A csont ásványianyag-tartalmának utánkövetéses vizsgálata postmenopausás primer biliaris cirrhosisos nõbetegekben

Átírás

1 KLINIKAI TANULMÁNYOK A csot ásváyiayag-tartalmáak utákövetéses vizsgálata postmeopausás primer biliaris cirrhosisos õbetegekbe Lakatos Péter László dr., Fireisz Gábor dr., Lakatos Péter dr., Horváth Csaba dr. és Szalay Ferec dr. Semmelweis Egyetem, Budapest, Általáos Orvostudomáyi Kar, I. Belgyógyászati Kliika (igazgató: de Chatel Rudolf dr.) Primer biliaris cirrhosisba (PBC) gyakori a fokozott csotvesztés és az osteopeia. A szerzõk a metabolikus eredetû csotvesztés súlyosságát és progresszióját vizsgálták postmeopausás PBC-s õbetegekbe. Tizehét, kalcium- és D-vitami-szupplemetációba részesülõ PBC-s õbeteget (AMA M2 pozitív, II IV. stádium, életkor: év, átlag: 52 év, ascites élkül) átlagosa 6,3 évig követtek. Évete meghatározták a lumbalis geric és a bal femuryak ásváyiayag-sûrûségét (BMD) kettõs rötgefoto abszorpciometriával (XR26, Norlad), illetve a radiusharmadolópot ásváyiayag-tartalmát (BMC) egyes foto abszorpciometriával. Stadard májfukciós teszteket, a szérum 25 OH-D 3 -szitjét és HPLC-vel a vizeletbe a piridioli/kreatii (pir/c) és a deoxipiridioli/kreatii (D-pir/c) háyadát határozták meg a betegek követése sorá. Kiiduláskor a lumbalis geric BMD 0,885 SD ± 0,26 g/cm 2, a femuryak BMD 0,725 ± 0,16 g/cm 2,a radius BMC 0,703 ± 0,14 g/cm volt. Hét betegbe már ekkor ak megfelelõ dezitást mértek (t-score < -2,5). Tedeciaszerûe megfigyelhetõ volt, hogy a már kezdetbe is os betegekbe a csotvesztés éves mértéke agyobb volt, mit a kezdetbe em os betegekbe. Korreláció volt kimutatható a csotreszorpció mértékét mutató vizelet Pir/c és D-pir/c-értékek és a csotvesztés éves mértéke között (r: -0,79; p < 0,01). Postmeopausás PBC-s betegekbe a csotvesztés mértékéek üteme a kalcium- és D- vitami-szupplemetáció elleére is fokozott volt, elsõsorba a már kezdetbe is os betegekbe. Kulcsszavak: PBC,, metabolikus csotbetegség, kezelés Boe mieral desity follow up i postmeopausal patiets with primary biliary cirrhosis. Osteopeia is a commo complicatio i primary biliary cirrhosis (PBC). I this follow-up study the authors ivestigated the metabolic boe disease i postmeopausal PBC patiets. 17 Ca advitami D supplemeted, postmeopausal female patiets with PBC (stage II IV, age: 41 84, mea: 52, each AMA M2 positive, without ascites) were followed-up for a average of 6.3 years. Boe mieral desity (BMD) was measuredyearly by dual eergy x-ray absorptiometry (XR26, Norlad) i lumbar spie (L2-4), femoral eck (FN), adradius BMC by sigle photo absorptiometry. Uriary pyridiolie/creatiie (Pyr/c) ad deoxypyridiolie/creatiie ratio (D Pyr/c) by HPLC, 25-OH-D3 level adstadardliver fuctio tests were moitoredi all patiets. At the begiig the BMD was decreased i 7 out of 17 patiets (T-score < -2.5). The mea BMD was SD ± 0.26 g/cm 2 i L2-4, ± 0.16 g/cm 2 i FN adthe BMC ± 0.14 g/cm i the radius. Durig follow-up the rate of aual boe loss was icreasedi patiets with at the start of this study. There was a correlatio betwee the uriary Pyr/c add-pyr/c values adthe aual rate of boe loss i patiets with PBC (r: -0.79; p < 0.01). I patiets with severe at the time of the diagosis of PBC a more prooucedprogressio of boe loss was observed durig the follow-up period. Key words: PBC,, metabolic boe disease, treatmet A primer biliaris cirrhosis (PBC) egy króikus, az itrahepaticus kis epeutak progresszív gyulladásával, cholestasissal járó ismeretle eredetű májbetegség, amely az esetek többségébe középkorú őket érit. A betegség gyakori szövődméye az, amely az életkortól függetleül, fogamzóképes korba is és a hyperbilirubiaemia kliikai jelei élkül is kialakulhat (10, 13, 17). Az a PBC-vel járó morbiditás jeletős háyadáért felelős, míg a korábba gyakoriak tartott osteomalacia ritká mutatható ki (6, 10, 13, 26). Króikus