Az emlődaganatok évi radiológiai diagnosztikai és terápiás újdonságai

Átírás

1 Az emlődaganatok évi radiológiai diagnosztikai és terápiás újdonságai Onco Update, 2010 Breast malignancies: review of the year radiological diagnostics and therapy news Onco Update, 2010 Forrai Gábor dr. Forrai Gábor (levelezési cím/correspondence): Állami Egészségügyi Központ, Központi Radiológiai Diagnosztika Osztály/State Health Center, Department of Radiology; H-1134 Budapest, Róbert Károly krt A év szakirodalmának áttekintésével az emlődaganatok radiológiai diagnosztikájának és célzott radiológiai terápiáinak eredményei, illetve az egyes képalkotó és intervenciós módszerek aktuális helye kerül bemutatásra. emlőcarcinoma, DCIS, mammográfia, digitális mammográfia, ultrahang, CT, MR, PET-CT, SPECT-CT, tomoszintézis, elasztográfia, percutan tumorablatio, rádiófrekvenciás ablatio, krioterápia, fokuszált ultrahang, denzitás, CAD, nagy rizikójú beteg, biopszia, FNA, core, vacuum core, ROLL Systematic review of the recent articles of the years about breast tumours radiological diagnostics and guided therapy, the actual place of the imaging and interventional methods are presented. breast cancer, DCIS, mammography, digital mammography, ultrasound, CT, MRI, PET/CT, SPECT/CT, tomosynthesis, elastography, percutaneous tumour ablation, radiofrequency tumour ablation, cryotherapy, focused ultrasound, density, CAD, high risk patient, biopsy, FNA, core, vacuum core, ROLL Az emlődaganatok radiológiai diagnosztikájáról és összefüggéseiről az utóbbi két évben a Medline rendszer 3967 találatot adott, ennek áttekintését végeztem el. A főbb közlemények az utóbbi időszakban az alábbi témákban születtek: digitális és analóg mammográfia, mammográfiás emlőszűrés, nagy kockázatú betegek emlőszűrése, a mammográfiás denzitás és az emlőrák összefüggése, komputerrel támogatott észlelés/diagnosztika (CAD), ultrahangvizsgálat, emlő-mri, -CT, PET/CT, SPECT/CT, diagnosztikus intervenciók, új technikák, terápiás intervenciók: percutan tumorablatio, egyéb betegségek, elméleti kérdések. A közlemény megjelent: Magyar Radiológia 2010;84(1):8 21. Jelen közléshez a Literatura Medica Kiadó hozzájárult. Digitális és analóg mammográfia A digitális mammográfiás technika világméretű áttörése a 2005-ös ACRIN DMIST

2 study (American College of Radiology Imaging Network Digital Mammography Screening Trial) 1, 2 átütően új eredményeinek megismerésével kezdődött. A hagyományos (analóg, filmes) és digitális mammográfiás módszerrel egyaránt megvizsgált, közel 50 ezer nő esetén a diagnosztikus pontosságot egyenlőnek találták, a digitális mammográfia azonban szignifikánsan pontosabbnak bizonyult az alábbi, jól körülhatárolható csoportokban: a radiológiailag denz és heterogén emlőknél bármely életkorban, 50 éves kor alatt, prae- és perimenopausa szakaszában. Per Skaane, aki az Oslo I. és Oslo II. study vezetőjeként még 2005-ben igen kritikus volt, 2009-ben megjelent cikkében már határozottan leszögezi, hogy a digitális mammográfia egyértelműen előnyösebb 3. Bemutatja a 10 legfontosabb összehasonlító tanulmányt, és ezek alapján sajnálatosnak nevezi, hogy az új technika terjedése lassabb az elvárhatónál, és nem csak az ára miatt. Egyes országok ugyanis még máig sem engedélyezték a digitális mammográfia alkalmazását a szűrésben, pedig már számos evidencia szól mellette. Fantommérések és kísérletes tanulmányok egyaránt megállapították, hogy az analóg filmhez képest alacsonyabb térbeli felbontás ellenére legalább megegyező, de inkább jobb az emlő elváltozásainak felismerésében és karakterizálásában. Az elmúlt évben is találunk a direkt digitális (FFDM full field digital mammography) és a foszforlemezes (CR computed radiography) mammográfiát összehasonlító prospektív tanulmányt 4. A bécsi egyetem munkatársainak kutatása szerint amelyet 150 beteg párhuzamos vizsgálatára alapoztak a direkt digitális technikánál a kontraszt, az élesség és az anatómiai struktúrák ábrázolása szignifikánsan jobb volt. A nodulusok ábrázolása egyformának bizonyult, de a direkt digitális mammográffal lényegesen több mikromeszesedést fedeztek fel (75-tel szemben 85), sőt, foszforlemezes digitális mammográffal két álnegatív esetet találtak. A szenzitivitás, a specificitás, a pozitív és negatív prediktív érték (PPV, NPV) és a pontosság FFDM-nél 1,0, 0,397, 0,636, 1,0, 0,707, míg a CR-nél ugyanezek 0,974, 0,397, 0,630, 0,935, 0,693-nek adódtak. Összefoglalóan megállapítják, hogy az FFDM jobb módszer, de a hatásosság nemcsak a technikától, hanem az értékelő radiológustól is nagyban függ. (A referáló megjegyzése: Nemzetközi szakmai fórumokon általános vélemény, hogy a foszforlemezes mammográfia zsákutcának tekintendő, az irány egyértelműen a direkt digitális technika.) A leuveni egyetem 2005 óta használ digitális mammográfot. A szigorú minőségbiztosítás menetét ismertetik, többek között a napi fantomfelvétel készítését és központi értékelését. A műtermékeket az alábbiak szerint sorolják kategóriákba: beteggel kapcsolatos, asszisztenssel kapcsolatos, mammográffal kapcsolatos, képfeldolgozással kapcsolatos és végül a kép megtekintésének körülményeivel kapcsolatos műtermékek. Külön kiemelik a CR-mammográfia-kazettákba kerülő porszemcséket, a CR-kiolvasó eszköz algoritmushibáit, valamint az általuk megfigyelt DR-szeléndetektor-műtermékeket. Fontosnak tartják a leletezőmonitor nagyon rendszeres (napi) ellenőrzését is 5. Az ír nemzeti szűrőprogram adataiból ( szűrési vizsgálat) a direkt digitális mammográfia emlőrák-felfedezési arányát szignifikánsan magasabbnak észlelték (6,3 vs. 5,2/1000), az invazív és in situ alcsoportokban egyaránt, és ezt valamennyi életkori sávban megfigyelték. A visszahívási arány digitálissal magasabbnak (4,0%) bizonyult, mint analóg filmmel (3,1%). Nem volt szignifikáns különbség a visszahívottak PPV-jében (15,7% vs. 16,7%). A cikk további előnye, hogy tartalmaz még egy kiváló összehasonlítást is, ami ugyanezt a témát feldolgozó nagyobb tanulmányok eredményeit szemlélteti 6. A magyar Radiológiai Szakmai Kollégium által 2005-ben kiadott állásfoglalás 2007-ben felújításra került. Ez tartalmazza a digitális mammográfia hazánkban elvárt technikai paramétereit és kötelező kiegészítőit (nyomtató, nagy felbontású monitor) 7. (A referáló megjegyzése: Sajnos a fenti állásfoglalást sok helyen nem tartják be, de ennél még nagyobb baj, hogy a hivatalos szervek például ÁNTSZ, szakfelügyelet sem próbálnak érvényt szerezni neki.) Mammográfiás emlőszűrés Az American Cancer Society 2009-es guideline-jai 8 alapján az alábbi teendők javasoltak az emlőrák szűrésére: Húszéves kor felett az emlő önvizsgálata és oktatás javasolt, év között háromévente fizikális vizsgálat ajánlott, 40 felett évente fizikális vizsgálat és mammográfiás szűrés. Felhívják a figyelmet arra, hogy a nőket tájékoztatni kell a szűrés előnyeiről, de egyúttal fel kell világosítani őket a lehetséges hátrányokról, mint például az álpozitív eredmények, amelyek benignus eredményű biopsziákhoz vezethetnek. Tájékoztatni kell továbbá a nőket arról, hogy a szűrés nem minden emlőrákot mutat ki, és hogy nem minden, szűréssel megtalált emlőrák jó prognózisú. Felső korhatárt a szűrésre nem adnak meg. (A magas rizikójú csoportra vonatkozó ajánlást lásd a következő alfejezetben!) Tabár László és Peter Dean 30 éves szűrési tapasztalattal a hátuk mögött új felvetésekkel gazdagították a szakmát: 1. Az in situ és 1 14 mm-es invazív carcinomák még nem szisztémás betegségek, hanem sebészileg kezelhetők. Az emlőszűrés mortalitáscsökkentő hatású. 2. Harmincéves követéses adatbázisuk alapján a radiológiai morfológia összefüggésben áll a betegség hosszú távú prognózisával, az 1 14 mm-es invazív kategóriában. 3. A patológiai feldolgozás modernizálása kívánatos a radiopatológiai korreláció megvalósításához. Nagymetszet-technika és 3D bevezetését javasolják. 4. A lokális recidíva nem befolyásolja a prognózist, ha az eredeti tumor szűrésből kiemelt, és a lokális recidíva szintén nem tapintható, valamint ha radiológiailag fedezték fel 9. Húszéves évfordulóját ünnepli az angol szűrőprogram, az NHSBSP. Az ebből az alkalomból közölt áttekintésből megismerhetjük az elért kiváló eredményeket óta 19 millió szűrés történt, több mint emlőrákot fedeztek fel, a megmentett életéveket 1400-ra becsülik évente. A szűrési tapasztalat növekedésével a DCIS-arány 3-ról 25%-ra növekedett. A szűrésben felfedezett emlőrákok 25%-ában van axillaris metasztázis, míg a panasz miatt klinikai mammográfián talált daganatoknál ez az arány több mint 40%. Angliában 80 szűrőközpont dolgozik, év között hívják be a nőket. Nemsokára megváltoztatják a korhatárokat: évre. A szűrési intervallumot hónap között tartanák ideálisnak. Sok angol központ már átállt digitális üzemmódra. A szűrőprogram költsége 5

