Az anaemiák osztályozása és konzervatív kezelése

Átírás

1 Az anaemiák osztályozása és konzervatív kezelése Dr. Farkas Péter Semmelweis Egyetem III. Sz. Belgyógyászati Klinika ÁOK V. évfolyam 2018/2019. tanév II. szemeszter

2 Vérképzés

3 Vérképzés szikzacskó máj, lép csontvelő Növekedési faktorok: G-CSF EPO Thrombopoetin

4 Tartalom Élettani és kórélettani szamárvezető Vashiányos anaemia Krónikus betegséghez társuló anaemia (ACD) Renalis anaemia ESA kezelés B 12 és folsav hiányos anaemia

5 Erythropoesis élettan ερυθροζ(gr.): vörös; ποιησιζ(gr.): alkotás, létrehozás BFU E Burst-Forming Unit Erythroid CFU E Colony-Forming Unit Erythroid Proerythroblast (E1) Basophil macroblast (E2) Polychromasiás macroblast (E3) Polychromasiás normoblast (E4) Orthochromasiás normoblast (E5) Reticulocyta Vörösvérsejt EPO EPO EPO -E1 - E1 reticulocyta: 5 nap, EPO hatás: 2 nap. 1 E1-ből 16 vvs

6 Erythropoetin (EPO) I. Klasszikus hormon: termelődési helytől távol hat, negatív visszacsatolás vese peritubuláris fibroblastjai (90%) termelik (10%-a a májban is termelődik) 30.4 kd, 165 aminosav és 4 CH lánc, 60%-a peptid, a többi CH

7 Erythropoetin (EPO) II. Termelődését a szöveti hypoxia fokozza, ez függ: Körlevegő O 2 tenziója (tengerszint feletti magasság) Artériás vér O 2 tenziója (cardiorespiratoricus funkciók) Haemoglobin koncentráció Haemoglobin O 2 affinitása Vese artériás vérátáramlása (polycystás vese, hydronephrosis) Vese O 2 felhasználása Szintje akár 2-3 nagyságrenddel képes növekedni! Effektor sejtek: BFU E, CFU E vvs, Hb

8 Erythropoetin (EPO) III. Az endogén EPO termelést csökkentő tényezők: veseparenchyma csökkenés: veseelégtelenség cytokin hatás (TNF-α, IL-2, IFN): gyulladás fertőzés tumornövekedés peritubuláris sejtek direkt károsodása: kemoterápia (platina-származékok)

9 Anaemia definíciója αν αιµα(arisztotelész, Historia Animalium) A haemoglobin koncentráció, a haematokrit vagy a vörösvérsejtszám normális szint alá csökkenése Hgb: <135 g/l (ffi); <120 g/l (nő) Htk: <0.40 (ffi); <0.37 (nő)

10 Az anaemia tünet és nem diagnózis! Azaz: valaminek a következménye és nem önálló betegség.

11 Anaemia WHO osztályozása a haemoglobin szint (g/l) alapján 0. fokozat: fokozat: fokozat: fokozat: fokozat: < 65 normál enyhe közepes súlyos életveszélyes

12 Anaemia tolerancia Anaemia mértéke Életkor Társbetegségek (pl.iszb, COPD) Anaemia kialakulásának gyorsasága (kompenzáció: 2,3 DPG Hgb O 2 affinitás szöveu oxigenizáció fenntartása)

13 Hasznos laborvizsgálatok Vvs, Hgb, Htk(Fvs, Thr) Reticulocyta(arány és abszolút szám) MCV, MCH, MCHC, RDW Perifériás kenet cytomorfológia SeBi, LDH Süllyedés, CRP SeFe, Tf, Sat, SolTfR, Ferritin Széklet Weber, vizelet üledék B 12, folsav Direkt Coombs, irreguláris antitestek Haptoglobin, plasma szabad haemoglobin Erythropoetin Seösszfehérje, ELFO Csontvelő (cytológia, Berlini-kék, FACS, cytogenetika) HgbELFO