májbetegségekbe a csotok épségére számos téyező va kedvezőtle hatással; mit például a hiáyos táplálkozás, a hormoális téyezők megváltozása, az immobilizáció. Felvetették, hogy a cholestasis miatt a bélből hiáyzó epesavak, illetve az emiatt feálló kalcium- és D-vitami-malabszorpció és/vagy a másodlagosa kialakuló hyperparathyreosis okozáa szkeletális redszer elváltozásait (3, 23 25). A PBC-be kialakuló patomechaizmusa em tisztázott. Elletmodásos közlések ismertek a csotújdoképzés szerepéről, amelyek fokozott, illetve csökket csotturoverről (csotképzés és reszorpció) egyarát beszámoltak (18, 19, 26, 31). Az osteomalacia meggyógyítható, azoba mideddig em ismert egyetle olya kezelési séma sem, amely a betegséggel együtt járó kialakulását biztosa meggátolá. Aktív D-vitamikezelés, kalciumpótlás, ösztrogé, kalcitoi és etidroat, sőt a betegségbe bázisterápiáak számító ursodeoxycholsav (UDCA) a kliikai és kísérletes vizsgálatok szerit, többé-kevésbé kedvező hatással va az ra, a folyamatot a kezelések külöböző mértékbe lassították (3, 11, 13, 14, 22, 24, 25). Orvosi Hetilap 2001, 142 (10),

2 Jele mukákba a metabolikus eredetű csotvesztés súlyosságát és progresszióját vizsgálatuk kalcium- és D-vitami-szupplemetációba részesülő meopausás PBC-s őbetegekbe. Vizsgáltuk továbbá a csotturover mértékére utaló piridioli/kreatii (pir/c) és deoxipiridioli/kreatii (D pir/c) háyadost a vizeletbe. Kerestük, hogy kimutatható-e kapcsolat a csotturover sebessége és a csot árváyiayag-tartalom vesztéséek mértéke között. Betegek Tizehét meopausás PBC-s őbeteget (életkor: év, átlag: 52 év, stádium II IV.) átlagosa 6,3 évig követtük. A diagózis a jellegzetes kliikai tüeteke és laboratóriumi eltéréseke, az extrahepaticus epeelfolyási akadály kizárásá, az atimitokodriális atitest (AMA M2)-pozitivitáso, valamit a hisztológiai lelete alapult. A betegek kliikai adatait az 1. és a 2. táblázatok tartalmazzák. 1. táblázat: A PBC-s betegek kliikai és laboratóriumi adati az utákövetés kezdeté, az ursodeoxycholsav-terápia megkezdése elõtt PCB-s betegek adati Kezdetbe volt jele (A-csoport) Kezdetbe em volt jele (B-csoport) Betegek száma Szérumbilirubi 34,9 ± 42,7 49,0 ± 59,5 22,9 ± 18,3 (µmol/l) ASAT (U/l) 92,0 ± 41,7 101,1 ± 44,7 84,3 ± 40,8 ALAT (U/l) 108,2 ± 65,6 134,5 ± 75,3 85,7 ± 51,1 GGT (U/l) 512,2 ± 391,9 639,8 ± 400,1 402,9 ± 378,8 ALP )U/l) 1227,8 ± 714,4 1695,1 ± 687,6 827,4 ± 470,6 Ca (µmol/l) 2,25 ± 0,10 2,27 ± 0,11 2,25 ± 0,09 Az értékek átlag ± SD-be vaak megadva 2. táblázat: A PBC-s betegek kliikai és laboratóriumi adati az utákövetés végé PCB-s betegek adati Kezdetbe volt jele (A-csoport) Kezdetbe em volt jele (B-csoport) Betegek száma Életkor (év) 60 ± ± ± 9 Betegség 11,0 ± 4,9 16 ± 3,8 8 ± 1,8 feállásáak ideje (év) Szérumbilirubi 37,1 ± 72,8 56,7 ± 106,6 21,8 ± 28,6 (µmol/l) Direkt bilirubi 15,1 ± 36,5 25,7 ± 53,4 6,8 ± 13,6 (µmol/l) ASAT (U/l) 39,2 ± 24,8 45,7 ± 33,8 34,2 ± 15,1 ALAT (U/l) 35,6 ± 27,2 43,1 ± 39,0 29,8 ± 12,6 GGT (U/l) 190,3 ± 193,1 237,4 ± 243,5 153,6 ± 148,2 ALP )U/l) 596,9 ± 548,9 853,1 ± 742,2 397,7 ± 223,3 Ca (µmol/l) 2,34 ± 0,14 2,34 ± 0,11 2,35 ± 0,18 D-vitami 188,1 ± 116,6 181,1 ± 154,3 193,6 ± 87,0 (mol/l) (53-358) (85-358) (53-306) Az értékek átlag ± SD-be vaak megadva A betegek a bázisterápiáak számító ursodeoxycholsav-kezelés mellett egységese api 1000 mg kalciumot és egyéileg api NE-ek megfelelő D 3 -vitamit kaptak tabletta formájába. A 25-OH-D 3 szitjét átlagosa 3 havota moitoroztuk, és szükség eseté a dózist módosítottuk. Ameyibe a betegek kezdeti D-vitami-szitje a ormálisál jeletőse alacsoyabb volt, egyszeri NE/hét szubsztitúcióba részesültek. A szérumkalcium mide betegbe a ormális tartomáyba volt az utákövetés sorá. Az megelőzését célzó másfajta kezelést a betegek em kaptak. Módszer A csot ásváyiayag-tartalmáak meghatározására évete került sor. A lumbalis