3 6 75 millió font, amiből egy szűrésre 45,5 font esik. A nagy kockázatú nőket elkülönítve kezelik, MR-t és genetikai tesztet ajánlanak (NICE guidelines). Nagy rizikójú csoportba tartoznak azok is, akiknek az édesanyja silbesterolt kapott a terhesség alatt. A szűrés sugárterhelése miatt kiszámították, hogy kétmillió nő szűrése során egy emlőrák generálódik 10 év után. A szakma auditált tanulásának tulajdonítják, hogy a preoperatív diagnózis megadása 70-ről 96%-ra nőtt az egész országban 10. Az USPSTF (US Preventive Services Task Force) 2009 végén adta ki új guideline-ját, ami hatalmas botrányt kavart, mert szembemegy az összes eddigi fontos ajánlással: 50 éves kor alatt ellenzik a mammográfiás szűrést, 74 éves kor felett nem javasolják a szűrést, az intervallumot egyről két évre javasolják ritkítani, ellenzik az emlő önvizsgálatának megtanítását a nőknek, nem támogatják a fizikális (tapintásos) emlővizsgálatot és nem látják bizonyítottnak sem a digitális mammográfia, sem a nagy kockázatú csoport MR-szűrésének hasznát 11. Valemennyi releváns tudományos társaság azonnal tiltakozott a szakmai visszalépések és a hátramozdítás ellen (amerikai radiológus-, onkológus-, nőgyógyásztársaságok stb.). A háttérben az anti-screening lobby -t sejtik, és határozottan rámutatnak, hogy a nőknek egyértelmű állásfoglalásokra van szükségük, és a legnagyobb kárt az okozza, ha a célpopulációt elbizonytalanítják, és kevesebben fognak elmenni a szűrésre 12. Nagy felmérés készült 31, jelentős emlőszűrési programot felmutató országról, ebben természetesen Magyarország is benne van. A mammográfiás munkahelyek számát tekintve az alsó középmezőnyben vagyunk (24 mammográfiás egység/egymillió lakos) ugyanide tartozik Hollandia, Törökország, Anglia, Dánia, Norvégia és Lengyelország míg Franciaország, Olaszország, Ciprus, az Amerikai Egyesült Államok és Ausztria mammográfiás egységet működtet egymillió lakosra számítva. Nagy szórás van a mammográfiára specializált radiológusok számában is: ezt 7 62% között jelentették 13. (A referáló megjegyzése: A magyar emlőszűrés nemzetközi megítélése igen jó, pedig számos tennivaló van még.) Negyedik kiadásához ért a European guidelines for quality assurance in breast cancer screening and diagnosis című alapmű. Ezt referálja Perry közleménye. Ebben a kötetben az oktatás, epidemiológia, kommunikáció, társszakmák, szűrőközpontok, pszichoszociális kérdések mellett új elem a digitális mammográfia minőségbiztosítása, az elvárható indikátorok pontos megadása, az adatgyűjtés pontosítása. A diagnosztikus és terápiás lépések (szűrés, visszahívás, műtét) maximális várakozási ideje is elvárásként van megfogalmazva. Például a diagnózis műtét közötti idő kívánatos lenne, ha az esetek 70%-ában 10 munkanapon belül, 90%-ban 15 munkanapon belül lenne. Másik példa: a dokumentum szerint elvárható, hogy a szűrésből visszahívott vagy panaszos beteg radiológiai kivizsgálása során elvégzett biopszia eredményét az esetek 90%-ában öt munkanapon belül kiadják a betegnek 14. A kiegészítő módszerek (ultrahang, MR) helyét világítják meg a többi szakember számára a tapasztalt szerzők. Ultrahang hozzáadásával az eddigi kisebb vizsgálatok alapján 10-15%-kal több carcinoma fedezhető fel, mint csak mammográfiával. Felhívják azonban a figyelmet, hogy az ultrahang rutin, szűrési célú használatával megháromszorozódik a biopsziák száma, ezek eredménye természetesen döntően benignus. Az álpozitív arány növelése nem kívánatos, így komolyan meg kell fontolni egy hasonlóan nem specifikus módszer rutin, szűrési célú alkalmazását, beleértve a gazdaságossági számításokat is. Célszerűnek látszik azonban az ultrahang hozzáadása a mammográfiához a denz emlőknél. Az MR-szűrés szintén sok álpozitív eredményt generál, ezzel felesleges MR-vezérelt biopsziákat is. Utóbbira azonban még Németországban sincs elegendő speciális eszköz, kapacitás, és főleg nincs elegendő számú, ebben gyakorlott radiológus, így tehát az MR érzékenysége nem használható ki kellően. Németországban komoly problémát jelent a túl sok követéses vizsgálat is, állítják a szerzők 15. Csupán a szűrésen felfedezett emlőrákos betegek 5%-ának életét menti meg a mammográfiás szűrés állítják brit szerzők. A mammográfia haszna az életkorral növekszik 16. Retksy reagált erre a cikkre, és kiegészítette néhány filozofikus elemmel. Valamenynyi szerző felhívja a figyelmet a szűrés hátrányaira, illetve igyekeznek az euforikus hangadókat árnyalt megközelítésre sarkallni 17. Duffy megkérdőjelezi a számítások pontosságát, rámutat összekevert adatokra, és felhívja a figyelmet, hogy a megelőző medicinának természetes velejárója, hogy döntő számban egészséges emberekkel foglalkozik, így az elvárások eltérnek a beteg emberekkel foglalkozó orvosi tudományoktól. Mindamellett láthatóan eltérés van a modellszámítások és a gyakorlati tapasztalat között. Duffy szerint inkább az utóbbinak javasolt hinni 18. A Cochrane Center hagyományosan a mammográfiás szűrés elleni cikkeket szokott publikálni. Jørgensen és Gøtzsche ezúttal a túldiagnosztizálásról írtak tanulmányt. Szerintük ennek mértéke 52%-ot is elér. Azaz álláspontjuk szerint háromból egy emlőrákot túldiagnosztizálnak a szakemberek. Egyik érvük, hogy a DCIS-t ugyanúgy kezelik, mint az invazív carcinomát, pedig ezek nagyobb része nem veszélyezteti a beteg életét 19. Welch válaszában kifejti, hogy muszáj minden DCIS-beteget kezelni, hiszen nem tudhatjuk előre, melyiknek az élete van veszélyben. Idézi Zackrisson korábbi munkáját 20, amelyben a túldiagnosztizálás mértékét 1:6-ban adta meg. Evans válasza szerint a visszahívási küszöb emelése helyett inkább azzal kellene foglalkozni, hogy idősebb nők ártalmatlan laesióit ne kezeljék (túl), mint például a tubularis carcinomát vagy low grade DCIS-t 21. Barrat szerint nem kellene összezavarni a nőket különböző statisztikákkal, hanem konszenzust kellene hozni és ennek eredményéről informálni a nőket 22. Dobson kifejti, hogy a szűrésnél talált DCIS-ek 57%-a magas szövettani fokozatú (high grade), ami nem tekinthető veszélytelen betegségnek. Szerinte meg kell nyugtatni a nőket, hogy a percutan biopsziás technikák fejlődésével egyre pontosabb a preoperatív diagnosztika, tehát sebészi megoldás csak a szükséges esetekben jön szóba 23. Svájci szerzők igen alapos, elfogulatlan áttekintést adtak a világban eddig összegyűjtött információk alapján a mammográfiás szűrésről: randomizált, kontrollált tanulmányok szerint 50 éves kor felett a mortalitás 25-30%- kal csökkenthető. A nagy szűrőprogrammal rendelkező országokban (Ausztria, Kanada, Dánia, Finnország, Izland, Olaszország, Hollandia, Spanyolország, Svédország, Egyesült Királyság) a behívott populációban 16-36%-ot sikerült a gyakorlatban mérni, a megjelentek között (akik legalább egyszer részt vettek) 24-48%-os a halálozás csökkenése. A mortalitáscsökkenés folyamatos. Összefoglalóan megállapították, hogy a legalább 10 éve bevezetett korrekt szűrőprogram képes az RCT által talált értékek rep-

