Plasmapheresis, immunadszorpció, photopheresis

Átírás

1 Plasmapheresis, immunadszorpció, photopheresis Dr.Réti Marienn Egyesített Szent István és Szent László Kórház Hematológiai és Őssejt-transzplantációs Osztály Apheresis és Őssejt-feldolgozó Részleg

2 Apheresis - ἀφαίρεσις Phlebotomia (i.e.400) 1.vércsere kutyán (1906) Morawitz Citrát anticoagulálás (1914) Albert Hustin 1.plasmapheresis kutyán (1914) John Ábel plasmapheresis elnevezés 1.terápiás plasmapheresis (1960) Schwab és Fahey Gépi apheresis technika (60-as évek második felétől)

3 Felhasználási terület Donor apheresis Egyedi donor vérkészítmény thrombocyta granulocyta 2 E vvs conc 2-3 E plazma Recipiensre szabott véradás Alapanyag (plasma) nyerése stabil vérkészítmény előállításhoz Terápiás apheresis Plasmapheresis Plazmacsere Immunadszorpció Depléciós apheresisek leukocyta thrombocyta vörösvérsejt Erythrocyta exchange Perifériás vér őssejt (pbsc) gyűjtés Extracorporális photopheresis

4 Apheresis technikák Centrifugális módszer: Sejt: thrombocyta leukocyta: MNC, PMN erythrocyta Plazma Filtráció Plazma + thrombocyta Adszorpció Plazmakomponens Aktivált leukocyta

5 Vérkomponensek szeparálása Véralkotó Fajsúly Plazma Thrombocyta Lymphocyta Monocyta Granulocyta Vörösvérsejt

6 Centrifugális szeparálás Latham harang Gyűrű plazma optikai szenzor teljes vér plazm a buffy coat vörösvérsejt koncentrátum

7 Véralvadásgátlás ACD oldatok (ACD-A) hatásmechanizmus: ionizált Ca 2+, Mg 2+ megkötése extracorporális véralvadásgátlás dózis: 1-1,5 mg/kg/perc (1:9 1:14) metabolizmus: Krebs ciklus szövődmény: akut: hypocalcaemia (EKG: QT!) elhúzódó: metabolikus alkalózis ACD-A + heparin Heparin

8 Apheresis célja Sejtek eltávolítása Depléció További felhasználás Csere (kórosat normálisra) Szolubilis anyagok eltávolítása Antitestek, immunkomplexek Para / kryoproteinek Endogén / exogén toxinok Cytokinek Komplement faktorok Alvadási faktorok Hiányzó anyag szubsztitúciója ADAMTS13 enzim Komplement regulátorok Alvadási faktorok és inhibitorok Immunmoduláció CIC clearance javítás Szinkronizáció Photopheresis (ECP)

9 Az apheresis hatását befolyásolja Kóros anyag megoszlása Extra intravascularis tér közötti equilibrium sebessége Kóros anyag endogen metabolismusa Az apheresis intenzitása Az apheresis frekvenciája Gyógyszeres terápia

10 Az elimináció mértéke Chopek M, McCullough J. Protein and biochemical changes during plasma exchange. In: Berkman EM, Umlas J, eds. Therapeutic hemapheresis. Washington, DC: AABB, 1980:13-52.

11 Szubsztitúciós oldatok ELŐNY HÁTRÁNY Fiziológiás só Szintetikus kolloidok olcsó olcsó Hypo-onkotikus Normál plazmafehérjék hiánya Rövid felezési idő Normál plazmafehérjék hiánya Potenciális vese toxicitás (HES) 5 % albumin drága Immunglobulinok, alvadási faktorok hiánya Friss fagyasztott plazma Normál plazmafehérje tartalom Infekcióátvitel, allergia, anaphylaxia, antitest passzív átvitel

12 Szubsztitúciós folyadék CÉLJA Intravascularis volumen fenntatása Kolloid ozmitikus nyomás fenntartása Elektrolit egyensúly Plasmaproteinek pótlása Standard Fiziológiás só (<30%) + szintetikus kolloid 5 % albumin (>70%) Veseelégtelenség Fiziológiás só (<30%) 5 % albumin (>70%) TTP / ahus 5 % albumin (<50 %) FFP (>50 %) Komplex véralvadás zavar 5 % albumin (<30 %) FFP (>70 %)