geric (L2-4) és a bal femuryak (FN) dezitását (BMD, g/cm 2 ) kettős rötgefoto abszorpciometriával határoztuk meg (XR26, Norlad), a radius harmadolópotjáak ásváyiayag-tartalmát (BMC, g/cm) egyes foto abszorpciometriával (NK364, Gamma) mértük. A betegek kliikai és ruti-laboratóriumi elleőrzésére 3 6 havota került sor. Az aszpartát-amiotraszferáz (ASAT), alaiamiotraszferáz (ALAT), gamma-glutamil-traszferáz (GGT), alkalikus foszfatáz (ALP) aktivitását és a szérumbilirubi-kocetrációt Olympus AU600 készülékkel 37 C-o mértük. Az ezimaktivitásokat U/l-be, a bilirubi kocetrációját µmol/lbe adtuk meg. Az AMA M2 meghatározása immufluoreszces módszerrel törtét. Az utákövetés sorá a 25 OH D 3 -szit meghatározását RIA-val, a vizelet piridioli/kreatii (pir/c) és deoxipiridioli/kreatii (D pir/c) meghatározását HPLC-vel végeztük. A pir/c és D-pir/c háyados meghatározásáak előye, hogy mivel a piridioli kizárólag a csotból származhat, így a számított értékből a csotspecifikus kollagémetabolizmusra lehet következteti. A májbetegség, a fibrosis és cirrhosis miatt megváltozott kollagé-ayagcsere em zavarja a módszert. Statisztikai módszerek: Shapiro Wilk s W-tesztet alkalmaztuk a ormalitás vizsgálatára. A külöböző variaciájú csoportokra a D-próbát és a Pearso-korrelációt alkalmaztuk az eredméyek értékelése sorá. Eredméyek A csot ásváyiayag-tartalmáak változását az 1., 2. és 3. ábrák mutatják. Az utákövetés kezdeté 7 (41%), az utákövetéses periódus végé 9/17 (53%) betegbe volt igazolható jeleléte a dezitás-érték alapjá (t-score < -2,5). Az átlagosa 6,3 éves utákövetés sorá a BMD a lumbalis gerice (0,885 ± 0,26 vs. 0,839 ± 0,29; p = 0,04) és a bal femuryako (0,725 ± 0,16 vs. 0,686 ± 0,19,. s.; p = 0,07), illetve a BMC a radius harmadolópotjá (0,703 ± 0,14 vs. 0,630 ± 0,16; p <0,0001) 1. ábra: A lumbalis geric csotdezitásáak változása postmeopausás primer biliaris cirrhosisos õbetegekbe az életkor függvéyébe (a voalak a korba és embe illesztett egészséges kotrollokba mérhetõ BMD értékeket mutatják) 504

3 mérve csökket (3. táblázat). A PBC-s betegek csotdezitás-értékei kissé csökketek voltak a korba és embe illesztett egészséges populációhoz képest, illetve a ormális tartomáy alsó harmadába estek. 2. ábra: A bal femuryak csotdezitásáak változása postmeopausás primer biliaris cirrhosisos õbetegekbe az életkor függvéyébe (a voalak a korba és embe illesztett egészséges kotrollokba mérhetõ BMD értékeket mutatják) A kezdetbe is os betegek (kezdeti t-score < -2,5) körébe az éves százalékos csotvesztés mértéke kissé fokozott volt a kezdetbe em osteoporoticus betegekhez képest, a külöbség azoba em volt szigifikás (2. táblázat). Fordított összefüggés volt kimutatható a csigolyáko és a femuryako mért BMD, a radius BMCértékek és a betegség feállási ideje között (p < 0,01 mide esetbe). A tizehét betegből öt betegbe fordult elő legalább egy csottörés. Nem találtuk kapcsolatot a májbetegség súlyosságát mutató biokémiai paraméterek (szérumbilirubi, ASAT, ALAT, GGT, ALP, albumi, protrombi) és a csot ásváyiayag-tartalma között. A követés végé meghatározott, a csotturover (csotreszorpció) mértékét mutató piridioli/kreatii (pir/c) és deoxipiridioli/kreatii (D-pir/c) értékek a vizeletbe tedeciaszerűe magasabbak voltak a kezdetbe is os csoportba, a külöbség azoba em volt szigifikás. Kapcsolat volt kimutatható a csotvesztés éves százalékos mértéke és a vizelet pir/c, illetve D-pir/c-értékek között (pir/c: r L2-4 = -0,8; p L2-4 = 0,03, r FN = -0,86, p FN = 0,001, r Radius = -0,72, p Radius = 0,01, D-pir/c: r L2-4 = -0,87, p L2-4 < 0,001, r FN = -0,84, p FN = 0,001, r radius = -0,77, p radius = 0,006) Pearso-korrelációval. Megbeszélés 3. ábra: A radius-harmadolópot csottartalmáak változása postmeopausás primer biliaris cirrhosisos õbetegekbe az életkor függvéyébe Az előfordulását primer biliaris cirrhosisba külöböző