14 Anaemiák osztályozása etiológia alapján Aregeneratív csökkent termelés Regeneratív fokozott lebontás Vérvesztés Megváltozott eloszlás

15 Aregeneratív csökkent termelés Erythropeticus őssejt defektus (aplasticus anaemia, csontvelő infiltráció (precursor ), myelodysplasia) Hgb szintézis zavara (vashiányos anaemia) DNS szintézis zavara (megaloblastos anaemia: B 12, folsav hiány) Erythropoetin hiány (renalis anaemia)

16 Regeneratív fokozott lebontás Intrinsic vörösvérsejt defektus (corpuscularis haemolyticus anaemiák) Membrándefektus Enzimdefektus Haemoglobinopathiák Extrinsic okok (extracorpuscularis haemolyticus anaemiák) Allo-/autoantitestek Gyógyszerek Fertőzések Microangiopathiák (TTP/HUS, HELLP) Fizikai-kémiai ártalmak Anyagcsere zavarok Ritka okok

17 Vérzés és megváltozott eloszlás Akut vérvesztés Vérzéses anaemia Megváltozott eloszlás Terhesség Sequestratio a megnagyobbodott lépben: hypersplenia

18 Anaemiák osztályozása a vvs mérete és hgb tartalma alapján Hypochrom microcyter (MCH, MCV ) Normochrom normocyter (MCH, MCV normális) Hyperchrom macrocyter (MCH, MCV )

19 Hypochrom microcyter anaemiák Vas /, ferriun / Thalassaemia Myelodysplasiás syndroma (RAS) Krónikus betegséghez társuló anaemia (ACD, anaemia of chronic disease vagy AI, anaemia of inflammation) Vas, ferritin Vashiányos anaemia Mentzer-index: MCV/RBC >12: vashiány; <12: thalassaemia

20 Normochrom normocyter anaemia Reticulocyta Haemolyticus anaemia Vérzéses anaemia NB!: magas reticulocyta esetén MCV Reticulocyta Aplasticus anaemia Csontvelő infiltráció (lymphoma, leukaemia) Renalis anaemia Krónikus betegséghez társuló anaemia (ACD, anaemia of chronic disease vagy AI, anaemia of inflammation)

21 Hyperchrom macrocyter anaemia Reticulocyta / Megaloblastos anaemiák (B 12, folsav hiány) Myelodysplasiás syndroma

22 A vas anyagcseréje

23 A vasanyagcsere alapvető tényezői Bevitel diéta Felszívódás enterocyta Transzport transzferrin Felhasználás csontvelő, stb. Reutilizáció RES Raktározás ferritin (hepatocyta, RES) Fiziológiás vasvesztés (desquamatio, menses, terhesség-szülés-szoptatás)

24 Vasforgalmi paraméterek interpretációja SeFe vérben lévő vas mennyisége TF (transzferrin) szállító kapacitás Sat TF (transzferrin szaturáció) szállító kapacitás telítettsége SolTfR (solubilis transzferrin receptor) a sejtek vaséhsége Ferritin vasraktárak mennyisége

25 Vasanyagcsere I. Napi vasvesztés: ffi 1 mg, fiatal nő 2 mg, terhes nő 3 mg Vaskészlet: ffi 50 mg/tskg, nő: 35 mg/tskg Vaskészlet Haem-vas 70% Raktárvas (ferritin és haemosiderin) 18% Funkcionális vas (myoglobin és enzimek) 12% Transzportvas (transzferrinhez kötve) 0.1% 1 g hgb: 3,4 mg vas; 1 ml vér: 0.5 mg vas

26 Vasanyagcsere II. Felszívódás Proximalis vékonybél (<10% 25%) Fe 2+ Vastranszport: transzferrin (kb 3 mg vasat tartalmaz) Hepcidin, ferroportin Reutilizáció[RES; újrahasznosítás: haem/myoglobin/enzimek] Az erythropoesis napi vasigénye mg, a reutilizáció volumene 80-85%! Raktározás intracellularisan ferritin(vízoldékony: apoferritin + ferro-hidroxi-foszfát micellumok) és haemosiderin(nem vízoldékony, autophagocytosis során kialakuló lysosomák) Máj, csontvelő, egyéb szövetek

