Májbetegségek bőrtünetei

Átírás

1 Májbetegségek bőrtünetei Károlyi Zsuzsánna Miskolci Semmelweis Ignác Egészségügyi Központ, Bőrgyógyászati Osztály IV: Debreceni Bőrgyógyászati Napok október

2 Bőrtünetekkel járó hepatológiai betegségek Cirrhosis (fertőzések, toxicus ágensek, daganatok stb.) Primer biliaris cirrhosis (PBC) Hemochromatosis (bronz diabetes) Wilson betegség (hepatolenticularis degeneratio) Hepatitis C és B vírus infekció

3 A cirrhosis bőrtünetei Spider naevusok ( oestrogen) Tenyéri erythema (lokális vasodilatatio,prostacyclinek) Tágult hasfali vénák (caput meduzae) Terry s nail (fehér körömágy, hypoproteinaemia) Körömlemezeken fehér, harántcsíkok, óraüveg köröm Megritkult axillaris, pectoralis és pubicus szőrzet, vékony haj Pruritus Icterus Purpurák, bőrvérzések, sérülékenység (hypersplenia, thrombocytopenia)

4 Alkoholos cirrhosis speciális bőrtünetei Dupuytren contractura Disseminalt superficialis porokeratosis Paper-money skin (törzs felső részén, szabálytalan, vékony kapillárisok) Foltos hypomelanosis Recidiváló bőrfertőzések Táplálkozási elégtelenség következtében: Pellagroid (endogén niacin karencia) Ekzematoid bőrtünetek (perianalis genitalis régió, cheilitis) cink hiány

5 Hemochromatosis (bronz diabetes) Hyperpigmentáció korai jel, a betegek 90%-ánál. A fénynek kitett bőrterületeken kifejezett. Cutan vas-depositio. Ichthyosiform száraz, hámló bőr.

6 Wilson betegség (hepatolenticularis degeneráció) Kayser-Fleischer ring a corneán Kék lunula Praetibialis hyperpigmentáció

7 Primer biliaris cirrhosis (PBC) bőrtünetei Icterus Diffúz hyperpigmentáció Xanthomák (xanthelasma, eruptív, planaris, tuberosus) Pruritus Társulhat sclerodermával

8 Pruritus májbetegségekben Valamennyi májbetegség társulhat pruritussal. A cholestaticus pruritus éjszaka fokozódik (tenyerek, talpak, kéz, lábfejek). Primer biliaris cirrhosis 80% HCV, HCB infekció 15-22% A viszketés általában generalizált, intermittáló és ritkán jár excoriatióval. Gyakran első tünet!! Primer sclerotizáló cholangitis Obstruktív choledocholithiasis Epeutak carcinomája

9 Cholestaticus pruritus etiológiája és terápiája A cholestaticus pruritus pontos etiológiája ismeretlen. Korábban az epesavak, progesteron metabolitok oki szerepét feltételezték. Napjainkban endogén opioidok szerepét vetik fel a pathogenesisében. A központi idegrendszerben a fokozott opioid neurotransmissio és neuromodulatio okozza a viszketést Bergasa NV. et al. Pruritus et fatigue in primary biliary cirrhosis. Baillieres Best Pract Res Clin Gastroenterology : Lysophosphatidsav az a neuron aktivátor, melynek fontos szerepe lehet a cholestaticus pruritusban. Kremer AE. et al.: Lysophosphatic acid is a potential mediator of cholestatic pruritus. Gastroenterology : Antihistaminok nem hatékonyak, mert a histamin nem vesz részt a pruritus pathogenesisében!

10 Hepaticus és cholestaticus pruritus kezelési lehetőségei A hatékonyság kontrollált klinikai vizsgálatokban bizonyított: Cholestyramine (epesavak lekötése) 4 16 g/die Rifampin ( az epesók hepat. metab.) 300 mg/die Ursodeoxycholsav (ursodiol) mg/die Naltrexone (opioid antagonista) 50 mg/die Naloxone 0.4 mg i.v. Nalmefene max. 120 mg/die Propofol (rövid hatású anesztetikum) mg i.v. Thalidomide 100 mg/die

11 Hepatitis B és C vírus infekció bőrtünetei Kiserek cutan vasculitise B, C Cryoglobulinaemias vasculitis C>>B Urticarias vasculitis B, C Polyarteritis nodosa (klasszikus-b, cutan-c) Necrotizáló livedo reticularis C Urticaria B, C Porphyria cutanea tarda (PCT) C>B Pruritus B, C Lichen planus- elsősorban oralis erosiv lichen C Sarcoidosis (interferon-ribavirin terápia után) C>B Necrolyticus acralis erythema C Gianotti-Crosti syndroma B>C Erythema multiforme B, C Erythema nodosum B> C Jean L. Bolognia Dermatology 2012.