szerzők 24 43%-ak találták, hasoló gyakorisággal fordul elő csottörés is. Ez a gyakoriság 2 4-szer agyobb, mit az azoos korú és emű populációba várható lee (6, 26, 30). Az előfordulás gyakorisága jeletőse eltért, attól függőe, hogy milye betegeket vizsgáltak. A régebbi közlésekbe általába agyobb volt a III IV. stádiumú betegek aráya, ami azt jeleti, hogy a betegségük hosszabb ideje állt fe (6). Ez lehet az egyik magyarázata aak, hogy az t gyakoribbak és súlyosabbak találták. A diagosztika fejlődéséek és a betegségről alkotott ismeretek szélesebb körbe való elterjedéséek köszöhetőe a PBC ma már sokkal hamarabb kerül felismerésre. Az általuk vizsgált betegcsoportba is agyobb volt a kevésbé súlyos II III. stádiumú betegek aráya és vi- 3. táblázat: L2-4, Femur BMD (g/cm 2, átlag±sd) Z- és T-score illetve Radius BMC és Z-score a kezdetbe os (t-score <-2,5) és em os postmeopausás PBC-s betegekbe (p=p-érték) BMD-BMC Z-score T-score elejé végé elejé végé elejé végé L2-4 Kezdetbe 0,64 ± 0,06 0,56 ± 0,13-2,07 ± 1,07-2,44 ± 1,69-4,63 ± 0,66-5,38 ± 1,48 Kezdetbe ics 1,05 ± 0,19 1,02 ± 0,21 0,88 ± 1,57 0,71 ± 1,33-0,69 ± 1,60-1,13 ± 1,50 p >0,0001 >0,0001 0,0003 0,002 >0,0001 >0,0001 Femur Kezdetbe 0,57 ±0,07 0,52 ±0,13-2,10 ±0,85-2,20 ±1,35-4,04 ± 0,64-4,47 ± 1,26 Kezdetbe ics 0,84 ±0,09 0,80 ±0,14-0,37 ±0,44-0,23 ±0,66-1,37 ± 0,95-1,61 ± 1,25 p >0,0001 0,0007 0,001 0,008 >0,0001 >0,0001 Radius Kezdetbe 0,57 ± 0,07 0,49 ± 0,09-1,38 ± 1,17-2,68 ± 1,94 Kezdetbe ics 0,79 ± 0,10 0,72 ± 0,12-0,38 ± 0,59-0,28 ± 1,11 p 0,0001 0,0007 0,01 0,01 505

4 szoylag kicsi a már kialakult cirrhosisoké (IV. stádium). Ezért is figyelemreméltó a porosis viszoylag gyakori előfordulása. Fotos kérdés, hogy a PBC-s betegekbe előforduló meyibe tartható az alapbetegség következméyéek, és hogy meyibe lehet szó az idiopathiás vagy meopausás sal való véletleszerű együttes előfordulásról. További kérdés, hogy a májbetegség mide betegbe, vagy csak a porosisra hajlamos betegekbe fokozza-e a csotvesztés mértékét. A jobb összehasolíthatóság céljából, ebbe a mukába csak a meopausába lévő PBC-s betegek adatait elemeztük. Az általuk vizsgált betegek 43%-ába talált csökket BMD-aráy megegyezik a emzetközi irodalomba közölt adatokkal és jóval agyobb, mit a em májbeteg, csak meopausás átlagos populációba. Az átlagosa hatéves yomokövetés végé az aráy még magasabb (53%). Ugyaakkor ismert, hogy a BMD csökkeéséek mértéke ics midig közvetle összefüggésbe az kliikai jeleivel, a csottörések gyakoriságával (7, 25, 31). Megfigyelésük szerit a csotvesztés üteme az évek sorá, azokba a betegekbe volt jeletősebb, akik már a vizsgálat kezdeté poroticusak voltak. A csotvesztés patomechaizmusa PBC-be A PBC-be kialakuló patomechaizmusa potos részleteit tekitve, em ismert. Több téyező együttese hozza létre a csotredszer eltéréseit. Felvetődött, hogy a cholestaticus körülméyek miatt a bélből hiáyzó epesavak, illetve az emiatt feálló kalcium-, D- ésk-vitami-malabszorpció és másodlagosa kialakuló hyperparathyreosis okozáa szkeletális redszer elváltozásait (6, 10, 13, 19, 24, 25). Eek kivédésére az általuk vizsgált betegek extra kalcium- és D-vitami-bevitelbe részesültek, közbe a szérum D-vitami-szitjét redszerese elleőriztük, hogy mid az aluldozírozást, mid a túladagolást elkerüljük. Az irodalomba a taulmáyok agy részébe a megfelelő kalcium- és D-vitami-bevitel mellett ormális szérumkalcium- és D-vitami-szitet találtak (8, 9, 19, 31). Így volt ez a mi betegeik esetébe is (lásd 1. és 2. táblázat). Vizsgálták az osteocalci működése szempotjából fotos K-vitami-hiáy lehetséges szerepét is és megállapították, hogy sok betegbe már a K-vitami-hiáy megjeleése előtt diagosztizálható az (2). Lehetséges magyarázat a csot-remodellig megváltozása. Elletmodásos közlések ismertek, amelyek egy része fokozott csotturoverről (7, 18, 29) fokozott csotképzés és