27 Vashiányos anaemia I. A szervezet egyik leggyakoribb hiányállapota Európában a fertilis korú nők 20%-a, a szülés után 30-35%-a (azonos korú férfiak 2-3%-a) Az összes anaemia 80%-a, a vashiányos anaemiában szenvedők 80%-a nő! Etiológia: Primer: az igény és a bevitel tartós egyensúlytalansága egyéb betegség hiányában (csecsemők, kisgyermekek, serdülők, terhesek, szoptató kismamák; idősek, vegetáriánusok) Szekunder Krónikus vérzés(80%!) Csökkent felszívódás (gyomorresectio, malabsorptio (coeliakia!)) Vasmobilizáció és vastranszport zavarai (ACD)

28 Vashiányos anaemia II. Vér (haemoglobin) vesztés Nők genitalis vérzése GI vérzés Egyéb vérzés (urogenitalis, oropharynx, fogíny, orr, tüdő) Műtéti és traumás vérzés Intravasalis haemolysis Haemodialízis, gyakori vérvétel, véradás Artefactum (személyiségzavar Münchhausenszindróma)

29 Vashiányos anaemia III. Bőr-és nyálkahártyatünetek:barázdált köröm, koilonychia, törékeny köröm és haj, hajhullás, bőrszárazság, viszketés Plummer-Vinson sy.:vashiányos szájnyálkahártya atrophia Aspecifikus neuro-pszichiátriai tünetek:fejfájás, koncentráció csökkenés, ingerlékenység, restless leg, pica Általános anaemiás tünetek

30 Koilonychia vashiány

31 Plummer-Vinson sy.

32 Vashiányos anaemia IV. Prelatens vashiány Ferritin és csontvelői raktárvas Latens vashiány (vashiányos erythropoesis) + SeFe, TF, stfr, Sat, <10% microcyta Manifeszt vashiány = vashiányos anaemia + Hgb, Vvs, Htk, vvs morfológia (anisopoikilocytosis, microcyták), thrombocytosis!

33 Vashiányos anaemia V. Nem önálló betegség, hanem következmény Kiváltó ok keresése! Terápia Oralis: mg Fe 2+ (ferro-szulfát vagy -fumarát) vagy Fe 3+ (IPC: vas-polimaltózkomplex)/die, éhgyomorra, napi 2 ; túladagolás szinte lehetetlen (haemochromatosis) akár 3-6 hónapon (!) át; vérkép javulása 1-2 hét után kezdődik Parenteralis(IBD, malabsorptio vasfelszívódási vizsgálat!, intolerancia): (Fe 3+ ) nátrium-ferriglulonikum Ferrlecit 62,5mg/5ml; ferrumhidroxi-szacharóz Venofer 100 mg/5ml; Ferinject 500mg/5ml; allergia, túladagolás; csak némileg hatgyorsabban! Vasszükséglet (mg) = [Hgb-hiány (g/dl) 3.4] [Ts 0.07] mg Profilaktikusvaskezelés terhesség és szoptatás alatt, koraszülötteknek, haemodializáltaknak.

34 Kezelésre nem javuló vashiány Diagnózis felülvizsgálata Vérzésforrás egyebütt is Felszívódási zavar (coeliakia!) Krónikus gyulladás, szisztémás betegség társulása (ACD) Vér(vas-)vesztés folytatódik Beteg compliance Egyéb hiányállapot (B 12, folsav) Egyidejű antacidszedés, rendszeres teafogyasztás (tannát)

35 Krónikus betegséghez társuló anaemia (ACD) I. Háttérben:autoimmun betegségek; gyulladás; krónikus fertőzés; krónikus máj-/vesebetegség; anyagcsere betegségek (DM); égés, AMI, műtét után elhúzódó gyógyulás; tumor CRP, We utalhat az alapbetegség aktivitására Normochrom (75%) vagy később hypochrom (25%) Lassan kialakuló, mérsékelt Htk 0.30 körüli ReUculocyta Ansiocytosis mérsékelt: RDW közel normális LDH lehet az enyhe haemolysis mia] A csontvelő nem kórjelző normoblastos erythropoesis, aránya normális, Berlini-kékkel sok vas a macrophagokban, de a sideroblast nagyon kevés