4 rodukálására a napi gyakorlatban is 24. Nagy kockázatú betegek emlőszűrése Nagy kockázatú nőknél az American Cancer Society 2009-es guideline-jai 25 alapján az alábbi teendők szükségesek az emlőrák szűrésére: A nagy kockázatú csoportnak (20-25% vagy e feletti életre szóló lifetime rizikó) 30 éves kortól évente mammográfia és MR-vizsgálat ajánlott. A nagy kockázatú csoportba nagyon szigorú a beválogatás: ismert BRCA-hordozók, korábban Hodgkin-kór miatt mellkasi besugárzáson átesettek, illetve validált modellek (BRCAP- RO, BOADICEA, Claus, Tyrer stb.) alapján a fenti rizikóarányba tartozó nők. (On-line információ és hozzáférés ezekhez a számításokhoz: org/cgi/data/57/2/75/dc1/1). A 15-20% lifetime rizikójú nőknél még nem áll rendelkezésre elegendő tudományos bizonyíték az MR-szűrés ajánlása mellett vagy ellen. Az angol NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence) -kritériumokat az angol MARIBS study alapján állították fel. Ezt mutatják be Leach és munkatársai másik hét fontos, nagy kockázatúakat beválogató MRI-tanulmánnyal összehasonlítva, a célcsoportok igen pontos meghatározásával 26. Az NCCN (National Comprehensive Cancer Network) guideline már 25 éves kortól tart szükségesnek mammográfiát és MR-t, valamint évente fizikális vizsgálatot. Meghatározták a high-quality MR fogalmát, ami külön emlőtekercset, regionális hozzáférhetőséget, MR-ben nagy tapasztalatú emlőradiológust jelent, valamint MR-vezérelt biopsziás lehetőség meglétét 27. Berg rámutat, hogy a technológiák ugyan még nem elég érettek, de szükség lesz az ultrahang bevezetésére, például azoknál a nagy kockázatú nőknél, akik nem képesek az MR-vizsgálatot elviselni. Emlő-ultrahangvizsgálatért 85 dollár térítést fizet a Medicare biztosító, de véleményük szerint ez nem fedezi a költségeket. Leszögezi, hogy átlagos rizikójú, nem denz emlőjű nőknek nem szükséges sem ultrahang-, sem MR-szűrést biztosítani. Az ultrahangnak mint szűrőmódszernek sok előnye van az MR-rel szemben: olcsó, könnyen hozzáférhető, nagy a vizsgálókapacitás stb. A szerző szerint az alábbi fontossági sorrendben javasolt ajánlani a szűrési ultrahangvizsgálatot: nagy kockázatú betegek, akik nem tolerálják az MR-t, közepes rizikójú nők denz emlővel, valamennyi denz emlő. A szakma várja az automata emlőultrahang (és az ultrahangos CAD a referáló) kifejlesztését, bár előre tartanak a nagyon magas visszahívási aránytól 28. Ausztráliában február óta fedezi a biztosítótársaság (Medicare) a nagy kockázatúak MR-szűrését. Ezer ilyen vizsgálat 8-24 emlőrákot képes felfedezni, de megjegyzik, hogy az álpozitív biopsziás arány is megnőtt 29. Az angol mammográfiás szűrés során szerzett sugárterhelés relatív biológiai effektivitása (RBE) fizikusok szerint négyszeresen alá van becsülve. Igaz, hogy alacsony energiájú a mammográfiás sugárzás, de in vitro kísérletekben még ilyen energiatípusnál is megfigyeltek biológiai hatásokat, mint malignus transzformációt. Az angol szűrőprogram elemzésével megállapították, hogy a haszon messze meghaladja ezt a rizikót, de a familiáris és génmutációt hordozó nagy kockázatú nőknél ez a hatás lényegesen magasabb. Ezeknél a betegcsoportoknál a nem ionizáló módszerek alkalmazását mint ultrahang- és MR-vizsgálat szorgalmazzák 30. Tyndel és munkatársai felmérték, hogy familiáris előzményekkel terhelt fiatal nők mennyire vannak tisztában a helyzetükkel. Kétezer-kétszázharmincegy nagy kockázatú nő megkérdezésekor legtöbbjük (>70%) úgy gondolta, hogy nagy valószínűséggel egyszer kialakul majd emlőrákja. Legtöbbjük (97%) megértette a szűrés szükségességét, viszont 20%-uk azt hitte, hogy a negatív mammogram azt jelenti, biztosan nincs jelen emlőrák. Csak 4% értette meg, hogy 50 éves kor alatt a szűrés nem ment életet. Általában pozitív képük volt a mammográfiáról, de nem volt túl sok ismeretük a lehetséges hátrányokról. A cikk következtetése szerint fokozni kell a nagy kockázatú betegek informáltságának arányát 31. (A referáló megjegyzése: A 2009-es kecskeméti konszenzuskonferencia anyagában javaslatként szerepel, hogy a hazai emlőszűrésen belül kerüljön különválasztásra a nagy kockázatú csoport, és számukra az emlő MR-szűrése kerüljön bevezetésre.) A mammográfiás denzitás és az emlőrák összefüggése Az emlőtípusok eltérése, a különböző mértékben denz emlők és az emlőrák összefüggése egyre inkább foglalkoztatja a kutatókat. Boyd és munkatársai erős evidenciaként ismertetik ezt az összefüggést. Kutatásaik szerint négyszer-ötször nagyobb emlőrákrizikót jelent, ha az emlő legalább 75%-a denz. A denzitás mértékét más faktorok is befolyásolják mint menopausa, életkor, testtömegindex de ezek csupán 20-30%-ban játszanak szerepet a denzitás variabilitásában. Ikerpárok vizsgálatával kimutatták, hogy az emlődenzitás nagyfokban öröklődő tulajdonság: a genetika 63%- ban meghatározza a denzitás értékét így tehát az emlőrákrizikót is 32. Ugyanez a munkacsoport másik munkájában elemzi a denzitás anatómiai alapjait (kollagén, zsír, epithelialis és egyéb sejtek), az endokrin hatásokat (növekedési faktorok, egyéb hormonok), a sejtproliferációs elemeket (mitogenezis, mutagenezis) és ezek összefüggéseit az emlőrákrizikóval 33. Francia szerzők részletesen leírják, hogy milyen emlődenzitás-meghatározások léteznek. A Wolfe-féle klasszifikáció vizuális becslésen alapul, négy fokozatot különít el. A Brisson-féle felosztás százalékban adja meg a denzitás értékét, hat lépcsőben. Az ACR BI-RADS emlőtípus-beosztás négy fokozatot ismer, ezek szintén vizuális alapon különíthetők el. (A referáló megjegyzése: A cikk nem ismerteti a hazánkban elterjedt Tabár-féle emlőtípus-beosztást.) Wolfe 1987-ben továbbfejlesztett módszert mutatott be: optikai planimetriával, a mirigyállomány körülrajzolásával már valódi méréssel igyekezett megközelíteni a denzitás mértékét. Ezt követték a digitális szegmentáció módszerei, először kettő, majd három dimenzióban. Nyilvánvalóan a mért érték egyre pontosabbá vált. Napjainkban a digitális mammográfok már számos olyan paramétert képesek begyűjteni, amelyek különböző matematikai modellekkel együttműködve már teljesen pontosan meg fogják adni az emlődenzitás értékét. Egyes kutatások az MR- és az ultrahangmódszereket is fel akarták használni denzitás mérésére, de az eredmények nem meggyőzőek 34. Tomoszintézis Egy pilot megfigyeléses tanulmány nagyon ígéretesnek találta a tomoszintézist (digitális rétegképek készítése az emlőről egy speciális, köríven mozgó mammográffal), de még kevés az adat ahhoz, hogy valódi hasznát felmérjék. Körülbelül 50 elváltozást ábrázoltak az új módszerrel, és 7

5 8 megállapították, hogy az értékelés sokkal hosszabb, mint a hagyományos mammográfiánál. A CAD segítséget jelenthet majd az értékelésben. A mikromeszesedések ábrázolása a nagyobb zaj miatt romlik, így szükséges a hagyományos felvétel(ek) elkészítése is. Ez azonban a nagyobb sugárdózis (vagy az érzékenyebb detektorok) problémájához vezet. A kiértékelő radiológusok hasonlónak vagy kissé jobbnak találták a tomoszintézist a megszokott mammográfiánál 35. Százhuszonöt kiválogatott esetet dolgoztak fel Observer Performance Study -jukban Gur és munkatársai. Harmincöt emlőrákos és 90 negatív, de problémás esetet vizsgáltak. A visszahívási arányt a hagyományos mammográfiával kombinált tomoszintézis esetében 30%-kal csökkenteni lehetett. Egyedül a tomoszintézis körülbelül 10%-kal csökkentette ezt az arányt, de még nem bizonyított, hogy egymagában lehet-e egyáltalán használni 36. Apró, alig észlelhető elváltozásokkal tesztelték az új eszközt Andresson és munkatársai, amelyek között 40 emlőrákos eset szerepelt. A BIRADS-score szignifikánsan emelkedett, amikor az egyirányú hagyományos mammográfiát kiegészítették egyirányú tomoszintézissel. Ugyanezt találták két irány használatakor is. Leszögezték, hogy a tomoszintézis nagyobb érzékenységgel detektálja az emlőrákokat 37. Fizikusok kipróbálták a különböző CAD-beállításokat, és megállapították, hogy 85% szenzitivitás mellett 2,4 álpozitív/felvétel arányt sikerült a legjobbnak kihozni tomoszintézis során 38. A klinikai gyakorlatban 513 pozitív szűrési eseten próbálták ki az új eljárást Teerstra és munkatársai. Csak ultrahanggal kimutatható carcinomáknál egyforma volt a két módszer álnegatív aránya. Vizsgálatuk szerint önmagában a tomoszintézis specificitása kisebb (84,4%), mint a mammográfiáé (86,1%). Az érzékenység megegyező (92,9%). A dózis is csaknem azonos (mammo 1,70 mgy, tomo 1,74 mgy). A munkacsoport egyelőre kiegészítő módszernek értékeli a tomoszintézist, aminek a helyét még további kutatásokkal kell meghatározni 39. (A referáló megjegyzése: Mint ahogy a fenti referátumokból látszik, a tomoszintézis még igencsak keresi a helyét. Szűrésre lenne talán a legalkalmasabb, de a lényegesen hosszabb leletezési idő és a sok expozíció miatt kényszerűen alacsonyan tartott képenkénti sugárdózis miatt