reszorpció számolt be, a taulmáyok elsősorba a meopausás kialakulásába is fotosak tartott osteoclast-hiperfukció szerepét emelik ki. Mások az alacsoy csotturovert tartják jellegzetesek és a em megfelelő osteoblast-fukcióra helyezik a hagsúlyt (9, 19, 31). A csökket csotképzés szerepére utal, hogy mukacsoportuk egyik előző taulmáyába az osteoblast-fukciót jelző osteocalci szérumszitjét súlyos cholestasis eseté alacsoyabbak találta em alkoholos idült májbetegekbe és PBC-s betegekbe (33, 34). Vizsgálatukba az utákövetés kezdeté is os betegekbe magasabb keresztkötés pir/c és D-pir/c-értékeket kaptuk a vizeletbe, a kezdetbe em os betegekhez képest. Ez a megfigyelés a fokozott csotturover a csotreszorpció szerepét támasztja alá. Az értékek ugyaakkor a postmeopausás ormális tartomáy felső harmadába estek. A csotturover külöbözőségére részbe magyarázatot adhat továbbá, hogy az utákövetés kezdeté is os betegek átlagosa 8 évvel voltak idősebbek a vizsgálat elejé em osteoporoticus betegekél. I vitro vizsgálatokba a em kojugált hyperbilirubiaemia gátoli tudja az osteoblastok osztódását (20). Az irodalomba a bilirubi szerepéről elletmodó közlések ismertek (13, 30). A mi vizsgálatukba em volt kimutatható kapcsolat a májbetegség biokémiai paraméterei, közöttük a szérumbilirubi és a csot ásváyiayag-tartalma között. Magyarázhatja a megfigyelést, hogy a betegek kivétel élkül ursodeoxycholsav-terápiába részesültek, ami a cholestaticus paramétereket befolyásolta. A májbetegség közvetett vagy közvetle szerepét támasztja alá, hogy azokba a betegekbe, akikbe a májbetegség hosszabb ideje állt fe, gyakrabba volt diagosztizálható osteopeia, illetve (6, 31). Vizsgálatukba a korábbi taulmáyokhoz hasolóa fordított kapcsolat volt kimutatható a betegség feállásáak ideje és a BMD-, illetve BMC-értékek között (lásd 1. és 2. táblázat). Az os betegekbe hosszabb ideje állt fe és előrehaladottabb volt a májbetegség, mit azokba, akikbe em volt kimutatható. Fotos megjegyezi, hogy a betegség kezdetbe sokáig tüetmetes lehet, diagosztizálása az első tüetek megjeleése utá akár évekig is elhúzódhat, így a betegség téyleges feállásáak ideje általába em ismert. Bár direkt kapcsolatot em sikerült kimutatuk a biokémiai paraméterek és a BMD-értékek között, a korábbi taulmáyokba és a mi vizsgálatukba is összefüggés volt kimutatható a betegség stádiuma, feállása és a csot ásváyiayag-tartalma között. Midezek, arra utalak, hogy maga a májbetegség részbe eddig ismeretle mechaizmusok révé tehető felelőssé a betegségbe megfigyelhető szkeletális eltérésekért. 4. táblázat: A kezdetbe (t-score >-2,5) és em postmeopausás PBC-s betegekbe mért átlagos éves csotvesztés mértéke (%-ba) és a csotturover mértékét mutató vizelet piridioli/kreatii (pir/c) és deoxipiridioli/kreatii (D-pir/c) értékei %-os éves értékcsökkeés Életkor Stádium pir/c D-pir/c L2-4 femur radius Kezdetbe 7 65 ± 10 3,3 173 ± ,2 ± 49,3-1,7 ± 2,6-1,5 ± 2,6-2,1 ± 1,8 Kezdetbe ics ± 9 2,6 106 ± 48,5 18,3 ± 6,6-0,02 ± 0,08-0,5 ± 2,5-1,6 ± 1,4 p 0,16 0,08.s..s..s. = betegek száma; pir/c: pmol piridioli/mmol kreatii; D-pir/c: pmol deoxipyridioli/mmol kreatii; stádium = a májbetegség átlagos stádiuma; érték = átlag ±SD;é.s. = em szigifikás 506

5 Egyre több adat utal arra, hogy a citokiek befolyásolják a csot-ayagcserét. A proiflammatorikus citokiek közül az IL-1-béta, a TNF-alfa és az IL-6 fokozzák az osteoclastok aktiválását és osztódását, ezúto az iráyába hatak (1, 35). Ezzel összhagba va, hogy PBC-s betegek szérumába emelkedett IL-6- és TNF-alfa-szitről számoltak be (37). Nem lehet tudi azoba, hogy lokálisa milye a citokiek kocetrációja és hatása. A kérdés boyolultságát mutatja, hogy os betegekből és kotrollszemélyekből származó osteoblastsejtek i vitro citoki-produkciójába em találtak külöbséget (36). Még sok vizsgálat szükséges, hogy a citokiek szerepét tisztázi lehesse az