12 HCV fertőzés Világszerte kb millió fertőzött, a népesség kb. 3%-a. A fertőzés vérrel, vérkészítményekkel, illetve sexuális úton terjed. A HCV genom variábilitása, a replikáció során zajló mutációk miatt nem fejlődik ki védőhatású immunitás, a vaccinatio nem megoldott. Magyarországon a fertőzések 70-80%-át az 1b genotípus okozza. HCV fertőzés idült vírushordozás májkárosodás enyhe hepatitistől a cirrhosisig hepatocellularis carcinoma Immunológiai reakciók extrahepaticus manifesztációk

13 Az extrahepaticus bőrmanifesztációk patofiziológiája 1. Direkt HCV infekció az epidermalis sejtekben, lymphocytákban, dendritikus sejtekben és erekben 2. Immunválasz változása - autoantitestek 3. HCV fertőzött szervek működészavara aspecifikus bőrtünetek A HCV fertőzéshez társuló bőrtünetek fellépte függ: viralis (genotípus) genetikai környezeti tényezőktől Clin Dev Immunol. 2012,2012:

14 Cryoglobulinaemias purpura (vasculitis) (Kevert cryoglobulinaemia) Cryoglobulinok: hideg (>37 C) hatására kicsapódó, keringő immunglobulinok (IgM és IgG) HCV krónikus antigén stimulus keringő IC HCV fertőzött egyénekben 20-50%-ban, de manifeszt betegség csak 1-5%-ban. A cryogobulinok biológiai aktivitását számos tényező befolyásolja. Immunkomplex vasculitis (IC lerakódás a kis- középnagy erekben): Bőr Vese Izületek Perifériás és központi idegrendszer

15 Orphanet J Rare Dis :25-25.

16 Cryoglobulinaemias vasculitis bőrtünetei (62 beteg elemzése) Palpálható purpura (21%) Leukocytoclasticus vasculitis (bőrnecrosisok, fekélyek a lábszárakon)) Raynaud syndroma (15%) Pruritus (8%) Urticaria (6%) Dupin N. et al.: Essential mixed cryoglobulinaemia. A comparative study of dermatologic manifestations in patients infected or noninfected with hepatitis C virus. Arch Dermatol :

17 HCV-hez asszociált cryoglobulinaemias vasculitis kezelése Elsővonalbeli kezelés a ribavirin Peg-INF-α terápia Sikertelenség esetén hármas kezelés : ribavirin Peg-INF-α proteáz-inhibitor (telapravir vagy boceprevir) A vasculitist illetően 56% komplett, 45% parciális válasz Saadoun D. et al.: PEG INFA/Ribavirin/Protease inhibitor combination is highly effective in HCV-Mixed Cryoglobulinaemia vasculitis. Antiviralis terápia sikertelensége esetén rituximab kezelés hatékony lehet Sneller MC. et al: A randomized controlled trial of rituximab following failure of antiviral therapy for hepatitis C virus associated cryoglobulinaemic vasculitis. Arthritis Rheum (3): Súlyos szervi érintettség esetén corticosteroidok és cytotoxicus gyógyszerek (Cytoxan), valamint plasmaferesis alkalmazhatók.

18 Porphyria cutanea tarda (PCT) HCV infekcióban Porphyrin metabolizmus zavara - uroporphyrinogen decarboxylase defektusa Familiaris UPD génmutáció Sporadikus HCV, alkohol, gyógyszerek (oestrogének) A bőrben felhalmozódó porphyrinek UV fény hatására aktiválódnak reaktív oxigénhólyagképződés, bőrfragilitás Vasfelhalmozódás

19 Porphyria cutanea tarda (PCT) HCV infekcióban PCT-ben a HCV pozitivitás prevalenciája 40-50% Geográfiai eltérések, Dél-Európa: 65 91% Észak-Európa: 8 17% Mo.: Emri és mtsai: >50% Kezelés: Phlebotomia, antimalarias th. Az INF terápiára adott válasz nem megjósolható. Észlelték PCT kialakulását is HCV INF terápiája alatt. Thevenot T. et al.: J Hepatol :

20 Lichen planus HCV infekció kapcsolata Case-kontroll tanulmányok és meta-analysisek adatai alapján bizonyos földrajzi régiókban (Mediterrán országok, Japán, Dél-Kelet Ázsia, Dél-Amerika) a HCV infekció prevalenciája 2-13-szor magasabb (3.4-38%), mint az átlag népességben. A prevalenciában tapasztalt különbségek genetikai (HLA-DR-6), szocio-ökonomiai tényezőkre, az eltérő HCV genotípusokra vezethetők vissza. Különösen az erozív szájnyálkahártya lichen esetében szoros az összefüggés. HCV infekcióhoz társuló oralis lichen esetében 93%-ban tudtak kimutatni HCV-RNA-t a léziókból HCV replikáció az oralis mucosában. Magyarországon Podányi és mtsai. Orv Hetil :