rosszabbul észlelhető mikromeszesedések miatt a rutinellátásba még nem vezethető be.) Komputerrel támogatott észlelés CAD mezése ellen, mivel a CAD szerintük csak az észlelésben ( detection ) segít, de nem ad diagnózist. A chicagói egyetem munkatársai a CAD születésnapja alkalmából hosszan és igen alaposan összefoglalják a CAD történetét, jelen helyzetét és jövőbeli kihívásait 40. Noble és munkatársai széles körű irodalomkutatással és metaanalízissel igyekeztek meghatározni a CAD szerepét. Az összegzett érzékenységet 86,0%-ban, a specificitást 88,2%-ban adták meg. Százezer nő szűréséből a CAD 50 további korrekt emlőrák-diagnózis felállításához járul hozzá, 1190 egészséges nő visszahívását generálja, és 80 benignus eredményű biopszia elvégeztetését eredményezi. Nem találtak olyan tanulmányt, amely a CAD használatának páciensorientált kimenetelét vizsgálta volna 41. Hasonló témát dolgoztak fel Taylor és munkatársai. A CAD-et vagy második önálló leolvasóként, vagy az első leolvasó támogatójaként szokták alkalmazni. Az első megoldást, a kettős leolvasást találták jobbnak az eddigi irodalmi adatok összegzése során 42. Ennek tökéletesen ellentmond a NEJM cikke, amelyben a kétféle alkalmazás értékét egyformának ítélték 43. Chan és munkatársai szerint a tomoszintézis CAD-je még nagyon kezdeti fázisban van. Részletezik az elért eredményeket és műszaki problémákat 44. Ultrahang Az ultrahang kiegészítő használatáról egy német munkacsoport a szakirodalom utolsó nyolcéves adatait dolgozta fel. Csak a közepes rizikójú, denz emlőjű (ACR 3,4) nők nyerhetnek a kiegészítő ultrahangvizsgálatból, de megjegyzik, hogy a biopsziák aránya megnövekszik. Az ezeknél a nőknél csak ultrahanggal talált emlőrákok átlagosan 9,9 mm-esek és 90%-uk nyirokcsomó-negatív. A tanulmány javaslatokat tesz, hogy milyen adatokat nyilvánítsanak szükségesnek ahhoz, hogy a kiegészítő emlő-ultrahangvizsgálatot megnyugtatóan lehessen ajánlani 45. A francia szűrőprogramon belül a denz emlők ellátásáról ír Dilhuydy. A francia nők emlője 28%-ban denz, 3%-uk A CAD (computer assisted detection) elnevezés kapcsán az utóbbi időkben a szakemberek hevesen tiltakoznak a rövidítés utolsó betűjének diagnózis -ként való értelnagyon denz. A leolvasó radiológusra van bízva, hogy javasol-e kiegészítő ultrahangvizsgálatot. Felhívják a figyelmet, hogy döntően csak az 50 év alatti korcsoport és a nagy kockázatú nők profitálnak ebből 46. Az ultrahang-cad-et igen jónak értékelik Gruszauskas és munkatársai. Háromszáznegyvennégy laesiót dolgoztak fel, és a ROC-görbe alatti területek eltérését sehol nem találták 0,02-nál többnek. Ez a megbízható módszer jól teljesített különböző alkalmazók igen eltérő bemeneti képeivel is 47. Az ultrahang-kontrasztanyagok ritkán kerülnek szóba az emlőbetegségek kapcsán. Egy releváns cikk foglalkozik ezzel a kérdéssel, a francia Institute Gustave Roussy-ból. Irodalmi áttekintés és saját tapasztalatok alapján kijelentik, hogy a második generációs kontrasztanyagok jobban ábrázolják a malignus erezettséget, ami segíthet a kiterjedés megállapításában és a kemoterápiára adott válasz értékelésében. Néha malignus jellegű ereket láttak a laesio mellett is, emiatt felvetik, hogy esetleg ez nagyobb sebészi szegély kialakítását indikálhatná a jövőben. Természetesen csak folyamatban levő kutatásról van szó, nem bizonyított klinikai alkalmazásról 48. Az axilla ultrahangvizsgálata során az elmúlt 10 év során talált számtalan különleges és szokásos elváltozás bemutatására vállalkozott Kim és munkacsoportja. Járulékos emlőszövettel társult elváltozások (fibroadenoma, hamartoma, zsírnecrosis, carcinoma a járulékos emlőszövetben), egyéb lágyrész-eltérések (lipoma, schwannoma, hemangioma, fibromatosis, epidermoid cysta, malignus fibrosus histiocytoma) és műtéti következmények (seroma, hematoma, fonalgranuloma, pseudoaneurysma, lymphangiectasia) egyaránt szerepelnek a munkában 49. Szonoelasztográfia Ginat és munkatársai áttekintették az elasztográfia módszerét, a kóros elváltozások képeit. Elemzik a kétféle (manuális és automatikus) adatgyűjtési technikát. Megállapítást nyert, hogy a tumorok általában keményebbek. Illusztrálják az álpozitív és álnegatív találatokat. A tumort utánzó fibroadenomák és a fibroadenomát utánzó

6 tumorok elkülönítésében ez a módszer sem ad segítséget. Az elasztográfia még nem tekinthető elfogadottnak a klinikai rutingyakorlatban alkalmazható módszerként 50. Egy brazil munkacsoport szintén megvizsgálta az elasztográfiát, és újfajta klasszifikációt javasoltak, valamint a kompresszió és dekompresszió alatti képek szinkrón gyűjtését. Ezek használatával az eddigieknél jobb találati arányokat kaptak: szenzitivitás 76,46%, specificitás 97,49%, diagnosztikus pontosság (accuracy) 86,67%. Felhívják a figyelmet, hogy a 2 cm-nél nagyobb fibroadenomák malignus elasztográfiás képet adnak, a kis malignus tumorok ezzel szemben benignusnak látszanak. A tanulmány gyengéje, hogy a 228 vizsgált elváltozásnak csak kis része (13%) volt malignus 51. Emlő-MR, -CT Olaszországban 2007-ben konszenzustalálkozót rendeztek az emlő-mr-ről. Itt megállapodtak az indikációs kör pontos szabályozásában. Ajánlásuk alapján csak olyan központban javasolják emlő-mr-vizsgálatok végzését, ahol a hagyományos képalkotókkal és képi vezérelt (ultrahang, stereotaxia) biopsziás eljárásokkal szintén nagy gyakorlatra tettek szert. Emlő-MR-vizsgálat elvégzése előtt javasolják a secondlook célzott ultrahangvizsgálatot. Feleslegesnek tartják az MR-vizsgálat elvégzését karakterizálás céljából, ilyen esetekben képi vezérelt biopsziát kell indikálni. Nem rizikócsoportba tartozó nő negatív eredményű hagyományos vizsgálatai után szintén indokolatlan az MR-vizsgálat. Pontos technikai előírások mellett a javasolt célpopulációt adják meg: nagy kockázatúak szűrése és követése, műtét előtti lokális (emlő)staging, neoadjuváns terápia hatásosságának megítélése, okkult tumor keresése, recidíva differenciáldiagnosztikája, váladékozó emlő és implantátumok 52. Kuhl és munkatársai a 3 teslás emlő-mr-vizsgálatot elemezték. Bemutatják a magasabb jel/zaj arány hasznát, a technikai módosításokat (szekvenciák), a parallel képalkotás előnyeit, és a speciálisan 3 Teslán jól működő vizsgálatokat, mint a diffúziós tenzor stb. Az emlő-mr-vizsgálatnál a nagyobb térbeli felbontás eléréséhez is hozzájárul ez a technika 53. Az MR-galaktográfia módszerét próbálták ki egy feasibility study keretein belül, 23 esetben. Először hagyományos galaktográfiát végeztek, majd pár nap után először 3D T2 GRE (CISS) szekvenciával MR-vizsgálatot végeztek (indirekt MR-galaktográfia). Ez után közvetlenül feltöltötték a váladékozó járatot és újabb MR-vizsgálat készült 3D T1 szekvenciával (FLASH) (direkt MR-galaktográfia). A direkt MR-galaktográfia eredménye teljesen megegyezett a hagyományossal: minden laesio felfedezésre került. A legtöbb esetben társult ductustágulatot is találtak. Javasolt szokásos kontrasztos dinamikus vizsgálattal kombinálni, mert így a háttérben lévő okok, laesiók is ábrázolásra kerülnek. Önmagában a szokásos MR-protokoll 23-ból 15 esetben ábrázolta a váladékozást okozó ductalis patológiás folyamatot. Felmerülhet kisebb, még nagyobb felbontású tekercsek alkalmazása 54. Geum és munkatársai mellkas-ct-n látható emlőelváltozásokra hívják fel a figyelmet. Elsősorban a meszes laesiók (fibroadenoma), a plasztikai műtétek nyomai és meszes zsírnecrosisok ábrázolódnak jól a CT-n. De bemutatják a besugárzás következményeit, a bimbóbehúzódáshoz vezető okokat, a gynecomastiát, férfi emlőrákot és a gyulladásos emlőrák képét is utóbbinál a hónalji adenopathia is kimutatható volt 55. (Referáló megjegyzése: Mellkas-CT-t leletező kollégáknak érdemes megismerni ezeket a szignifikáns képeket. Fontos az is, hogy például posztoperatív hegesedést, oedemát ne értékeljenek recidívának, mint ahogy ez többször előfordult.) A tumor kiterjedésének megítélése MR-vizsgálattal Az ellenoldali emlőben 2511 esetből 123 alkalommal fedeztek fel malignus tumort MR-vizsgálattal. Ez a 4,9% fontos információ, annál is inkább, mert 13 releváns dolgozat összegzése alapján jutottak erre e következtetésre 56. Az MR-vizsgálat szerepére hívják fel a figyelmet Meijnen és munkatársai a DCIS kezelésében. A tumorkiterjedés megítélésében az MR-vizsgálat nagyon pontos, de megjegyzik, hogy extenzív DCIS eseteiben még ennek birtokában is mastectomia elvégzése indokolt 57. Az MR-vizsgálat szerepét mutatják be az extenzív intraductalis komponens (EIC) pontos kiterjedésének kimutatásában Schouten és munkatársai 23 eseten. A mammográfia 62%-ban alulértékelte a DCIS méretét. Az MR-vizsgálat 22%-ban felülértékelte, de csak az esetek 30%-ában. Rosszul differenciált EIC eseteiben az MR-vizsgálat pontosabban határozta meg (60%), mint közepesen differenciált EIC (25%) eseteiben. Az álnegatív esetek okát az alacsony angiogenezisben (mikroérdenzitásban) kell keresni. Az álpozitív halmozásokat általában benignus proliferatív folyamatok okozzák 58. Ugyanez a munkacsoport foglalkozik az MR-vizsgálatnak az invazív lobularis carcinomák (ILC) kivizsgálásában betöltött szerepével. Az MR sokkal érzékenyebb más képalkotó modalitásoknál az ILC ábrázolásában. A kiterjedés megítélése nagyon pontos, de ritkán MR-vizsgálattal is előfordul hiba ebben a kórképben. 