kialakulásába. Az kialakulásába örökletes, geetikai téyezők szerepe sem zárható ki. Egy taulmáyba a D-vitami-receptor géjéek Bsm I polimorfizmusát vizsgálva a kotrollcsoporthoz képest PBC-s betegekbe léyegese gyakoribb volt a B allél jeleléte (kotrollcsoportba BB: 16%, Bb: 47%, bb: 37%; PBC-be BB: 45%, Bb: 32%, bb: 22%) (16). A vizsgálatok alapjá a B allél jeleléte alacsoyabb BMD-vel, így az fokozott jelelétével hozható kapcsolatba (5). Eddigi ismeretek szerit PBC-s betegekbe a csotvesztés multifaktoriális folyamat, de potos mechaizmusa em ismert. A terápia kérdéséről A PBC kezelésébe új korszakot yitott az ursodeoxycholsav-kezelés bevezetése. Nagy multicetrikus emzetközi taulmáyok alapjá az ursodeoxycholsav-kezelés emcsak a laboratóriumi adatokat és az életmiőséget javítja, haem lassítja a betegség lefolyását és megöveli a májtraszplatációra való alkalmasság idejét is (12, 28). A betegeik midayia kaptak ursodeoxycholsav-kezelést. Természetese ez a kezelés az alapbetegséget em gyógyítja meg és a csotbetegségre gyakorolt kedvező hatását sem bizoyították még kliikai betegayago. Fotos a D-vitami és a kalcium szérumszitjéek moitorozása és a szükség szeriti pótlás (21, 25). Irodalmi adatok szerit a betegek D-vitami-igéye változó, ezért a kezelések is idividuálisak kell leie. Általába 1 1,5 g/apak megfelelő elemi kalcium bevitele elegedő. Ösztrogéek adása a mellékhatások (közöttük a cholestasis) miatt elletmodásos, bár egy kis esetszámú vizsgálatba hatását kedvezőek találták PBC-s betegekbe (15). A hatásmechaizmus talá részbe az IL-6-termelés gátlásá keresztül valósul meg, más elképzelések szerit fotosabb az osteoclastok IL-1-re adott válaszáak gátlása (32). Kalcitoi-terápiáak semmilye kedvező hatása em volt 6 hóapos utákövetés sorá (4). Fluorid adása hasolóa eredméytele volt, ugyaakkor egy kétéves utákövetéses vizsgálatba az etidroat talá részbe az osteoblastok IL-6-termeléséek gátlása által (27) hatásosak bizoyult a további csotvesztés megelőzése szempotjából (11). Koklúzió Összefoglalva, az előfordulása az általuk vizsgált postmeopausás PBC-s őbetegekbe, a emzetközi adatokhoz hasolóa, gyakori volt. A csotvesztés éves mértéke tedeciaszerűe elsősorba azokba a betegekbe volt fokozott, akikbe már a vizsgálat kezdeté volt kimutatható. Ezekbe a betegekbe a májbetegség többyire előrehaladottabb stádiumba volt. Ilye betegekbe a kalcium- és D-vitami-kezelés mellett a postmeopausás kezelésébe bevált gyógyszerek adása idokolt. A muka az OTKA T és a ETT02-510/96 támogatásával készült. IRODALOM: 1. Abrahamse, B., Shalhoub, V., Larso, E. K. és mtsai: Cytokie RNA levels i trasiliac boe biopsies from healthy early postmeopausal wome. Boe, 2000, 26, Aguilar, J. I., Radick, J., Kodali, V. és mtsai: Boe disease ad plasma vitami K levels i PBC patiets. Gastroeterol., 1993, 104, A868 (absztrakt) 3. Araud, S. B.: 25-hydroxyvitami D3 treatmet of boe disease i primary biliary cirrhosis. Gastroeterol., 1982, 83, Camisasca, M., Gradietti, G., Crosigai, A. és mtsai: Calcitoie therapy for osteodystrophy associated to primary biliary cirrhosis (PBC). Eur. J. Gastroeterol. Hepatol., 1991, 3, s26 (absztrakt) 5. Cooper, G., Umbach, D. M.: Are vitami D receptor polymorphisms associated with boe mieral desity? A meta-aalysis. J. Boe Mier. Res., 1996, 11, Crippi, J. S., Jorgese, R. A., Dickso, E. R. és mtsa: Hepatic osteodystrophy i primary biliary cirrhosis: effects of medical treatmet. Am. J. Gastroeterol., 1994, 89, Cuthbert, J. A., Pak, C. Y. C., Zerwekh, J. E. és mtsai: Boe disease i primary biliary cirrhosis: icreased boe resorptio ad turover i the abscece of or osteomalacia. Hepatol., 1984, 4, Diamod, T., Stiel, D., Luzer, M. és mtsai: Osteoporosis ad skeletal fractures i chroic liver disease. Gut, 1990, 31, Diamod, T., Stiel, D., Maso, R. és mtsai: Serum vitami D metabolites are ot resposible for low