36 Krónikus betegséghez társuló anaemia (ACD) II. Pathogenesis vvs élettartam csökken (70-80 napra), enyhe extracorpuscularis haemolysis Vasanyagcsere változásai: Csökkent vasfelszívódás TF /, stfr, Sat / : a szervezeten belüli vastranszport csökken Macrophag aktiváció: vasfelhalmozódás a macrophagokban (ferriun ) RES sejtekből csökken vasfelszabadulás (reutilizáció 30%-ra!) Hepcidin (májban termelődik): a ferroportinhoz kötödve azt gátoja: csökken a GI vasfelszívódás és a RES sejtekből a vas mobilizálás Erythropoesis EPO (abszolút/relatív) cytokin hatás BFU E és CFU E gátlás cytokin hatás (IL-1, TNF-α)

37 Krónikus betegséghez társuló anaemia (ACD) III. Daganatos alapbetegség esetén: Vérvesztés Csontvelői infiltráció (csontvelői metastasis) Kemoterápia EPO termelés gátlása (platina-származékok) Direkt myelotoxicitás Sugárterápia Direkt myelotoxicitás

38 ACD kezelése Alapbetegsége kezelése Vaspótlás (?) Transzfúzió (?) ESA (?)

39 Renalis anaemia Veseparenchyma pusztulással párhuzamosan csökkenő EPO termelés GFR csökkenés már olyan mértékű, hogy a beteg azotaemiás (kb.30 ml/perc/1.73m 2 ) Normocyter, normochrom anaemia, amely általában középsúlyos ESA hatékony kezelési opció, akár már a praedyalisis stádiumában DE!: egyéb tényezők additív hatása: Vashiány (haemodialysis) ACD (az uraemia krónikus toxicus állapot!) Infekció (Cimino-fistula, CAPD) Alumínium intoxikáció

40 ESA (Erythropoesis Stimulating Agents) indikációi Súlyos, tünetes anaemia(hgb 100 g/l) Transzfúziós igény csökkentése Renalis anaemia Koraszülöttek Autotranszfúzió előtt Daganatos betegségek palliatív kemo/radioterápiája alatt * Solidtumorok (here, ovarium, emlő, cervix, fej-nyak, SCLC) Alacsony malignitásúlymphomák(cll, FL, MZL, M.Waldenström, MM) Hgb célérték 120 g/l a szükséges legkisebb dózissal * ASCO/ASH Clinical Practice Guideline Update on the Use of Epoetin and Darbopoetin in Adult Patients With Cancer(Journal of Clinical OncologyVol28 No33 November )

41 ESA hatástalansága -nonresponderek Erythropeoticusprecursorokrelatív/abszolút hiánya (reticulocyta ) Megelőző KT myelotoxicitása Csontvelői infiltráció Vashiány (vasforgalmi paraméterek) Vérvesztés (vérzés, iatrogénia) Haemolysis(reticulocyta, direkt Coombs+, haptoglobin ) Antitest képződés PRCA-szerű(reticulocyta ) Dózis eszkaláció 8 hét után felfüggesztés

42 ESA vs. Transzfúzió ESA Pro Kényelmes Életminőség Élettanibb(?) Con Költséges Túlélése (szövődmények, tumor progresszió) Hatástalanság TRF Pro Olcsóbb Gyorsabb hatás Biztosabb hatás Con Transzfúziós kockázatok Immunszuppresszió(tumor progresszió) Infrastruktúra

43 ESA szövődményei Tumoros betegekben a mortalitás Thromboemboliás kockázat Hypertonia, stroke Tumor progresszió Hgb szöveu po 2 angioneogenesis sejtnövekedés Megváltozott rheológia Tumorsejtek EPO receptorai