32%-ban azonos, 7%-ban további ellenoldali laesiókat mutat ki az MR-vizsgálat, tehát az MR 28,3%-ban megváltoztatja a terápiás algoritmust, elsősorban a sebészit 59. A tiszta DCIS-ek MR-megjelenésének változatosságát illusztrálták Raza és munkatársai. A számos MR-képpel és szövettani metszettel, valamint kinetikus görbével illusztrált anyag jelentős segítséget nyújthat az emlő MR-vizsgálatát tanuló kollégáknak 60. A preoperatív MR-vizsgálat szerepét vizsgálták összefoglaló tanulmányukban Houssami és munkatársai. Komoly tudományos bizonyítékok szólnak amellett, hogy számos azonos és ellenoldali többletgócot képes felfedezni, azonban az még nem bizonyított, hogy hosszú távon ez milyen hatású. Nyolcéves követéssel még nem találtak különbséget a hagyományos algoritmussal kivizsgált betegek és az MR hozzáadásával ellátottak életkilátásai között 61. Gyulladásos emlőrák neoadjuváns kezelésének hatását MR-vizsgálattal követték Chen és munkatársai. Patológiailag három kategóriára osztották a választ: 1. nincs residuum, 2. DCIS, 3. invazív residuum. Az MR-vizsgálat helyesen mutatta meg a residualis tumor méretváltozásának irányát, azonban a végleges residualis tumorméretet nem mindig közelítette meg jól. A nem lágyrész jellegű tumorresiduum megítélésében eltérés mutatkozott az MR-vizsgálat és a patológiai lelet között 62. USPIO kontrasztanyaggal prospektív harmadik fázisú vizsgálatot végeztek és megállapították, hogy az axillaris nyirokcsomó érintettségének megítélésében a módszer érzékenysége 92%, specificitása 99%, pontossága 98%. Az USPIO-MR-rel minden pozitív nyirokcsomót felfedeztek, így az őrszemmódszerhez hasonló értékűnek tartják 63. 9

7 10 Diffúziós MR-vizsgálat Komoly újdonságnak számít az emlő diffúziós MR-vizsgálatának bevezetése a klinikai gyakorlatba. Tsushima és munkatársai áttekintették az eddigi közleményeket és ennek alapján megállapították, hogy 1,5 teslás készüléken 89%-os érzékenységgel és 77%-os specificitással lehet ezt az eljárást alkalmazni a benignus-malignus folyamatok elkülönítésére 64. MR-spektroszkópia Prost és munkatársai az Amerikai Egyesült Államokból származó tanulmányukban beszámolnak arról, hogy ott már rutinfelhasználásnak számít az MR-spektroszkópia (MRS) az agy-, prostata- és emlőrégiókban. Nagyobb térerőre lenne szükség, hogy a maihoz képest négyszeres-ötszörös erősségű jeleket sikerüljön nyerni a szövetekből. A szerzők a helytelen indikációkkal végzett MRS-t és a túlzott használatot komoly veszélynek tartják, mivel az Amerikai Egyesült Államokban a biztosító már téríti ezeket a vizsgálatokat 65. Az MRS diagnosztikai felhasználásáról szóló cikkben a klinikai alkalmazásokról, a normális és kóros képelemekről, a karakterizálás mai lehetőségeiről, az axillaris nyirokcsomók MRS-megítéléséről és a kemoterápiás válasz megítéléséről adnak összefoglalót. A kis elváltozásokról továbbra is nehézséget jelent megfelelő spektrum készítése. Megoldatlan probléma az abszolút kolinmennyiség megadása a tumorokban, a postprocessing standardizálása és a határvonal megadása a karakterizálásnál. A jövőben remélhetőleg mód lesz háromdimenziós kolintérkép készítésére, és talán alkalmassá tehető az eljárás a különböző tumorok rizikóbecslésére is, metabolikus információk nyerésével. Valószínűleg magasabb térerő (3-4 Tesla vagy magasabb) kell majd ezeknek az információknak a megszerzéséhez 66. Az MRS-t áttekintő cikket írtak Mountford és munkatársai, amelyben az MRS prognosztikai szerepét taglalják. Sejtkultúrákon végzett kísérletek alapján a malignus transzformáció és a kolintartalom, valamint a metasztatizálóképesség és egyes relaxációsidő-adatok speciális összefüggését mutatták ki. A citológiai minták MRS-e alapján is sikerült értékelhető eredményhez jutni. Kevés DCIS-t sikerült in vivo MRS-sel megvizsgálni, de ezek spektruma inkább a benignus laesiókhoz állt közel. Fontosnak tartják, hogy a technológiákat olyan egyértelműnek kell kifejleszteni, hogy klinikai rutinfelhasználásra is alkalmasak legyenek, ne csak kutatásra. A hagyományos MR-vizsgálat kiváló érzékenysége sajnos nem párosul hasonlóan magas specificitással. Ezért az MR-MRS kombináció a kórosnak gyanított terület MR-vezérelt biopsziájával lehet a jövő útja 67. PET-CT, SPECT-CT A PET-CT axillaris stagingben való alkalmazását elemezték Chae és munkatársai. Megállapították, hogy a PET-CT kevésbé pontos és kevésbé érzékeny, mint a mammográfia és ultrahang. Tehát nem helyettesíthető vele az őrszem- (sentinel-) nyirokcsomó-biopszia. A számszerű adatok (szenzitivitás, specificitás, pontosság) PET-CT: 48,5%, 84%, 73,2%, ultrahang 51,5%, 89,3%, 77,8%, mammográfia 33,3%, 96%, 76,9% 68. A döntéshozásban mégis segítséget nyújt: kevéssel a kezelés megkezdése után már képes jelezni a terápiás választ, így módosítható, abbahagyható, váltható a kemoterápia, azaz személyre szabható a gyógyítás. A nonreszponderek kiemelése felesleges kezeléseket és mellékhatásokat takaríthat meg 69. A hagyományos limfoszcintigráfia nem mindig alkalmas az őrszemnyirokcsomók megfelelő azonosítására. A őrszemnyirokcsomók 14%-át csupán a SPECT-CT ábrázolta, nagyobb felbontása és kontrasztja miatt. Alkalmazása a 72-94%-os kimutatási arányt %-ra javította 70. Diagnosztikus intervenciók Ultrahangvezérléssel a legelterjedtebb diagnosztikai mintavétel a 14 G átmérőjű tűvel végzett henger- (core) biopszia. Ezzel a szakirodalom négy-öt mintánál húzza meg az alsó határt: ennyi szükséges a megfelelő, biztonságos szövettani eredmény eléréséhez. 0,4%-os álnegatív arány állapítható meg az irodalomból 71. Egyes cikkek 72 2%-ot adnak meg, ez megegyezik a sebészi biopszia találati arányával. Nagy előnye a core biopsziának, hogy bevezetése után a költségcsökkenésen és a diagnosztikus késlekedés megszűnésén túl az első műtétnél már a betegek 92%- ában sikerült szabad széleket elérni, a korábbi 64%-hoz képest, amikor csak a műtétet követő feldolgozás adott malignus eredményt. A core biopszia mindamellett képes alulbecsülni az elváltozást főként patológiai okokból az alábbi esetekben: phyllodes, atípusos ductalis hyperplasia (ADH), radial scar, papillaris laesio, LCIS. Meszesedéseket nem javasolt ultrahanggal keresgélni, mert nem megbízható, és számos álnegatív eredményhez vezet. Az adatok alapján a tumorsejtek elvándorlása 37%-ban előfordul, de ezt a sejtek nem élik túl 73. A biopsziás eredményeket mindig össze kell vetni a képalkotó lelettel, be kell tartani a standardokat (például EUSOBI 74, EUSOMA 75, osztrák konszenzus 76, ACR BIRADS 77 ). Benignus képletek (például fibroadenoma) VAB-bal (vákuumasszisztált biopsziás eszköz, például Mammotome) történő percutan eltávolítása rendszeresen felvetődő téma, de a residuumok miatt szakmailag továbbra sem ajánlható megoldás. Háromdimenziós ultrahangos célzásra a térbeli látásban trenírozott radiológusoknak nincsen szükségük. Felvethető, hogy intervenciós gyakorlat nélküli klinikusoknak segítség lehet a célzásban, de ez a felállás szakmailag mindenképpen elvetendő. A harmonikus és compound (SonoCT) opciókat nem javasolt emlőben használni, mert a laesiók morfológiáját megváltoztatják, a jellegzetes hangárnyékot elmossák, és esetenként a tű ábrázolódását is csökkentik. Ultrahanggal nem látható 1280 laesio stereotaxiás 11 G-s vacuum core biopsziás vizsgálatának álnegatív arányát 4,4%-nak észlelték Jackman és munkatársai 78. Amikor a core specimen röntgenvizsgálata nem talált a mintában meszesedést, 25% (négyből egy) minta diagnózisa álnegatív lett, ám amikor a mintában felfedezhetők voltak a meszesedések, ez csak 0,67%-ban fordult elő (háromszázból kettő esetben). Napjainkban számos borderline laesio kerül percutan mintavételre, amelyek komoly kiértékelési problémát okoznak a patológusnak. A mintavétel körülményei és a releváns hely azonosítása is kihívást jelent, például amikor az újonnan megjelent MR-vezérelt biopsziáknál benignus szövet kerül kivételre. Elengedhetetlen a szoros radiopatológiai korreláció ezeknek az eseteknek a terápiás döntéshozásában 79. Húsz ország citológusai közös munkájukban 80 megállapították, hogy a core biopszia mindenhol a világon terjedőben van, a klinikusok sokkal jobban szeretik a szövettani minták alapján hozott döntéseket. A citológia ellenben nagyon előnyös továbbra is az axillaris nyirokcsomók vizsgálatánál, egy cikk véleménye szerint 81 30%-ban feleslegessé teszi a őrszemnyirok-