13 Szelektív apheresis Abszorpció Direkt hemoperfusio Plasma perfusio Filtráció Cascade filtráció IgM, CIC, LDL-C Cryo-filtráció cryoproteinek Precipitáció (LDL-C)

14 Leukocyta adszorpció Cél: aktivált granulocyta, monocyta eltávolítás Alkalmazás: Gyulladásos bélbetegségek Rheumatoid arthritis Módszerek: Polyethylene terephthalate fiber (Cellsorba, Asahi Medical Co., Tokyo, Japan) Mellékhatás: bradykinin aktiváció, lymphocyta, thrombocyta vesztés (30-60 %) Cellulose acetate gyöngyök, immunoglobulin komplement (C3b/C3bi) fedés (Adacolumn JIMRO, Takasaki, Japan)

15 Autoantitestek

16 Phenylalanine vagy tryptophan oszlop Immusorba TR, PH, Asahi Kasei Medical, Tokyo, Japan. Polyvinyl alkohol gélhez kovalensen kötött phenylalanine vagy tryptophan Hydrophob kölcsönhatás Elimináció: immunglobulin, immunkomplex botulinum toxin CAVE: ACE gátló Takaya Abe et al:international Journal of Biomaterials Volume 2011 (2011), Article ID , 9 pages

17 TheraSorb TM, Miltenyi Biotec, Germany TheraSorb TM Ig-flex: 10 kezelés < 2 hónap TheraSorb TM Ig-pro: >20 kezelés < 3 év Polyklonális birka antitest: IgG 1 -IgG 4, IgA, IgM, IgE, CIC TheraSorb TM IgE:, 10 kezelés < 2 hónap Monoklonális anti-e ligand: szelektív IgE kötés TheraSorb TM Ig omni: 10 kezelés < 2 hónap Rekombináns egyszálú at fragmentum: λ, κ, Ig, Ig, CIC TheraSorb Rheo: fibrinogén, fibrin, CRP TheraSorb LDL pro: >20 kezelés < 3 év Polyklonális birka antitest: LDL és Lp(a) kötés

18 Fresenius Medical Care, Germany Protein A oszlop (Immunosorba, Fresenius Medical Care, Germany), staphylococcus protein A kovalensen kötve szefaróz mátrixhoz IgG3, IgA és IgM kötés alacsonyabb GAM oszlop (Globaffin, Fresenius Medical Care, Germany), szintetikus peptide GAM ligandok kovalensen kötve szefaróz mátrixhoz IgG3, IgA és IgM kötés alacsonyabb

19 Dextran-sulphate oszlopok Dextran sulphattal borított cellulóz gyöngyök Elektrostatikus kölcsönhatások Liposorber (Kaneka Co., Ltd., Osaka, Japan) Apo-B Immunkomplex Anticardiolipin Anti-DNA Selesorb (Kaneka Co., Ltd., Osaka, Japan) Immunkomplex Anticardiolipin Anti-DNA CAVE: ACE gátló Takaya Abe et al:international Journal of Biomaterials Volume 2011 (2011), Article ID , 9 pages

20 β2-mikroglobulin adsorber oszlop Lixelle: Kaneka Co. Ltd., Osaka, Japan Direkt hemoperfusio Porózus cellulose adsorbens gyöngyök, hexadecyl ligand 4,000-20,000 dalton között Elimináció: β2-mikroglobulin (dialysis asszociált amyloidosis) Takaya Abe et al:international Journal of Biomaterials Volume 2011 (2011), Article ID , 9 pages

21 Polymyxin B oszlop Toraymyxin, Toray Industries, Osaka, Japan Polystyrenhez kötött, immobilizált polymyxin-b Elimináció: Hatás endotoxin RR, vasopressor endogén mortalitás cannabinoid szervi elégtelenség Takaya Abe et al:international Journal of Biomaterials Volume 2011 (2011), Article ID , 9 pages

22 Specifikus adsorberek Anti-ABO oszlop (Glycosorb -ABO, Glycorex Transplantation AB, Svédország) stnf-r1, stnf-r2, sil2-r oszlop (Oncosorb, Biopheresis, Heidelberg, Germany) Anti-β1-adrenoreceptor autoantitest oszlop (Coraffin, Affina)

23 Immunadszorpció vagy plazmacsere? Könnyen kivitelezhető Hatékonyabb elimináció (2-3-szoros plazmavolumen feldolgozás) Nincs szubsztitúciós folyadék igény (de Ig!) Nincs fertőzés átviteli rizikó Alacsony allergiás reakció Nagyon jó betegbiztonság DRÁGA!