44 B 12 és folsav biokémiai szerepe B 12 (kobalamin) katalizál: intramolekuláris átrendeződést, metilációt, ribonukleotidok redukcióját dezoxiribonukleotiddá 5-dezoxikobalamin(metilmalonilCoA szukcinilcoa); kóros zsírsavak és beépülnek a neuralis lipidbe metilkobalamin(homocisztein methionin); folsav szintézis zavara: DNS szintézis, haemopoesis Folsav C1 egység koenzime; tetra- és dihidrofoláttá redukálódik

45 B 12 és folsav anyagcsere B 12 Forrás: máj, hús, tej, tojás Intrinsic faktor (IF) a gyomor parietalis sejtjeiben termelődik B12 + IF: felszívódás a terminális ileumban Ratározás: 2 mg a májban, 2 mg azon kívül; 3 évig elegendő Napi szükséglet 5 µg Folsav Forrás: zöldség, máj Poliglutamát a vékonybélben monoglutamáttá dekonjugálódik (difenilhidantoin, AC!) Jejunumból szívódik fel Raktározás: 5 mg a májban, 3 hónapig elegendő Napi szükséglet 400 µg

46 B 12 hiány okai Csökkent bevitel (vegetáriánusok) IF hiány Gyomor resectio után Anaemia perniciosa: parietalis sejtek és az IF elleni antitestek, A-típusú atrophiás gastritis Malabsorptioval járó bélbetegségek (M.Crohn, ileum resectio) Fokozott felhasználás (Diphyllobotrium latum) Baktérium túlnövés vak bélkacs szindróma

47 Folsav hiány okai Alultápláltság (alkoholisták, idős emberek, elmebetegek) Fokozott szükséglet (haemolysis, terhesség) Malabsorptio Gyógyszer okozta dekonjugációs zavar (phenytoin) Folsavantagonista terápia (methotrexat, pyrimethamin, trimethoprim, triamteren)

48 B 12 és folsav hiány klinikuma B12 Macrocyter anaemia(mcv ), pancytopenia, indirekt SeBi, LDH, ovalo-macrocytosis, hypersegmentált gr. GI tünetek A típusú atrophiás gastritis AP-ben Hunter-féle glossitis Neurológiai tünetek Hátsó köteg: spinalis ataxia Pyramis pálya: spasticus paresis Psychoticus tünetek Nem kell anaemiához társuljon! Folsav Macrocyter anaemia(mcv ), pancytopenia, indirekt SeBi, LDH, ovalo-macrocytosis, hypersegmentált gr.

49 Hunter-glossitis; B 12 -hiány

50 B 12 és folsav hiány diagnózisa B 12 Anamnézis, klinikum Vérkép, Labor B 12 szint [Csontvelő: E hyperplasia, megaloblastos átalakulás, érésgátlás, óriás stabok] [Schilling-teszt] Parietalis sejtek ellenes AT (>90%), IF ellenes AT (70%), pajzsmirigy ellenes AT (40%) Gastroscopia, biopsziával Folsav Anamnézis, klinikum Vérkép, Labor Folsav szint (serum és vvs) [Csontvelő: E hyperplasia, megaloblastos átalakulás, érésgátlás, óriás stabok] [Schilling-teszt negatív]

51 B 12 és folsav hiány kezelése B12 Oki kezelés Naponta 300 µg im. 2 hétig, majd heti µg 2 hétig, utána havonta µg élethosszig Nagydózisú oralis (2000 µg/nap), kisebb dózisban megelőzésre (1% felszívódik) Kálium és vaspótlás! Vérkép 1 hét múlva kezd javulni: SeBi, LDH, reuculocyta ; hgb/htk ; thrombophilia! AP-ban 1-2 évente gastroscopiás kontroll! Folsav Oki kezelés Napi 5-10 mg per os Kálium és vaspótlás! Vérkép 1 hét múlva kezd javulni: SeBi, LDH, reuculocyta ; hgb/htk ; thrombophilia! Prevencióként terheseknek