8 csomó-biopsziákat. Meszesedések kivizsgálására még ez a citológiát mindenekfelett pártoló csoport sem tartottak alkalmasnak: ebben ők is a core biopszia elsődleges és egyedüli szerepét hangsúlyozták. Ritka precíz, teljesen komplett áttekintés olvasható az összes MR-vezérelt emlőintervencióról Eby munkájában 82 : a preoperatív jelölés, core, vákuum core biopszia, tumorablatio eddigi eredményeiről lehet mindent megtudni a cikkből. Még az MR-vezérléssel soha nem használt vékonytű-aspirációs citológia (FNA) is szóba kerül ez az összefoglaló munka korábbi tudományos feldolgozásokat idézve szintén alkalmatlannak találja a csak MR-rel látható laesiók diagnosztikájára. Stereotaxiás vákuum core biopsziás (VAB) mintavétel sokszor eltávolítja az apróbb laesiók (például mikromeszesedések) döntő részét. A későbbi esetleges műtét célzásához ilyenkor fémklipet kell a biopszia helyére beilleszteni. A klip migrációját vizsgálták Chaveron és munkatársai 83. Az irodalom szerint ez 13-20%- ban fordul elő. Függetlennek látszik a behelyezés irányától, és jelentős mértékű (8 cm-ig!) is lehet. Tizenöt hónap alatt elvégzett 604 VAB-ból 447 esetben helyeztek el Micromark II klipet. Az eddigi publikációk accordion (harmonika) effect -nek hívják a kompresszió tengelyében (Z) fellépő migrációt, pont akkor, amikor felengedik a nyomást. Főképp akkor tapasztalható, ha a klip nem a biopsziás üreg belsejében kerül rögzítésre, hanem valahol a szomszédos szövetekben horgonyozzák ki. A szerzők gyakrabban figyeltek meg migrációt craniocaudalis kompresszió esetén, ezért mediolateralis behatolási irány használatát javasolják. Új technikák Speciális, nagy felbontású, kis dózisú emlő-ct fejlesztésébe kezdtek és próbálták ki specimeneken finn kutatók. Negyvenhét mikronos pixeleket tudtak létrehozni 0,2 mm-es szeletekkel, nagyon alacsony, a mammográfiához hasonló sugárdózissal. Nagyon ígéretes felvételeket közölnek, bár mikromeszesedések ábrázolásáról nem esik szó 84. Berg alapvetően szűrésről szóló cikkében az összes fejlődésben és kísérleti fázisban lévő módszert ismerteti. Szó van a PET-mammográfiáról (PEM), aminek várhatóan nem lesz szerepe, a termográfia már bizonyítottan alkalmatlan, az emlő-izotópvizsgálat se váltotta be a reményeket. Ígéretesnek tartja a fentiekben ismertetett nagy felbontású emlő-ct-t, bár ő is megjegyzi, hogy a mikromeszesedéseket a mammográfia jobban fel tudja bontani 85. ROLL Ploeg és munkatársai öt klinikailag kontrollált és egy közepes randomizált kontrollált tanulmányt találtak a ROLL (radioguided occult lesion localisation) releváns szakiro- dalmi áttekintése során 1999 és 2004 között, összesen 400 körüli betegszámmal 86. A laesiók excízióját jobbnak találták, mint a kontrollcsoportban, az őrszemnyirokcsomó kimutatását is. Gyorsabb és olcsóbb, mint a drótjelölés. Néhány tévedésről beszámolnak az izotóp diffundálása miatt, illetve hátrányként említik az enyhe többlet-sugárterhelést is. [A referáló megjegyzése: A ROLL pár éve kísérleti módszerként indult külföldön, majd sajátos módon hazánkban előbb terjedt el, mint ahogy a nemzetközi szakirodalomban tudományosan bizonyították volna a helyét. Szolid elváltozásoknál többen jó tapasztalatokról számoltak be (főleg szóban) de például meszesedéseknél, úgy tűnik, erősen megfontolandó az alkalmazása.] Terápiás intervenciók: percutan tumorablatio Noguchi és munkatársai 87 irodalmi áttekintésükben rámutattak, hogy a percutan tumorablatio legnagyobb problémája a szélek épségének elérése. Emiatt ezek a technikák még kísérleti fázisban vannak. Rutinhasználat előtt szükség lesz még a lokális recidívák arányának hosszú távú követésére és a túlélési idők változásának tanulmányozására is. Jólesz az MR-vezérelt fokuszált ultrahang (FUS) előnyeit taglalja. Ezzel a technikával klinikai vizsgálatok zajlanak az emlő-, agy-, máj- és prostatadaganatok kezelésében, valamint a csontmetasztázisok palliációs terápiájában. A FUS időszakosan megváltoztatja a sejtmembrán-permeabilitást, így gyógyszer vagy génterápia célba juttatására is alkalmas 88. Schmitz az MR-vezérelt FUS irodalmi áttekintését végezte el: % között jelzik a közlemények a sikeres ablatio arányát 89. Egyedül az MR-vezérlés teszi lehetővé, hogy a hőmérsékletet és a hőeloszlást folyamatosan monitorozzák. A FUS-t tartják ők is a legígéretesebb módszernek. Egy angol munkacsoport közleménye szerint 108 rádiófrekvenciás ablatio (RFA) közül 12 nem sikerült, másik szériában 60-ból egy esetben négy hónap múlva lokális recidíva keletkezett. Megállapítják, hogy az RFA még nem alkalmas a teljes tumoreltávolításra 90. Holland kutatók alkalmasnak találják az RFA-technikát idős betegek ellátására. Túlzottan nehéz terápia nagyon igénybe veszi ezt a sérülékeny betegcsoportot, viszont a minimálisan invazív tumorablatio megoldás lehet 3 cm tumorátmérő alatt a lokális kontroll elérésére 91. RFA fázis II vizsgálatáról számolnak be Medina-Franco és munkatársai. Huszonöt, 4 cm alatti unifokális tumor kezelését végezték el, átlag 11 perc alatt. NADPH-festéssel a reszekátumok patológiai mintáinak 76%-ában felfedezhető volt életképes malignus sejt. Mellékhatást nem észleltek 92. Stereotaxiás RFA-ról számol be hosszú utánkövetéssel Head és Elliot. Mind az öt beteg 65 év feletti volt, a tumorok maximális mérete 1,2 cm, mind ösztrogénpozitívak. Hétéves utánkövetés során nem találtak lokális recidívát vagy metasztázist 93. Stage I tumoroknál végzett RFA-t egy japán munkacsoport, műtéttel kiegészítve. Harminc betegből 28-nál a tumor degenerálódott, 24-nél komplett tumornekrózist észleltek. Felhívják a figyelmet, hogy EIC esetén a módszer nem használható 94. Kaiser és munkatársai valamennyi MR-vezérelt minimálisan invazív terápiás intervenciót (LITT, HIFU, RFA, mikrohullám, krioterápia) ismertetik cikkükben, technikai részletekkel, és eddig megismert tudományos eredményekkel. Közös jellemzőjük, hogy problémás a komplett regresszió elérése és a szélek megítélése 95. Vákuum core biopsziás eszközzel távolítottak el 1,2 cm medián átmérőjű (MR) emlőtumorokat a Memorial Sloan-Kettering Cancer Centerben, 9 G-s Suros VAB eszközzel. A 76 daganatból 49% invazív, 51% in situ volt. 82%-ban residualis tumort észleltek hisztológiailag. A kompletten excindált esetek medián mérete 7 mm volt. Következtetésük szerint még akkor sem tekinthető eltávolítottnak egy laesio, ha MR-en teljesen megszűnik a kórosan halmozó terület 96. Egyéb betegségek, elméleti kérdések A mammaria interna menti nyirokcsomók ellentmondó ellátásáról szól Chen munkája: a sebészi, sugárterápiás ellátás kérdéseiről