24 IA klinikai alkalmazás Kardiológia Dilatatív cardiomyopathia Diabeteses cardiomyopathia Pulmonalis hipertónia Nephrológia Akut humorális rejectio Rapidan progrediáló glomerulonephritis (RPGN) Goodpasture-szindróma Rekurrens fokális szegmentális glomerulosclerosis (FSGS) Hematológia Haemophilia VIII. vagy IX. faktorinhibitorokkal Thromboticus thrombocytopeniás purpura (TTP) Kemoterápia által indukált haemolyticus uraemiás szindróma (c- HUS) Antifoszfolipid szindróm Neurológia Guillain-Barré-szindróma (GBS) Myasthenia gravis (MG) Krónikus gyulladásos demyelinizáló polyneuropathia (CIDP) Sclerosis multiplex Lambert-Eaton-szindróma Stiff-person szindróma Morvan-szindróma Rheumatológia Szisztémás lupus erythematosus (SLE) Wegener-granulomatosis Rheumatoid arthritis Bőrgyógyászat Pemphigus vulgaris Pemphigus foliaceus Bullosus pemphigoid Pemphigoid gestationis Szerzett epidermolysis bullosa

25 Terápiás ajánlások Több, mint 100 betegségben kipróbálták! 1985, 1993, 1999: ASFA 1995: AABB 2003: AABB + ASFA 2004: ESFH 2010: ASFA 2013: ASFA

26 Indikációs kategóriák I. Elfogadott first line terápia, akár önállóan, akár egyéb terápiás kíséretében II. Elfogadott second line terápia III. Bizonytalan indikáció: kevés adat, ellentmondó klinikai eredmények, gyakran utolsó lehetőségként alkalmazott terápiák IV. Igazoltan hatástalan/veszélyes

27 Hyerleukocytosis Celluláris hyperviscositas (leukostasis) Terápia indukált cytolysis kivédése Terápia indukált hyperleukocytosis

28 Depléciós thrombocytapheresis Szövődményes formák: II./2C vérzés thrombosis Prophylaxis: III./2C thr > 1500 G/l + labor vizsgálattal igazolt thrombophilia terhesség műtét, coronariographia

29 Perifériás vér őssejt (pbsc) gyűjtés Cél: a csontvelőátültetés helyettesítése vagy kiegészítése Mobilizálás: kemoterápia + cytokin (G-CSF) cytokin (G-CSF) PBSC előnyei: nincs szükség anaesthesiára gyorsabb megtapadás gyorsabb immunrekonstitúció nagyobb mennyiségű őssejt gyűjthető Autológ SCT: > 90 % PBSC graft Allogén SCT: > 50 % PBSC graft

30 Photopheresis (ECP) története Ősi Egyiptom: Ammi majus: fényérzékenység 1903: Niels R. Finsen (Nobel díj) TBC-s bőrjelenségek javulása UV fényre Ammi majus: psoralen, 8-MOP 1940: Abdel M.El Mofty (University of Cairo) vitiligo kezelése: 8-MOP + napfény

31 PUVA (psoralen + UVA) 1950-es évek 8-MOP famakológiai vizsgálatok Aaron B.Lerner &Thomas B.Fitzpatrick (University of Michigan) 1970-es évek: 8-MOPP + UVA psoriasis kezelése Barbara Gilchgrest (Harvard Medical School) CTCL bőrtünet

32 ECP kipróbálása CTCL-ben CTCL leukemiás fázisa túlélés < 3 év < 1982: kezdetben leukapheresis heti 3x szerény eredmény, sok mellékhatás Feasebility study of ECP (1982) 5 beteg: 2 CR, 2 PR, 1 NR FDA javaslatára újabb vizsgálat 27/37 beteg javult Richard L. Edelson Yale University School of Medicine FDA engedély CTCL-re 1988