boe turover i chroic liver disease. J. Cli. Edocriol. Metab., 1989, 69, Eastell, R., Dickso, E. R., Hodgso, S. F. és mtsai: Rates of vertebral boe loss before ad after liver trasplatatio i wome with primary biliary cirrhosis. Hepatol., 1991, 14, Floreai, A., Zappala, F., Fries, W. és mtsai: A 3-year pilot study with 1,25-dihydroxyvitami D, calcium, ad calcitoi for severe osteodystrophy i primary biliary cirrhosis. J. Cli. Gastroeterol., 1997, 24, Floreai, A., Zappala, F., Mazetto, M. és mtsai: Differet respose to ursodeoxycholic acid (UDCA) i primary biliary cirrhosis accordig to the severity of disease. Dig. Dis. Sci., 1994, 39, Guaabes, N., Pares, A., Marioso, L. és mtsai: Factors ifluecig the developmet of metabolic boe disease i primary biliary cirrhosis. Am. J. Gastroeterol., 1990, 85, Guaabes, N., Pares, A., Moegal, A. és mtsai: Etidroate versus fluoride treatmet of osteopeia i primary biliary cirrhosis: prelimiary results after 2 years. Gastroeterol., 1997, 113, Guattery, J. M., Faloo, W. W.: Effect of estradiol upo serum ezymes i primary biliary cirrhosis. Hepatol., 1987, 7, Halmos, B., Szalay, F., Csericzky, T. és mtsai: Vitami D receptor geotypes ad boe mieral desity i patiets with primary biliary cirrhosis. Dig. Dis. Sci., 2000, 45, Hay, E. J.: Boe disease i cholestatic liver disease. Gastroeterol., 1995, 108, Hodgso, S. F., Dickso, E. R., Eastell, R. és mtsai: Rates of cacellous boe remodellig ad turover i osteopeia associated with primary biliary cirrhosis. Boe, 1993, 14, Hodgso, S. F., Dickso, E. R., Waher, H. W. és mtsai: Boe loss ad reduced osteoblast fuctio i primary biliary cirrhosis. A. Iter. Med., 1985, 103, Jaes, C. H., Dickso, E. R., Okazaki, R. és mtsai: Role of hyperbilirubiaemia i the impairmet of osteoblast proliferatio associated with cholestatic jaudice. J. Cli. Iv., 1995, 95, Kapla, M. M., Goldberg, M. J., Matloff, D. S. és mtsai: Effect of 25-hydroxyvitami D3 o vitami D metabolites i primary biliary cirrhosis. Gastroeterol., 1981, 81, Lidor, K. D., Jaes, C. H., Crippi, J. S. és mtsai: Boe disease i primary biliary cirrhosis: does ursodeoxycholic acid make a differece? Hepatol., 1995, 21, Log, R. G., Meihard, E., Skier, R. K. és mtsai: Cliical, biochemical, ad histological studies of osteomalacia,, ad parathyroid fuctio i chroic liver disease. Gut, 1978, 19, Matloff, D. S., Kapla, M. M., Neer, R. M. és mtsai: Osteoporosis i primary biliary cirrhosis: effects of 25-hydroxy- 507

6 vitami D3 treatmet. Gastroeterol., 1982, 82, Mitchiso, H. C., Malcol, A. J., Bassedie, M. F. és mtsa: Metabolic boe disease i primary biliary cirrhosis at presetatio. Gastroeterol., 1988, 94, Moegal, A., Navasa, M., Guaabes, N. és mtsai: Osteoporosis ad boe mieral metabolism disorders i cirrhotic patiets referred for orthotopic liver trasplatatio. Calcif. Tissue It., 1997, 60, Olmos, J. M., De Vega, T., Perera, L. és mtsai: Etidroate ihibits the productio of IL-6 by osteoblast-like cells. Methods Fid. Exp. Cli. Pharmacol., 1999, 8, Poupo, R. E., Poupo, B., Balkau, B.: Ursodiol for the log-term treatmet of primary biliary cirrhosis. N. Egl. J. Med., 1994, 330, Shih, M. S., Aderso, C.: Does hepatic osteodystrophy differ from peripostmeopausal? A histomorphic study. Calcif. Tissue It., 1987, 41, Spriger, J. E., Cole, D. E., Rubi, L. A. és mtsai: Vitami D receptor geotypes as idepedet geetic predictors of decreased boe mieral desity i primary biliary cirrhosis. Gastroeterol., 2000, 118, Stello, A. J., Webb, A., Compsto, J. és mtsa: Low boe turover state i primary biliary cirrhosis. Hepatol., 1987, 7, Suyer, T., Lewis, J., Colli-Osbody, P. és mtsa: Estroge s boe-protective effects may ivolve differetial IL-1 receptor regulatio i huma osteoclast-like cells. J. Cli. Iv., 1999, 103, Szalay, F., Goldschmidt, B.: Chages i serum osteocalci level durig high dose vitami K1 treatmet