9 12 Tót és Gere az új szemléletekről írt, a sick lobe elméletről, a tumorok uni-, multifokalitásának megítéléséről, a tumorkiterjedés mérésének szemléletváltozásáról és speciális tumortípusokról. Radiológusoknak is nagyon hasznosak ezek az ismeretek 98. A bimbó-areola komplex radiológiai diagnosztikájáról igen részletes, oktató cikket közöl a Radiographics, többek között az MR új szerepköreiről 99. A gyulladásos emlőrák komoly diagnosztikai problémáit, mammográfiás, ultrahang-, MR- és PET-megjelenéseit taglalja Yang cikke 100. A zsírnecrosis számos képi formájáról hasznos összefoglaló olvasható az AJR-ben 101. Minden fő modalitás (mammográfia, ultrahang, MR) kihívások elé állítja a szakembert az időben is változó morfológiájú betegség diagnosztikájában. Speciális kérdést vetettek fel Calisir és munkatársai: hypertoniás nők retinopathiájának és az emlők artériás meszesedésének korrelációját vizsgálták mammográfiával. Megállapították, hogy a mammográfiás felvételeken látható artériás meszesedés emelkedett retinopathiás rizikóval jár, főleg 60 év felett 102. Két ritka és sajátos esetet mutatnak be holland plasztikai sebészek: szerelmi együttlét során túlzott igénybevétel hatására az implantátum körül késői haematoma keletkezett 103. Irodalom 1. Pisano ED, Gatsonis CA, Yaffe MJ, et al. American College of Radiology Imaging Network digital mammographic imaging screening trial: objectives and methodology. Radiology 2005;236(2): Pisano ED, Gatsonis C, Hendrick E, et al. Diagnostic performance of digital versus film mammography for breast-cancer screening. N Engl J Med 2005;353(17): Skaane P, Skjennald A, Young K. Follow-up and final results of the Oslo I Study comparing screen-film mammography and full-field digital mammography with soft-copy reading. Acta Radiol 2005;46(7): Schueller G, Riedl CC, Mallek R, et al. Image quality, lesion detection, and diagnostic efficacy in digital mammography: full-field digital mammography versus computed radiography-based mammography using digital storage phosphor plates. Eur J Radiol 2008;67(3): Van Ongeval C, Jacobs J, Bosmans H. Artifacts in digital mammography. JBR-BTR 2008;91(6): Hambly NM, McNicholas MM, Phelan N. Comparison of digital mammography and screen-film mammography in breast cancer screening: A Review in the Irish Breast Screening Program. AJR 2009;193: A Radiológiai Szakmai Kollégium állásfoglalása a radiológia digitalizálásával kapcsolatos kérdésekről. A digitális radiológia, a PACS és a teleradiológia fejlődési irányai szakmai, technikai, jogi feltételrendszere, allasfogl_rad_digit.pdf 8. Smith RA, Cokkinides V, Brawley OW. Cancer screening in the United States, 2009: A Review of Current American Cancer Society Guidelines and Issues in Cancer Screening. Ca Cancer J Clin 2009;59: Tabar L, Dean PB. Thirty years of experience with mammography screening: a new approach to the diagnosis and treatment of breast cancer. Breast Cancer Research 2008;10(Suppl4):S Hogben RKF. Screening for breast cancer in England: a review. Current Opinion in Obstetrics and Gynecology 2008;20: Screening for Breast Cancer: U.S. Preventive Services Task Force. Recommendation Statement. Ann Intern Med 2009;151: Barclay L. New Breast Cancer Screening Guidelines Opposed by Societies Autier P, Ouakrim DA. Determinants of the number of mammography units in 31 countries with significant mammography screening. British Journal of Cancer 2008;99: Perry N, Broeders M, de Wolf C. European guidelines for quality assurance in breast cancer screening and diagnosis. Fourth edition, summary document. Annals of Oncology 2008;19: Heywang-Köbrunner SH, Schreer I, Heindel W, et al. Imaging studies for the early detection of breast cancer. Dtsch Arztebl Int 2008;105(31-32): Keen JD, Keen JE. What is the point: will screening mammography save my life? BMC Medical Informatics and Decision Making 2009;9: Retsky M. Comments on John D. Keen and James E. Keen. What is the point: will screening mammography save my life? BMC Medical Informatics and Decision Making 2009;9: Duffy SW. Commentary on What is the point: will screening mammography save my life? by Keen and Keen. BMC Medical Informatics and Decision Making 2009;9: Jørgensen KJ, Gøtzsche PC. Overdiagnosis in publicly organised mammography screening programmes: systematic review of incidence trends. BMJ 2009;339:b Zackrisson S, Andersson I, Janzon L, et al. Rate of over-diagnosis of breast cancer 15 years after end of Malmö mammographic screening trial: follow-up study. BMJ 2006;332: Evans A. Stop treating indolent lesions. BMJ 2009;339:b Barratt AL. Consensus and decision aids. BMJ 2009;339:b Dobson HM. Protocols are evidence based. BMJ 2009;339:b Schopper D, de Wolf C. How effective are breast cancer screening programmes by mammography? Review of the current evidence. Eur J Cancer 2009;45(11): Smith RA, Cokkinides V, Brawley OW. Cancer screening in the United States, 2009: A Review of Current American Cancer Society Guidelines and Issues in Cancer Screening. CA CANCER J CLIN 2009;59: Leach MO. Breast cancer screening in women at high risk using MRI. NMR Biomed 2009;22: National Comprehensive Cancer Network: Practice Guidelines in Oncology Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast and Ovairan HBOC-A 1. p Berg W. Tailored supplemental screening for breast cancer: What now and what next? AJR 2009;192: Houssami N, Lord SJ, Ciatto S. Breast cancer screening: emerging role of new imaging techniques as adjuncts to mammography. Med J Aust 2009;190(9): Heyes GJ, Mill AJ, Charles MW. Mammography-oncogenecity at low doses. J Radiol Prot 2009;29(2A):A Tyndel S, Clements A, Bankhead C. Mammographic screening for young women with a family history of breast cancer: knowledge and views of those at risk. British Journal of Cancer 2008;99: Boyd NF, Martin LJ, Rommens JM, et al. Mammographic density: a heritable risk factor for breast cancer. Methods Mol Biol 2009;472: Martin LJ, Boyd NF. Potential mechanisms of breast cancer risk associated with mammographic density: hypotheses based on epide-

10 miological evidence. Breast Cancer Research 2008;10: Chopier J, Gibeault M, Salem C, et al. Comment mesurer la densité mammaire? J Radiol 2008;89: Good WF, Abrams GS, Catullo SM. Digital breast tomosynthesis: A Pilot Observer Study. AJR 2008;190: Gur D, Abrams GS, Chough DM. Digital breast tomosynthesis: Observer Performance Study. AJR 2009;193: Andersson I, Ikeda DB, Zackrisson S. Breast tomosynthesis and digital mammography: a comparison of breast cancer visibility and BI- RADS classification in a population of cancers with subtle mammographic findings. Eur Radiol 2008;18: Singh S, Tourassi GD, Baker JA, et al. Automated breast mass detection in 3D reconstructed tomosynthesis volumes: A featureless approach. Med Phys 2008;35:(8). 39. Teertstra HJ, Loo CE, van den Bosch MAAJ, et al. Breast tomosynthesis in clinical practice: initial results. Eur Radiol Epub 6 Aug Giger ML, Chan HP, Boone J. Anniversary paper: History and status of CAD and quantitative image analysis: the role of Medical Physics and AAPM. Med Phys 2008;35(12): Noble M, Bruening W, Uhl S, Schoelles K. Computer-aided detection mammography for breast cancer screening: systematic review and meta-analysis. Archives of Gynecology and Obstetrics 2009;279(6). 42. Taylor P, Potts HW. Computer aids and human second reading as interventions in screening mammography: two systematic reviews to compare effects on cancer detection and recall rate. Eur J Cancer 2008;44(6): Gilbert FJ, Astley FRCRM, Gillan MGC. Single reading with computer-aided detection for screening mammography. N Engl J Med 2008;359: Chan HP. Computer-aided diagnosis in breast tomosynthesis and chest CT. Nippon Hoshasen Gijutsu Gakkai Zasshi 2009;65(7): Nothacker M, Duda V, Hahn M. Early detection of breast cancer: benefits and risks of supplemental breast ultrasound in asymptomatic women with mammographically dense breast tissue. A systematic review. BMC Cancer 2009;9: Dilhuydy MH. Seins denses et dépistage organisé: place de l échographie. J Radiol 2008;89: Gruszauskas NP, Drukker K, Giger ML, et al. Performance of breast ultrasound computer-aided diagnosis: Dependence on image selection. Acad Radiol 2008;15(10): Balleyguier C, Opolon P, Mathieu MC. New potential and applications of contrast-enhanced ultrasound of the breast: Own investigations and review of the literature. Eur J Radiol 2009;69(1): Kim EY, Ko EY, Han BK, et al. Sonography of axillary masses: what should be considered other than the lymph nodes? J Ultrasound Med 2009;28(7): Ginat DT, Destounis Sv, Barr RG. US elastography of breast