33 Hatásmechanizmus Autoimmun vaccina Irun R.Cohen (Weizmann Institute of Science, Izrael) 8-MOP + UVA vaccina Richard L.Edelson Yale University of School of Medicine Experimentalis autoimmun encephalitis Birka vörösvérsejttel való immunizálás Richar L.Edelson, Scientific American, 1988

34 Ward DM: J. Clin. Apheresis 26: , 2011.

35 Tolerogenic or immunogenic cell death? Beyond current dogma Dalil Hannani : July 2015 Volume 6 Article 349

36 Extracorporális photopheresis 1. MNC gyűjtés 2. BC szeparálás 3. Photoaktiváció 4. Retranszfúzió

37 Photopheresis készülékek UVAR 1998: UVAR XTS 2008: CELLEX

38 Zárt vagy nyílt rendszer? ZÁRT RENDSZER A sejtszeparálás és a buffy coat besugárzás azonos készülékben történik a készülék által mért paraméterek alapján Iv. photoaktiváló gyógyszer (Methoxsalen, Uvadex) Nincs infekciós rizikó Nincs készítménycsere rizikó A teljes folyamat validált, ellenőrzött és mikroprocessor vezérelt (CE) Nem tartozik a sejt-terápiás szabályozás alá Dr. Alain Bohbot szívességéből

39 ECP - indikáció CTCL erythrodermás: non-erythrodermás: I./1B III./2C GVHD bőr: akut: II./1C bőr: krónikus: II./1B nem bőr: akut/krónikus: III./2B Szív TX rejectio prophylaxis: II./2A rejectio kezelése: II./1B Tüdő TX: II./1C Scleroderma: III./2B Előnye: nem toxikus, nem okoz általános immunszupressziót!

40 ECP előnyei Nem okoz szisztémás immunszuppressziót! ISU gyógyszerek csökkenthetők vagy elhagyhatók a kezelés mellett Elenyésző a mellékhatása, kiváló életminőséget biztosít Nincs kumulatív toxicitása Nem növeli a későbbiekben a bőr malignus megbetegedéseinek a kialakulását

41 Erythrocytapheresis Hazánkban az OEP által nem finanszírozott beavatkozás! celluláris hyperviszkozitás polycythemia vera I./1B secunder erythrocytosis III.1C herediter hemochromatosis I./1B sarlósejtes krízis (vvs exchange) I./1C babesiosis (vvs exchange) I./1C malaria (vvs exchange) II./2B

42 Idiopathiás TTP (Moschcowitz sy) Leggyakrabban < 5 % ADAMTS-13 (a disintegrin and metalloprotease with eight thrombospondin-1-like domains) enzimaktivitás + inhibitor PEX indikáció: a kórkép alapos gyanúja I./1A volumen: 1-1,5 plazmavolumen frekvencia: naponta (vagy naponta 2x?!) szubsztitúció: FFP / kryofelülúszó végpont: komplett hematológiai remisszió Kiegészítő kezelés: immunszuppresszió (steroid, VCR, CP, anti-cd20...), thr aggregációt gátló kezelés, splenectomia... Tartós remisszió: % Késői relapsus: %

43 TTP - secunder Gyógyszer Ticlopidin: I./1B Clopidogrel: III./2B Cyclosporin/tacrolimus: Gemcitabine: Kinin: III./2C IV./2C IV./2C Őssejt-transzplantáció: III./2C Tumor asszociált:?

44 Haemolytikus uraemiás syndroma Komplement defektus: Anti-H faktor ellenes at: MCP mutáció: D+HUS (verotoxin): P-HUS (neuraminidase): II./2 C I./2 C IV./1C IV./1C III./2 C PEX kivitelezése Jelenlegi gyakorlat: l. TTP Végpont: Komplett haematológiai remisszió (?) Fenntartó kezelés (?) Gyógyszeres kezelés: Eculizumab Gyermek: first line! Felnőtt: ha 5 PEX-re nem csökken a kreatinin min 25 %-kal, Eculizumabra kell áttérni!