i primary biliary cirrhosis. Z. Gastroeterol., 1992, 30, 302 (absztrakt) 34. Szalay F., Lakatos P., Németh J. és mtsai: Osteocalci szérumszit csökkeése em alkoholos idült májbetegekbe. Orv. Hetil., 1991, 132, Verbrugge, A., De Clerck, S., Bridts, C. H. és mtsai: Flow cytometrical determiatio of iterleuki 1beta, iterleuki 6 ad tumor ecrosis factor alpha i moocytes of rheumatoid arthritis patiets; relatio with parameters of. Cytokie, 1999, 11, Walsh, C. A., Birch, M. A., Fraser, W. D. és mtsai: Cytokie expressio by cultured osteoblasts from patiets with osteoporotic fractures. It. J. Exp. Pathol., 2000, 81, Yamashiki, M., Kosaka, Y., Nishimura, A. és mtsai: Aalysis of serum cytokie levels i primary biliary cirrhosis patiets ad healthy adults. J. Cli. Lab. Aal., 1998, 12, (Lakatos Péter László dr., Budapest, Koráyi u. 2/A. 1083) Helyreigazítás Lugosi László dr. és Molár Imre dr.: Terápiás és prevetív kliikai vizsgálatok metaaalízise (Orv. Hetil., 141, 51, ) című taulmáy Mitapéldák rész képletei hibása jeletek meg. Az említett rész helyese: Mitapéldák Az orvostudomáyi kutatási vagy kliikai vizsgálatok metaaalíziséek illusztrálására: (i) folytoos változóval mért kezelések hatásáak modelljét és (ii) dichotom változóval értékelt védőoltás hatásáak modelljét mutatjuk be. A modellek adataiak értékelését statisztikailag validáló szoftverrel végeztük (14). Magyarázat a metaaalízist bemutató két táblázatba szereplő statisztikai fogalmak és ullhipotézisek (H 0 ) értelmezéséhez. Az alább megadott alapképletekhez több, a variaciákkal és a mitaelemszámokkal súlyozott összetett képlet tartozik (5). Az összes képlet leírását a szerzők kérésre elküldik. Jelölések: : vizsgálatok száma i, c: az i hatás és a közös hatás idexei (...) H i, H C : az i és a közös hatások jelölése var (H i ), var (H C ): az i és a közös hatások variaciája H (LL, UL): a hatások kofideciahatárai (2 α szite) w: a hatások súlyozó faktora Az 1. táblázathoz folytoos változóval mért vizsgálat eseté: Asszociáció fix modellbe. H : z = Hc / (var( H 0 c)) ; azaz, az egyes vizsgálatok kezelt és kotrollcsoport átlagérték külöbségeire becsült stadard hatásokból számított közös stadard hatás értéke = 0,0. Homogeitás fix modellbe. 2 2 H : χ Hi Hc H 0 1 = ( ) / var( i) ; i= l azaz, az egyes vizsgálatok stadard hatásai azoosak. Radom modellek. Az asszociáció és a homogeitás H 0 képletei a radom modellbe azoosak a fix modell képleteivel. A radom modell, a fix modellel elletétbe, em tételezi fel azt, hogy a stadard hatások azoosak, csak azt, hogy ormális eloszlást követek. Az eltérés a variaciák számításába va. A hatást értékelő metaaalízis modellek összehasolítását az asszociációra és homogeitásra kiszámított miimális p- értékek alapjá végzik. A 2. táblázathoz dichotom változóval meghatározott vizsgálatok hipotézisvizsgálata eseté: a b 2 2-es táblázatból a kezeléshatások külöbsége: c d Oltottakból (kezeltekből) beteg %: a/a+b Nem oltottakból (em kezeltekből) beteg %: c/c+d Relatív-Risk (RR): (a/a+b)/(c/c+d) Védőhatás (VH) %-ba: 1-RR Stouffer: z = abs( zi )/ ; ahol: z i a 2 2-es táblázatok z-értékei. 2 Fisher: χ 2 * = 2 * l( pi) ; ahol: p i az i -hez tartozó p-érték. 0 1 Asszociáció; 1 (RR) 2 2 H : χ = ( w * H ) / w azaz, az egyes vizsgálatok kezelt i i i i= l és kotrollcsoportjai RR-értékeiből számított közös 1RR = 0,0. Homogeitás; 1 (RR) H : wi Hi wi Hi w 0 1 = * ( * ) / i χ azaz, az egyes vizsgálatok táblázataiból becsült RR-értékek egymással azoosak. Asszociáció és homogeitás a Risk-Diff. alapjá. Az elv az 1 (RR) értékelésével azoos. A külöbség csak a H i és a var(h i ) értékeket számító és behelyettesítő formulába va. A módszerek (modellek) összehasolítását az asszociációs és a homogeitás vizsgálatokra kiszámított χ 2 -értékekhez tartozó p-értékek alapjá végzik. A hibáért a szerzők és olvasóik elézést kérjük. Szerkesztőség 508