21 Lichen planus és a HCV infekció kapcsolata Case-controll tanulmányok: adatok pro Sanchez P.J. et al.: Br J Dermatol (4): Spanyolo. LP 78 beteg, anti-hcv + 20%, Co. 82 beteg anti -HCV 2.4% Erkek E. et al.: Clin Exp Dermatol (6): Töröko. LP 54 beteg, anti-hcv %, Co. 54 beteg anti-hcv+ 3.7% Imhof M. et al.: Dermatology (1) 1-5. Németország LP 84 beteg anti-hcv+ 16%, Co. 87 beteg anti-hcv+ 1.1% Lodi G. et al.: Br J Dermatol (6) Olaszország LP 303 beteg, anti-hcv+ 19.1%, Co. 303 beteg anti-hcv+ 3.2% Birkenfeld S. et al.: J Eur Acad Dermatol (4) Izrael LP 1557 beteg anti-hcv 1.9%, Co. Anti-HCV 0.4%

22 Lichen planus és a HCV infekció kapcsolata Case-controll tanulmányok: adatok kontra Cooper SM. et al.: BJOG (3) Anglia Genitalis LP 100 nőbeteg anti-hcv+ 0 Tucker SC. et al.: Acta Derm Venereol (5) Anglia LP 45 beteg anti-hcv + 0, Co. 32 beteg anti-hcv + 1 beteg Rübsam K. et al.: J Dtsch Dermatol Ges (6) Németo. LP 265 beteg anti-hcv + 2.6%, Co. 257 urticarias és 222 melanomas beteg anti-hcv + 0.8%, illetve 0.4%

23 HCV infekcióhoz társuló lichen planus interferon kezelése Az esetek egy részében az INF terápia hatására a LP regrediál. HCV pozitív betegeken az INF kezelés során lichenes eruptiók léphetnek fel. INF terápia alatt lichen alakulhat ki HCV infekció nélkül is. INF-α fokozza az IL-2Rα gén expressióját, ezáltal gátolja az antigén aktivált T-sejtek destrukcióját.

24 Disseminált granuloma annulare (DGA) HCV infekcióban Az irodalomban szórványosan beszámolnak DGA és a HCV fertőzés kapcsolatáról. Nem tisztázott, hogy véletlen társulásról, vagy valódi összefüggésről van-e szó.

25 Necrolyticus acralis erythema (NAE) Darouti Egyiptom Hyperkeratoticus, erythemas, éles szegélyű, lichenifikalt plakkok. Lábhátakon, térdizületek, Achilles ín felett, ritkán kézfejeken. Kizárólag HVC infekcióhoz társul. Pathogenesise tisztázatlan, HCV antigén-indukálta sejtmediálta immunreakció, illetve metabolikus zavar (cinkhiány)

26 Krónikus C-vírus hepatitis kezelése során jelentkező bőrgyógyászati mellékhatások Interferon-α Lokális erythema, necrosis Alopecia Bőrszárazság Fokozott izzadás Fényérzékenység Exfoliativ dermatitis Autoimmun betegség fellobbanása Psoriasis provokálódása Prurigo Nummularis ekzema Seborrhoeas dermatitis Lichen planus

27 Krónikus C-vírus hepatitis kezelése során jelentkező bőrgyógyászati mellékhatások Ribavirin Viszketés Fényérzékenység Maculo-papulosus gyógyszerexanthema Erythema multiforme Herpes simplex

28 Krónikus C-vírus hepatitis kezelése során jelentkező bőrgyógyászati mellékhatások Telaprevir INCIVO Ekzematiform, viszkető bőrkiütések ált. >testfelszín 30% Súlyos gyógyszer exanthemák (4.8%): Eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerexanthema (DRESS) 0.4% Genaralizált bullosus exanthema Erythema exudativum multiforme Stevens-Johson szindróma (SJS) 0.1% Toxicus epidermalis necrolysis (TEN) Acut generalizált exanthematosus pustulosis (AGEP)

29 Telaprevir INCIVO okozta gyógyszer exanthemák kezelési protokollja Enyhe lokalizált maculo-papulosus exanthema szoros observatio, emolliensek, lokális steroid Közepes - diffúz bőrkiütés testfelszín > 50% szoros monitorozás, progresszió esetén INCIVO th. felfüggesztése Súlyos - exanthemák testfelszín < 50%, szisztémás tünetek, nyh. ulceratio, epidermolysis, célszerv károsodás INCIVO th. azonnali és végleges elhagyása INCIVO és szisztémás steroid együttes alkalmazása az INCIVO terápiás hatásának elvesztésével jár! Asztemizol és terfenadin alkalmazása INCIVO-val együtt kontraindikált!

30

31 Telaprevir INCIVO bőrgyógyászati mellékhatásai Anorectalis panaszok A kezelt betegek kb. 26%-ánál, általában a kezelés első két hetében anorectalis panaszok jelentkeznek. Tünetek: haemorrhoidok anorectalis dyscomfort érzés analis pruritus rectalis égő érzés Terápia: lokális steroidok, anaestheticumok, szisztémás antihisztamin

32 Összefoglalás A bőrtünetek gyakran kísérői a máj működészavarának. Ezek észlelése segítheti a háttérben álló májbetegség korai felismerését és kezelését. Bőrgyógyászok és gasztroenterológusok együttműködése ajánlott ezen betegek ellátásához. A bőrgyógyászoknak fel kell készülniük az új hepatológiai gyógyszerek dermatológiai mellékhatásainak menedzselésére.