and prostate lesions. RadioGraphics 2009;29: Eduardo de Faria Castro Fleury, Jose Carlos Vendramini Fleury, Sebastiao Piato. New elastographic classification of breast lesions during and after compression. Diagn Interv Radiol 2009;15: Sardanelli F, Giuseppetti GM, Canavese G, et al. Indications for breast magnetic resonance imaging. Consensus document Attualità in senologia, Florence Radiol Med 2008;113(8): Kuhl CK, Traber F, Schild HH. Whole-body high-field-strength (3.0- T) MR imaging in clinical practice. Breast Cancer Res 2008;10(Suppl3):P Schwab SA, Uder M, Schulz-Wendtland R. Direct MR galactography: Feasibility Study. Radiology 2008;249: Yi JG, Kim SJ, Marom EM, et al. Chest CT of incidental breast lesions. J Thorac Imaging 2008;23: Insausti PL, Renedo MJ. Evaluation of the contralateral breast with magnetic resonance in patients with newly diagnosed unilateral breast cancer. Rev Med Univ Navarra 2008;52(1): Meijnen P, Gilhuijs KG, Rutgers EJ. The effect of margins on the clinical management of ductal carcinoma in situ of the breast. J Surg Oncol 2008;98(8): Arjan P, Schouten van der Velden, Carla Boetes, Peter Bult. Magnetic resonance imaging in size assessment of invasive breast carcinoma with an extensive intraductal component. BMC Medical Imaging 2009;9: Mann RM, Hoogeveen YL, Blickman JG. MRI compared to conventional diagnostic work-up in the detection and evaluation of invasive lobular carcinoma of the breast: a review of existing literature. Breast Cancer Res Treat 2008;107: Raza S, Vallejo M, Chikarmane SA. Pure ductal carcinoma in situ: A range of MRI features. AJR 2008;191: Houssami N, Hayes DF. Review of preoperative magnetic resonance imaging (MRI) in breast cancer: Should MRI be performed on all women with newly diagnosed, early stage breast cancer? CA Cancer J Clin 2009;59: Chen J-H, Mehta RS, Bahri S, et al. Inflammatory breast cancer following neoadjuvant chemotherapy: Can MR imaging precisely predict the pathological response? Ann Surg Oncol 2008;15(12): Helbiech TH. Ultra-small iron particle-enhanced magnetic resonance imaging of axillary lymph nodes in breast cancer. Radiology 2008;246: Tsushima Y, Takahashi-Taketomi A, Endo K. Magnetic resonance (MR) differential diagnosis of breast tumors using apparent diffusion coefficient (ADC) on 1.5- T. J Magn Reson Imaging 2009;30(2): Prost RW. Magnetic resonance spectroscopy. Med Phys 2008;35(10): Sardanelli F, Fausto A, Podo F. MR spectroscopy of the breast. Radiol Med 2008;113: Mountforda C, Ramadana S, Stanwella P, et al. Proton MRS of the breast in the clinical setting. NMR Biomed 2009;22: Byung Joo Chae, Ja Seong Bae, Bong Joo Kang, et al. Positron emission tomography-computed tomography in the detection of axillary lymph node metastasis in patients with early stage breast cancer. Jpn J Clin Oncol 2009;39(5) Pons F, Duch J, Fuster D. Breast cancer therapy: the role of PET-CT in decision making. Q J Nucl Med Mol Imaging 2009;53(2): Iris M. C. van der Ploeg Æ Renato A. Valde s Olmos, Bin B. R. Kroon. The hybrid SPECT/CT as an additional lymphatic mapping tool in patients with breast cancer. World J Surg 2008;32: Memarsadeghi M, Pfarl G, Riedl C, et al. Value of 14-gauge ultrasound guided large-core needle biopsy of breast lesions: own results in comparison with the literature. Rofo 2003;175: Jackman RJ, Marzoni FA Jr. Needle-localized breast biopsy: why do we fail? Radiology 1997;204: Hoorntje LE, Schipper ME, Kaya A, et al. Tumour cell displacement after 14G breast biopsy. Eur J Surg Oncol 2004;30: Wallis M, Tardivon A, Helbich T, Schreer I. Guidelines from the European Society of Breast Imaging for diagnostic interventional breast. Eur Radiol 2007;17:

11 Perry NM. Quality assurance in the diagnosis of breast disease. EUSOMA. Working Party. Eur J Cancer 2001;37: Helbich TH, Buchberger W, Rudas M. Stereotactically and sonographically guided vacuum-assisted breast biopsy: a national consensus for Austria. Rofo 2002;174: American College of Radiology. Illustrated breast imaging reporting and data system (BI-RADS). 4th edn. ACR, Reston, Jackman RJ, Marzoni FA, Rosenberg J. False-negative diagnoses at stereotactic vacuum-assisted needle breast biopsy: long-term follow-up of 1,280 lesions and review of the literature. AJR 2009;192: Johnson NB, Collins LC. Update on percutaneous needle biopsy of nonmalignant breast lesions. Adv Anat Pathol 2009;16(4): Kocjan G, Bourgain C, Fassina A, et al. The role of breast FNAC in diagnosis and clinical management: a survey of current practice. Cytopathology 2008;19: Genta F, Zanon E, Camanni M, et al. Cost accuracy ratio analysis in breast cancer patients undergoing ultrasound guided fine-needle aspiration cytology, sentinel nodebiopsy, and frozen section of node. World J Surg 2007;31: Eby PR, Lehman CD. Magnetic resonance imaging guided breast interventions. Top Magn Reson Imaging & Volume 2008;19(3). 83. Chaveron C, Bachelle F, Fauquet I, et al. Clip migration after stereotactic macrobiopsy and presurgical localization: technical considerations and tricks. J Radiol 2009;90: Keyrilainen J, Fernandez M, Karjalainen-Lindsberg ML. Toward high-contrast breast CT at low radiation dose. Radiology 2008;249: Berg WA. Tailored supplemental screening for breast cancer: What now and what next? AJR 2009;192: Van der Ploeg IMC, Hobbelink M, van den Bosch MAAJ, et al. Radioguided occult lesion localisation (ROLL) for non-palpable breast lesions: A review of the relevant literature. EJSO 2008;34:1e Noguchi M. Radiofrequency ablation therapy for small breast cancer. Semin Ultrasound CT MR. 2009;30(2): Jolesz FA. MRI-guided focused ultrasound surgery. Annu Rev Med 2009;60: Schmitz AC, Gianfelice D, Daniel BL. Image-guided focused ultrasound ablation of breast cancer: current status, challenges, and future directions. Eur Radiol 2008;18: Kontos M, Felekouras E, Fentiman IS. Radiofrequency ablation in the treatment of primary breast cancer: no surgical redundancies yet. Int J Clin Pract 2008;62(5): Looij BG, Kreb DL, Bosscha K, Ernst MF. Radio frequency ablation therapy in the elderly breast cancer patient. Tijdschr Gerontol Geriatr 2008;39(4): Medina-Franco H, Soto-Germes S, Ulloa-Gomez JL, et al. Radiofrequency ablation of invasive breast carcinomas: A Phase II Trial. Annals of Surgical Oncology 2008;15(6): Head JF, Elliott RL. Stereotactic radiofrequency ablation: A minimally invasive technique for nonpalpable breast cancer in postmenopausal patients. Cancer Epidemiology 2009;33: Imoto S, Wada N, Sakemura N, et al. Feasibility study on radiofrequency ablation followed by partial mastectomy for stage I breast cancer patients. The Breast 2009;18: Kaiser WA, Pfleiderer SOR, Baltzer PAT, et al. MRI-guided interventions of the breast. Journal Of Magnetic Resonance Imaging 2008;27: Lee JM, Kaplan JB, Murray MP, Liberman L. Complete excision of the MRI target lesion at MRI-guided vacuum-assisted biopsy of breast cancer. AJR 2008;191: Chen RC, Lin NU, Golshan M, Harris JR, Bellon JR. Internal mammary nodes in breast cancer: diagnosis and implications for patient management a systematic review. J Clin Oncol 2008;26(30): Tot T, Gere M. Radiological-pathological correlation in diagnosing breast carcinoma: the role of pathology in the multimodality era. Pathol Oncol Res 2008;14(2): Nicholson BT, Harvey JA, Cohen MA. Nipple-areolar complex: Normal anatomy and benign and malignant processes. RadioGraphics 2009;29: Yang WT, Le-Petross HT, Macapinlac H. Inflammatory breast cancer: PET/CT, MRI, mammography, and sonography findings. Breast Cancer Res Treat 2008;109: Taboada JL, Stephens TW, Krishnamurthy S. The many faces of fat necrosis in the breast. AJR 2009;192: Calisir C, Savas Yavas U, Erol N. The relationship between the breast arterial calcification detected by mammography and the hypertensive retinopathy in hypertensive women. Korean J Radiol 2008;9: Van Rijssen AL, Wilmink H, van Wingerden JJ, van der Lei B. Amorous squeezing of the augmented breast may result in late capsular hematoma formation: A report of two cases (and a review of English-language literature on late hematoma formation in the augmented breast). Ann Plast Surg 2008;60(4):375-8.