánál a számítás alapját képező adatok (betegszám/betegcsoport), az átlagok számításánál a szélső értékek kerültek zárójelben feltüntetésre. A kategorikus változók csoportok közötti összehasonlítása az egy-egy betegcsoportra jutó kis elemszám miatt Fisher-féle exact próbával történt. Az összehasonlítások során megadtam továbbá a kérdéses változóra vonatkozó esélyhányadost és annak 95%-os konfidencia intervallumát is. Az esélyhányad számításánál a két periódus adatainak összehasonlítása esetén a második periódus adatait viszonyítottam az első periódus adataihoz. A különbséget akkor tekintettem szignifikánsnak, ha a próbák p értéke 0,05 alatt volt. 29
EREDMÉNYEK Retrospektív adatgyűjtést követően az elmúlt 15 évben a klinikán ellátott 107 újszülött/magzat adatait elemeztem. A vizsgált időszak két felében a betegek száma közel azonos, az első hét és fél évben (1990. július 1-1997. december 31.) 51, a második időszakban (1998. január 1-2005. június 30.) 56 beteg szerepel az adatbázisban. Praenatalis ultrahangvizsgálat 96 (44 és 52) esetben történt, 7 esetben a veleszületett rekeszsérv postnatalisan nem igazolódott. Az értekezésben 100 veleszületett rekeszsérves eset adatait dolgoztam fel, melyből a diagnózis felállítására 89 esetben prae- és postnatalisan, 11 esetben postnatalisan került sor. Társuló fejlődési rendellenességet az esetek 71%-ában (71/100) találtam. A rekeszsérv 29 esetben (12 és 17 eset) izolált volt. Izoláltnak tekintettem a rekeszsérvet, ha azt a rendellenességhez mérten átlagosnak mondható tüdőhypoplasián vagy polyhydramnionon kívül egyéb elváltozás nem kísérte (1. táblázat). 1. táblázat Esetszámok a diagnózis felállításának idejét figyelembe véve (a százalékok az adott periódus esetszámaira vonatkoztatva szerepelnek az utolsó oszlop kivételével, ahol a százalékok az adott periódusban észlelt társuló rendellenességgel kísért eseteknek a teljes vizsgált időszak társuló rendelleneséggel kísért esetinek számához viszonyított arányát jelölik.) Vizsgálati periódus Rendellenesség Praenatalis diagnózis 24. hét 25. hét Postnatalis diagnózis Összesen Összes rendellenesség 14 (30%) 25 (54%) 7 (15%) 46 1990-1997 1998-2005 Társuló rendellenességgel járó esetek 12 (35%) 17 (50%) 5 (15%) 34 (48%) Összes rendellenesség 32 (59%) 18 (33%) 4 (7%) 54 Társuló rendellenességgel járó esetek 25 (68%) 10 (27%) 2 (5%) 37 (52%) Összes rendellenesség 46 43 11 100 Összesen Társuló rendellenességgel járó esetek 37 (52%) 27 (38%) 7 (10%) 71 30