45 HELLP syndroma Haemolysis, elevated liver enzymes, and low platelet count PEX indikációja terhesség terminálását követő óra múlva is fennálló tünetek, melyek konzervatív kezelésre nem javulnak postpartum eclampsiával járó forma ha TTP-től biztonsággal nem különíthető el a terhesség során és a magzat feláldozása nélkül a terhesség nem terminálható

46 Gammopathiák PEX indikációja hyperviszkozitás sy (> 4-5 cp): I./1B prophylaxis Rituximab előtt: I./1C myelomás öntvény nephropathia: II./2B paraproteinaemiás polyneuropathia IgG, IgA: I./1B IgM: I./1C myeloma multiplex: III./2C

47 Kryoglobulinaemia PEX indikációja kezelésre nem reagáló I./1B necrotizáló bőr vasculitis szisztémás vasculitis HCV-asszociált kryoglobulinaemia: IA: II./2B (alfa interferon + ribavirin)

48 Hematológia egyéb indikációk ABO inkompatibilis SCT: csontvelő: II./1B PBSC: II./2B Pure red cell aplasia: II./2C AIHA hideg antitest: II./2C meleg antitest: III./2C post-transzfúziós purpura: III./2C immunthrombocytopenia: IV./1C alvadási faktor inhibitor: IV. /2C

49 Akut Guillain Barré sy I./1A Anti-gangliosid (GM1) antitest Variánsok: AMSAN, AMAN (GD1a,GD3), MFS (GQ1b) 1-es stádium: a beteg segítséggel a saját lábán megáll: 2 PEX 2-es stádium: a beteg segítség nélkül saját lábán megállni nem tud: 4 PEX 3-as stádium: lélegeztetett beteg: 4 PEX Alternatív terápia: IVIG Post-IVIG kezelés: III./2C

50 Krónikus gyulladásos demyelinisaló polyradiculoneuropathia (CIDP) I./1B anti-gangliosid (GM1) antitest hazai indikációs lista: max. 6 PEX súlyos esetben: 5 PEX 7-10 nap alatt, majd fenntartó kezelés enyhébb esetben: 2-3 PEX/hét 2-3 hétig, majd heti 1-2 PEX 3 hétig újabban kis frekvenciájú, de krónikus kezelés Alternatív kezelés: IVIG, ISU

51 Myasthenia gravis Myasthenia gravis (anti-achr ellenes at) krízis: I./1B thymectomia előtt: I./1C Lambert-Eaton myastheniás sy: II./2C (P/Q típusú VGCC ellenes antitest) Alternatív terápia: IVIG

52 Egyéb neurológiai indikációk Akut disszeminált encephalomyelitis (MOG): II/2C Sclerosis multiplex (MBP, MOG, KIR4.1) Steroid refrakter akut: II./1B Krónikus progresszív: III./2B Devic sy (neuromyelitis optica, AQP4): II./1B PANDAS (GABHS) exacerbatio: I./1B Sydenham chorea (GABHS): I./1B Rasmussen encephalitis (Glu-R3): III./2C

53 RPGN Anti-GBM asszociált Dialysis dependencia DAH nélkül: III./2B Diffúz alveolaris vérzés (DAH): I./1C Dialysis independencia: I./1B ANCA asszociált Dialysis dependencia: Diffúz alveolaris vérzés (DAH): Dialysis independencia: Immunkomplex asszociált I./1A I./1C III./2C III.2B

54 Nephrológia egyéb indikációk FSGS recurráló: I./1B Vese-transzplantáció: Antitest mediált rejekció: Élő donor + donor sp.hla at: Cadaver donor + magas PRA: ABO inkompatibilis graft: I./1B I./1B III./2C I./1B

55 Szisztémás autoimmun kórképek APA syndroma: II./2C SLE Cerebritis, DAH II./2C TTP, sec.apa sy Nephritis: IV./1B Scleroderma: III./2C Rheumatoid arthritis: IV./1B Dermato/polymyositis: III./2A Pemphygus vulgaris: III./2C

56 Anyagcsere familiáris hypercholesterinaemia LDL apheresis: homozygota: I./1A heterozygota: II./1A plazmacsere: II./1A hypertriglyceridaemiás pancreatitis: III./2C fulminans Wilson kór: I./1C gombamérgezés: II./2C Refsum betegség: II./2C akut májelégtelenség: III./2B Thyreotoxicosis: III./2C

57 Egyéb indikációk Sepsis: III./2B Mérgezések: III./2C

58 KÖSZÖNÖM A FIGYELMET!